對藥物引起qt間期延長的認(rèn)識

1、對藥品所致QT間期延長認(rèn)識第1頁提要背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥品第2頁提要背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥品第3頁2011-8FDA西酞普蘭劑量不適合超過40mg可能會引起潛在的心臟電生理活動異常（QT間期延長）FDA陳說-西酞普蘭第4頁西酞普蘭和艾司西酞普蘭針對QT間期臨床研究研究時間： 4月9日-9月24日研究設(shè)計：多中心、隨機(jī)化、雙盲、撫慰劑對照、劑量遞增屢次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心研究時間： 1月5日-5月12日研究設(shè)計：多中心、隨機(jī)化、雙盲、撫慰劑對照、劑量遞增屢次給藥研究研究中心： 2家美國研究中心第5頁提要背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥品第6

2、頁QT間期:QR s 波開始到T 波結(jié)束長度。其反應(yīng)了心室去極化開始到復(fù)極化完成時間,其中大部分時間是反應(yīng)心室復(fù)極化。QTc間期:因為QT間期隨心率有顯著改變，需要專心率對其進(jìn)行校正即QTc間期QT間期延長：不論女性或男性,QTc500ms 都屬于顯著異常1;QTc改變3060ms，可能造成顯著心率失常3；QT間期延長、T波和(或)u波異常、早搏后代償間歇及心率減慢時易于發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(tomade de pointes，TdP)2和心臟碎死。QT間期及QT間期延長1. ACC/AHA guidelines2. 取得性長QT間期綜合征防治提議3. Committee for Pro

3、prietary Medicinal Products: Point to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongationby non cardiovascular medicinal products. http:/ /pdfs/human/swp/098696en.pdf. December 17, 1997心電圖波形和間期心電圖波形和間期心房去極化心室去極化心室復(fù)極化第7頁QT間期延長綜合征分類先天性QT間期延長綜合征取得性QT間期延長綜合征由基因缺點引發(fā)復(fù)極異常遺傳性心臟病。由藥品、心臟疾病心

4、力衰竭(心衰)、心肌缺血、心動過緩等或者代謝異常等原因引發(fā)以可逆性QT間期延長伴TdP發(fā)作臨床綜合征，其中藥品性QT間期延長綜合征最常見。 取得性長QT間期綜合征防治提議第8頁藥品所致QT間期延長機(jī)制因為心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)離子通道以及蛋白結(jié)構(gòu)和功效異常引發(fā)直接阻滯Ikr抑制Ikr通道表示心室復(fù)極貯備降低Ikr=快激活整流鉀電流 取得性長QT間期綜合征防治提議心肌細(xì)胞動作電位復(fù)極鉀離子流減弱，動作電位時限和間期延長Ik1=內(nèi)向整流鉀電流Iks=慢激活整流鉀電流第9頁可能引發(fā)QT間期延長風(fēng)險原因老年女性嚴(yán)重心臟病應(yīng)用其它直接或間接延長QT間期藥品（如利尿劑，能夠引發(fā)低鉀血癥）有家族猝死病史有復(fù)雜用

5、藥方案，其中存在抑制代謝酶高風(fēng)險藥品患者病史中一些簡單特征須引發(fā)醫(yī)生注意 Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. . 350(10): 1013-22第10頁藥品誘發(fā)TdP危險原因血藥濃度增加不論是因為大劑量藥品還是因為藥品相互作用、代謝器官功效障礙所致血藥濃度升高，均可使QT間期延長加重，易于發(fā)生TdP。隨劑量增加(血漿藥濃度升高)而出現(xiàn)QT間期延長加重，TdP危險性上升。靜脈與口服用藥比較與口服給藥相比，同等劑量靜脈用藥通常血藥濃度較高，心臟作用更強(qiáng)。亞臨床型先天性QT間期延長綜合征對藥品易

6、感性 取得性長QT間期綜合征防治提議第11頁常見可造成QT間期延長綜合征藥品抗心律失常藥：奎尼丁、索他洛爾、丙吡胺、普魯卡因胺抗生素：大環(huán)內(nèi)脂類、喹諾酮類、酮康唑精神科藥品：如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒必利抗抑郁藥:三環(huán)類（有阿米替林、氯米帕明）、四環(huán)類（馬普替林）胃腸動力藥：西沙必利、莫沙必利、多潘立酮抗組胺藥：西替利嗪、特非那定其它：麻醉劑、利尿劑周云飛 劉鐵榜.四川精神衛(wèi)生，,21（1）：63-65第12頁提要背景介紹QT間期QT間期延長與抗抑郁藥品第13頁精神科藥品造成QTc 原因協(xié)同HERG鉀通道阻塞藥品濃度增加因為藥品之間共享代謝通道而造成代謝相互作用Sala M et al.

