藥品糖漿劑生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估報告

1、起草人審核人批準(zhǔn)人起草日期審核日期批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門GMP辦公室生效日期分發(fā)部門質(zhì)量管理部、生產(chǎn)技術(shù)部分發(fā)份數(shù)2份1.概述：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）、藥品GMP指南（2010年版） 和質(zhì)量風(fēng)險管理制度、質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程的有關(guān)規(guī)定，對XXX藥品進(jìn)行產(chǎn)品工藝風(fēng) 險評估。.目的：評估XXX藥品生產(chǎn)過程中，可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險因素進(jìn)行風(fēng)險識別、風(fēng)險 分析、風(fēng)險評價及控制。確保質(zhì)量風(fēng)險均處于受控狀態(tài)，不會產(chǎn)生污染和交叉污染、過失 和混淆。通過此次風(fēng)險評估確認(rèn)生產(chǎn)過程中的具體控制措施，確?？刂拼胧┑挠行?zhí)行, 保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。.風(fēng)險管理實(shí)施步驟風(fēng)險管理實(shí)施流程圖啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序

2、風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險分析風(fēng) 險 溝 通風(fēng)險評估7風(fēng) 險 管 理 工 具3. 2風(fēng)險管理實(shí)施步驟3. 2. 1啟動質(zhì)量風(fēng)險管理過程3. 2. 1. 1確定風(fēng)險工程：XXX藥品生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估6.2產(chǎn)品混批。嚴(yán)格清場SOP、加強(qiáng)檢查。過采用檢查和核對來降低了風(fēng)險，使風(fēng)險可控6.3外包材、標(biāo)簽、說明書使用錯誤。包裝操作開始時進(jìn)行目檢；包裝工藝中進(jìn)行 在線控制。6.4裝盒及裝箱不符合要求。加強(qiáng)培訓(xùn)、加強(qiáng)檢查。3. 2.1,2組建質(zhì)量風(fēng)險管理小組，確定小組成員及職責(zé)部門人員職務(wù)職責(zé)負(fù)責(zé)簽署質(zhì)量風(fēng)險工程管理報告最終意見負(fù)責(zé)質(zhì)量風(fēng)險工程管理報告的審核、接收、保存、登記， 必要時參與處理質(zhì)量風(fēng)險的分析評估工作

3、，審核質(zhì)量風(fēng)險 工程各階段記錄，監(jiān)督其有效性負(fù)責(zé)有關(guān)檢驗(yàn)內(nèi)容的分析和審核負(fù)責(zé)質(zhì)量風(fēng)險工程管理報告的審核負(fù)責(zé)質(zhì)量風(fēng)險工程管理報告的審核組織起草質(zhì)量風(fēng)險工程管理報告參與質(zhì)量風(fēng)險工程管理，編與質(zhì)量風(fēng)險工程管理實(shí)湖艮告參與質(zhì)量風(fēng)險工程管理，編寫質(zhì)量風(fēng)險工程管理實(shí)施報告參與質(zhì)量風(fēng)險工程管理，編寫質(zhì)量風(fēng)險工程管理實(shí)施報告3. 2. 1.3明確風(fēng)險評估的計劃開始時間和完成時間：20XX年9月1日10月1日風(fēng)險評估：包括辨識危險因素與暴露在這些危險因素相關(guān)風(fēng)險的分析和評估。風(fēng)險 評估分三個階段：風(fēng)險識別、風(fēng)險分析、風(fēng)險評價。3.2.2. 1風(fēng)險識別：基于藥品的穩(wěn)定性、平安性、有效性以及對終端患者產(chǎn)生的影響，分

4、析各過程 及子過程可能發(fā)生的風(fēng)險(潛在失敗模式)。3. 2. 2. 1. 2初始危害判定可運(yùn)用基本風(fēng)險管理工具如3.2.2. 1.2. 1簡易化工具(流程圖、檢查表、頭腦風(fēng)暴等等)失敗模式效果分析(FMEA)3. 2. 2. 1. 2. 3危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)魚骨圖分析3. 2. 2. 1. 2. 5支持的統(tǒng)計學(xué)工具3. 2.2. 1.3假設(shè)目的是為了評估已發(fā)生的質(zhì)量問題，可按照未發(fā)生質(zhì)量問題和已發(fā)生質(zhì)量問 題前后之間存在的不同點(diǎn)，進(jìn)行初始危害識別。3. 2.2. 1.4污染：稱量過程中可能會因?yàn)榕淞先萜鞯牟磺鍧?，有可能帶來交叉污染和微生物污染風(fēng)險。3.2.2. L 5混淆：生產(chǎn)

5、過程中可能出現(xiàn)的混淆包括前次生產(chǎn)物料混入木批產(chǎn)品中。3.2.2. 1.6過失：生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的過失包括產(chǎn)品成分錯誤的物料和稱量比例、數(shù)量 錯誤；包裝過失等。3. 2. 2. 2風(fēng)險分析：是對已經(jīng)被識別的初始危害進(jìn)一步分析，進(jìn)而確定將會出現(xiàn)問題的可 能性有多大，出現(xiàn)的問題是否能夠被及時地發(fā)現(xiàn)以及造成的后果，工程組應(yīng)組織成員、專 業(yè)技術(shù)人員、質(zhì)量相關(guān)人員圍繞可能性及嚴(yán)重性開展風(fēng)險分析。3. 2. 2. 3風(fēng)險評價：在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)給定的現(xiàn)行社會價值觀，對風(fēng)險是否到達(dá) 可接受水平的判斷。3. 2. 3風(fēng)險控制:做出決策并實(shí)施保護(hù)措施，以降低風(fēng)險或把風(fēng)險維持在規(guī)定水平的過程。 風(fēng)險控制分兩

