碳青霉烯酶的時代如何應(yīng)用碳青霉烯類藥物

1、在一個存在碳青霉烯酶時代怎樣應(yīng)用碳青霉烯類藥品武漢市兒童醫(yī)院 重癥醫(yī)學科 陳鋒第1頁抗菌藥品耐藥造成美國及歐洲5萬死亡/年ONeill J. December 第2頁CHINET CRE百分比逐年上升中國感染與化療雜志. ;8:1-9; ;8:325-333; ;9:321-329;329 *。;10:325-334; ;11:321-中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）第3頁CRE - 發(fā)生率和藥敏現(xiàn)實狀況當前國內(nèi)CRE發(fā)生率總體不高近年來有上升趨勢中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌流行病學和防控策略c

2、hinet數(shù)據(jù)第4頁MDR、XDR、PDR定義 MDR-Multiple-drug resistant, 多重耐藥：對3類或以上在抗菌譜范圍內(nèi)抗菌藥耐藥 XDR-Extensively drug resistant, 廣泛耐藥：除1-2種抗菌藥（主要指多粘、替加）敏感外，均耐藥 PDR-Pan-drug resistant，全耐藥：對當前臨床應(yīng)用全部抗菌藥耐藥 CRE=carbapenem-resistant enterobacteriacaeMagiorakos AP, Clin Microbiol Infect ,18: 2684CRE是因為使用碳青酶烯類抗生素而造成？第5頁抗生素作為產(chǎn)碳

3、青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染危險原因危險原因碳青霉烯耐藥 (n = 53) n (%)碳青霉烯敏感 (n = 53) n (%)P 抗生素使用史24/53 (45.2)10/53 (18.8)0.07抗假單胞菌抗生素25/44 (56.8)12/44 (27.2)0.004二代頭孢菌素6/44 (13.6)4/44 (9.0)0.72三代頭孢菌素12/44 (27.2)5/44 (11.3)0.06氨基糖甙類9/44 (20.4)3/44 (6.8)0.28喹諾酮類29/44 (65.9)12/44 (27.2)0.001甲硝唑11/44 (25.0)12/44 (27.2)1.00克林霉素6/4

4、4 (13.6)1/44 (2.2)0.12糖肽類27/44 (61.3)11/44 (25.0)0.001碳青霉烯類22/44 (50.0)10/44 (22.7)0.01Falagas ME, et al. J Antimicrob Chemother. ;60:1124第6頁先期碳青霉烯類藥品治療并非取得碳青霉烯耐藥先決條件以色列一項對298例住院患者篩查發(fā)覺，KPC*攜帶者中 僅18%使用過碳青霉烯類藥品 Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. Apr;74(4):344-9. 18%曾使用過*KPC，產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌82%未使用過碳青霉烯類藥

5、品使用情況第7頁碳青霉烯類應(yīng)用所致耐藥問題遠低于其它藥品一項對產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)株進行研究，結(jié)果提醒：多數(shù)產(chǎn)KPC感染患者既往多接收喹諾酮或酶抑制劑復(fù)合制劑治療；而使用碳青霉烯類百分比僅為20%，遠低于其它藥品百分比Bratu Arch Intern Med ；165：14301435第8頁暴露于不一樣抗生素抑制濃度后blaKPC RNA表示沒有顯著差異暴露于亞抑制濃度、MIC和高抑制濃度抗生素后blaKPC RNA表示情況暴露于抗生素后，blakpc RNA表示僅有細微改變，尤其是國內(nèi)耐藥常見銅綠和肺克。橫向看，與其它類型抗生素對這些菌株耐藥表示沒有顯著差異注：與未處理對照組

6、相比（值設(shè)為1）， blaKPC RNA表示量增加了數(shù)倍。IPM, 亞胺培南; MEM, 美羅培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 頭孢他啶; FEP, 頭孢吡肟; CIP, 環(huán)丙沙星; GEN, 慶大霉素; TGC替加環(huán)素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未測定； ：表示與對照組相比無改變Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. Dec;68(12):2779-85. 碳青酶烯暴露造成KPC流行說法沒有依據(jù)第9頁氟喹諾酮類和頭孢類抗生素應(yīng)用是對碳青霉烯類抗生素不敏感主要原因?qū)?7株從未使用過碳青霉烯治