7、Ann Gen Psychiatry. Jan 25;4(1):1. 取得性長QT間期綜合征防治提議HERG鉀通道= HERG 基因編碼鉀離子通道存在于人類心室和心房肌細(xì)胞中, 其HERG 通道編碼心臟快速延遲整流鉀電流Ikr, 為心肌細(xì)胞動作電位三相復(fù)極期主要外向鉀電流, 在心臟動作電位復(fù)極化過程中發(fā)揮著主要作用。第14頁“精神用藥造成QTc延長與TdP風(fēng)險”文件綜述Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.第15頁背景很多抗精神病藥品及抗抑郁藥品可造成QTc延長，而且含有劑量依賴性。方法在PUBMED上檢索相

8、關(guān)與慣用精神藥品可致QTc和/或TdP風(fēng)險文件。第16頁結(jié)果新型抗精神病藥品對QTc,TdP影響舍吲哚及氯氮平可顯著延長QTc，主要發(fā)生于老年患者CYP2D6慢代謝或同時服用CYP2D6抑制劑者，如氟西汀、帕羅西汀、安非他酮、度洛西汀風(fēng)險顯著升高Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.第17頁結(jié)果抗抑郁藥品對QTc,TdP影響三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥均可影響QT間期SSRI對QTc影響多為輕中度，顯著小于三環(huán)、四環(huán)抗抑郁藥Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct

9、;108(41):687-93.QTc延長與基線對照QTc延長msTdP案例報道TdP風(fēng)險評定*說明書提醒QTc間期延長/TdP，出現(xiàn)于藥品過量及與有QTc間期延長現(xiàn)象其它藥品聯(lián)合應(yīng)用, 治療劑量未出現(xiàn)；+, 輕度 (5 and 9 ms) 或只出現(xiàn)于藥品過量或中毒病例；+, 中度9 and 16 ms);+, 重度 (17 ms)TdP風(fēng)險（Arizona CERT）:1, 可接收TdP風(fēng)險;2, 極少TdP報道, 可能但不充分TdP風(fēng)險報道3, 與TdP關(guān)聯(lián)小, 在治療劑量不可能，先天性QT綜合征時TdP風(fēng)險增加文拉法辛*西酞普蘭*氟西汀帕羅西汀舍曲林艾司西酞普蘭*氟伏沙明瑞波西汀度洛西汀

10、第18頁美沙酮及左美沙酮具QTc延長及TdP高發(fā)生風(fēng)險美沙酮左美沙酮水合氯醛哌醋甲酯阿托莫西汀泰必利卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪比哌立登安定結(jié)果鎮(zhèn)靜及其它精神科用物對QTc,TdP影響Wenzel-Seifert K et al. Dtsch Arztebl Int. Oct;108(41):687-93.QTc延長與基線對照QTc延長msTdP案例報道TdP風(fēng)險評定第19頁多項報道抗抑郁藥品造成QT間期延長SSRIs（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）、三環(huán)類抗抑郁劑（氯米帕明、丙咪嗪）以及鋰鹽，都可造成QT間期延長1-3；除了抗精神病藥品，抗抑郁藥品也可造成QT間期延長，這些藥品包含：去甲丙咪嗪、多賽平

11、、氟西汀、丙咪嗪、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛4 ；基礎(chǔ)研究證實，舍曲林可阻滯心肌K+通道及Na、Ca通道5 ； 1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand ,107:96-101.2. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory

12、implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res , 47:219-33.3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovascular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit , 2

13、3:435-440.4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. . 10(6): 452-75. Lee HA et al. Korean J Physiol Pharmacol. Oct;16(5):327-32第20頁QT間期與尖端扭轉(zhuǎn)性室速并非線性關(guān)系QT 間期常是預(yù)測造成暈厥或死亡尖端扭轉(zhuǎn)性室速標(biāo)識物但如同許多其它標(biāo)志一樣, 它與事件發(fā)生關(guān)系是不完全尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生和QT 間期延長并非線性

14、關(guān)系一些藥品( 如維拉帕米和鹽酸胺碘酮) 阻斷Ikr 但極少引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速;Ikr 阻斷劑抗組胺藥品ter fenadine 并不顯著延長動作電位卻因引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速，并所以而退出市場Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. . 350(10): 1013-22第21頁艾司西酞普蘭用藥劑量與QT間期關(guān)系美國FDA對編號SCT-PK-21研究結(jié)果進(jìn)行分析顯示：艾司西酞普蘭10mg*30mg20mg*最大平均QTcNi延長*4.5 msec10.7 msec6.6 msec雙側(cè)90%置信區(qū)間上限6.4 msec12.7 msec7.9 msec*與基線相比改變，撫慰劑校正*艾司西酞普蘭 10 mg ，20mg為說明書指導(dǎo)治療劑量艾司西酞普蘭在治療劑量范圍內(nèi)應(yīng)用安全SCT-PK-2