7、療住院患者分離出碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌分析顯示：12例患者僅接收過內(nèi)酰胺類抗生素類治療10例患者僅只接收過氟喹諾酮類治療11例患者既接收過氟喹諾酮類治療又接收過內(nèi)酰胺類抗生素治療辜依海. 中華檢驗醫(yī)學雜志. ;35(8):716-721第10頁頭孢菌素類藥品用量與G-菌耐藥率相關(guān)年度頭孢菌素類DDDs/萬日肺炎克雷伯菌耐藥率(%)G-菌平均耐藥率(%)35.1715.9821.1345.9317.0821.1446.7621.9027.6847.6222.1527.8866.6928.2034.97r0.92740.9004P0.050.05DDDs=藥品總用量/限定日劑量，作為用藥頻度

8、分析單位對天津市第一中心醫(yī)院 年抗菌藥品消耗量與全院同期細菌耐藥性進行分析孫源等.中國藥房.;23(6):501-504第11頁哌拉西林/他唑巴坦用量與G-菌耐藥率相關(guān)研究結(jié)論周慶濤等銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦耐藥率與其DDDs顯著相關(guān)(r=0.9，P=0.037)頭孢他啶耐藥率與哌拉西林/他唑巴坦DDDs呈顯著正相關(guān)(r=1.0，PMIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴TMIC增加30延長點滴時間或連續(xù)給藥濃度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, ; 23(8): 988-91. 時間(h)第19頁美平1000mg每隔8小時用0.

9、5、1、2或3小時點滴給藥時40%TMIC達標概率 %（TA%）抵達TMIC概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑曼不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 經(jīng)許可使用第20頁熱病推薦美平延長輸注時間第21頁怎樣治療“耐藥”病原菌?當一個抗生素MIC為4, 8, 16, 或32mg/L時

10、，能夠使用嗎?可能答案 可用于治療, 但難以確保劑量準確。MIC越高, 越需要劑量準確。較高MIC情況下可能需要TDM。有病例報道使用美羅培南2g q8h聯(lián)合治療cIAI MIC 32mg/L (Eur J Clin Microbiol Infect Dis () 25: 257260)第22頁碳青霉烯類顯著降低患者病死率采取碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs ; 70 (3): 313-333 2.Paterson DL et al. Clinical Infectious Dise

11、ases . ;39:31-7. 使用碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當抗菌藥品治療7/11第23頁產(chǎn)ESBL細菌感染教授共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華試驗和臨床感染病雜志 (電子版 ) 5月 第 4卷 第 2期 2.Pitout JDD. Drugs ; 70 (3): 313-333在Drugs發(fā)表一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥品類型

12、一線用藥備選取藥小區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染美羅培南亞胺培南阿米卡星第24頁MDR (多重耐藥)銅綠假單胞菌感染聯(lián)合治療推薦抗假單胞菌頭孢菌素 或碳青霉烯類(美羅培南或亞胺培南)或-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗假單胞菌氟喹諾酮類 或氨基糖甙類1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci ;24(1):52 2.Am J Respir Crit Care Med, ;171: 388416.第25頁39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后特異性治療若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯；若碳青霉烯耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福

13、德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.43版熱病/桑福德抗微生物治療指南5.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.;23(4):33233943版最新熱病對于多耐菌首選多粘菌素E+碳青霉烯聯(lián)用熱病鮑曼不動桿菌感染：假如碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯第26頁MDR鮑曼不動桿菌聯(lián)合治療方案推薦碳青霉烯類抗生素+含舒巴坦復(fù)合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素碳青霉烯+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制

14、劑、多黏菌素、替加環(huán)素等舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制劑聯(lián)合米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、多黏菌素E、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等多黏菌素E聯(lián)合含舒巴坦復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素替加環(huán)素聯(lián)合含舒巴坦復(fù)合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥品、氨基糖苷類抗生素兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控教授共識.中華醫(yī)學雜志.;92(2):76-86.第27頁單藥vs聯(lián)合治療患者死亡率共7項研究對比了單藥Vs聯(lián)合死亡率情況3項研究顯示聯(lián)合治療顯著降低患者死亡率研究聯(lián)合方案聯(lián)合治療死亡率P值(vs.單藥治療)Shields, 碳青霉烯+多粘菌素19%(4/21)P

15、=0.009Kuo 碳青霉烯+氨芐西林/舒巴坦30.8%(8/26)P=0.012Hernndez-Torres多粘菌素+利福平；舒巴坦+氨基糖苷類；替加環(huán)素+利福平+多粘菌素/阿米卡星27%(10/27)P0.054項研究顯示聯(lián)合治療與單藥治療無顯著差異其中兩項為替加環(huán)素單藥治療vs替加環(huán)素聯(lián)合其它藥品(死亡率43.1%-57.1%)兩項為多粘菌素單藥vs多粘菌素聯(lián)合其它藥品Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9第28頁KPC感染聯(lián)合方案推薦詳細藥品聯(lián)合方案推

16、薦以氨基糖苷類抗生素為基礎(chǔ)聯(lián)合方案：首選聯(lián)合方案：阿米卡星+多粘菌素；其次是：氨基糖苷類抗生素+碳青霉烯類抗生素、氨基糖苷類抗生素+氟喹諾酮類抗生素、氨基糖苷類抗生素+替加環(huán)素、慶大霉素+氨曲南、阿米卡星+四環(huán)素類抗生素以碳青霉烯類抗生素為基礎(chǔ)聯(lián)合方案：碳青霉烯類抗生素+多粘菌素、碳青霉烯類抗生素+氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素+替加環(huán)素、碳青霉烯類抗生素+氟喹諾酮類抗生素以替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合方案：替加環(huán)素+碳青霉烯類抗生素、替加環(huán)素+氨基糖苷類抗生素以多粘菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合方案：多粘菌素+碳青霉烯類抗生素、多粘菌素+替加環(huán)素、多粘菌素+氟喹諾酮類抗生素1.Lee GC,et al. Ann

17、Clin Microbiol Antimicrob. Dec 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimicrob Agents Chemother. Apr;56(4):2108-13.3.43版熱病/桑福德抗微生物治療指南43版最新熱病/桑福德抗微生物治療指南對于產(chǎn)碳青霉烯酶革蘭陰性菌首選多粘菌素E+碳青霉烯聯(lián)用第29頁產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者結(jié)局按治療方案組分類Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. ;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：含碳青霉

18、烯2種有效藥品B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：2種有效藥品，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不妥A組優(yōu)于D、E、F 和G組(A組相對于D、E、F和G組P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究298例患者進行分析。主要目標是了解不一樣治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染臨床療效。5/14單藥vs聯(lián)合治療KPC-肺炎克雷伯菌系統(tǒng)性回顧分析 含碳青酶烯聯(lián)合治療方案更佳第30頁指南/教授提議: 碳青霉烯類是經(jīng)驗性治療MDR菌感染一線選擇多重耐藥致病菌藥品推薦首選備選產(chǎn)ESBL腸桿菌1美羅培南 亞胺培南如耐藥： 多黏菌素B銅綠假單胞菌1無體外耐藥性 抗假單胞菌青霉素 抗假單胞菌三代頭孢菌素 亞胺培南美羅培南妥布霉素環(huán)丙沙星氨曲南無體外耐藥泌尿道感染，通常單一藥品有效 抗假單胞菌青霉素 抗假單胞菌三代頭孢菌素 頭孢吡肟亞胺培南美羅培南抗假單胞菌氨基糖苷類 環(huán)丙沙星氨曲南 鮑曼不動桿菌2碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南）+ 舒巴坦 （給藥劑量依據(jù)MIC值調(diào)整）多黏菌素+