6、個階段：風(fēng)險降低、風(fēng)險接受。3. 2. 3. 1風(fēng)險降低：是針對風(fēng)險評估中確定的風(fēng)險，當(dāng)其質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時，所 應(yīng)采取的降低風(fēng)險的措施。包括降低風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的能 力?？梢圆扇∷捻棿胧┙档惋L(fēng)險：消除風(fēng)險發(fā)生的根本原因；將風(fēng)險結(jié)果最小化；減少風(fēng) 險發(fā)生的可能性；風(fēng)險轉(zhuǎn)移或分擔(dān)。3. 2. 3. 2風(fēng)險接受:降低風(fēng)險之后，首先由相關(guān)人員對風(fēng)險降低的結(jié)果進(jìn)行評價和審核， 再由質(zhì)量受權(quán)人對是否風(fēng)險降低到可以接受的范圍內(nèi)進(jìn)行最終確實(shí)認(rèn)。工程組對實(shí)施了降 低風(fēng)險的措施后，應(yīng)重新對該質(zhì)量風(fēng)險工程進(jìn)行風(fēng)險評估，評估所有識別風(fēng)險是否在可以 接受的水平上，同時確定是否會產(chǎn)生新的

7、風(fēng)險。假設(shè)風(fēng)險降低結(jié)果不能接受，那么工程組仍需 重新執(zhí)行風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，并有詳細(xì)記錄。4確定風(fēng)險等級4. 1發(fā)生的可能性分為六級:發(fā)生的可能性第1級稀少（發(fā)生頻次小于每十年一次）第2級不太可能發(fā)生（發(fā)生頻次為每五年至十年一次）第3級可能發(fā)生（發(fā)生頻次為每一至五年一次）第4級很可能發(fā)生（發(fā)生頻次為約每一年一次）第5級發(fā)生頻次約為每二至三個月一次第6級經(jīng)常發(fā)生（幾乎每次都可能發(fā)生）4.2危害的嚴(yán)重性分為五級:嚴(yán)重程度第I級可忽略（對產(chǎn)品幾乎無影響）第n級微小（對產(chǎn)品有較小影響，可能會引起目刖批的損失）第ni級中等（對產(chǎn)品有中等程度影響，不僅會引起當(dāng)前批的損失，還會影響 本批的后續(xù)批次）第IV級

8、嚴(yán)重（對產(chǎn)品有高影響，可能會持續(xù)一段時間并且嚴(yán)重影響產(chǎn)品供應(yīng)）第V級毀滅性（對產(chǎn)品有嚴(yán)重影響，可能會持續(xù)幾周、幾個月，會影響到整 個連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批次產(chǎn)品，需要較高的本錢才能消除該影響）4. 3根據(jù)風(fēng)險的可能性及嚴(yán)重程度，我們可以利用風(fēng)險指數(shù)矩陣圖，來綜合評定風(fēng)險的大小，具體如下:發(fā)生的可能性第1級第2級第3級第4級第5級第6級嚴(yán)重程度第I級123456第II級24681012第第級369121518第IV級4812162024第V級51015202530風(fēng)險綜合指數(shù)二危害嚴(yán)重程度指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值或風(fēng)險綜合指數(shù)二危害嚴(yán) 重程度指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值義可檢測性風(fēng)險級別：低風(fēng)險：

9、15；中度風(fēng)險：6-10；高風(fēng)險：1130o4.4風(fēng)險評估的可接受標(biāo)準(zhǔn)：對于XXX藥品產(chǎn)品生產(chǎn)過程中任何很小的操作失誤或疏忽, 都可能發(fā)生混淆和過失，甚至是交叉污染，一旦出現(xiàn)混淆和交叉污染，將導(dǎo)致最終影響產(chǎn) 品質(zhì)量，并可能導(dǎo)致產(chǎn)品檢測不合格，嚴(yán)重者將會對患者產(chǎn)生不利影響，甚至出現(xiàn)毒害事 件，嚴(yán)重等級始終為高。為此根據(jù)RPN值制定本次風(fēng)險評估的可接受標(biāo)準(zhǔn)，具體如下表所不:RPN是否可接受是否必須采取措施16是不610暫定暫定11-30否是注：當(dāng)RPN值在6-10之間，小組決定是否接受及采取措施。5產(chǎn)品生產(chǎn)工藝產(chǎn)品工藝流程圖灌裝關(guān)鍵工藝控制參數(shù)灌裝工序工藝參數(shù)煎煮提取濃縮醇沉回收乙醇單糖漿的 制備

10、配液外包裝5.3中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6 XXX藥品生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估潛在失敗模式及分析表：見表一。7針對存在的質(zhì)量風(fēng)險，已有的措施效果評估：見表二。8本次風(fēng)險評估結(jié)論：主要高風(fēng)險點(diǎn)存在于提取、配料、灌裝應(yīng)做為檢查監(jiān)控的重點(diǎn)，車 間質(zhì)監(jiān)員應(yīng)將所有中等風(fēng)險和高風(fēng)險點(diǎn)作為質(zhì)量控制點(diǎn)，在每批的生產(chǎn)中檢查記錄。風(fēng)險管理小組對高、中等級風(fēng)險逐一制訂了控制措施，配套文件與規(guī)程已經(jīng)修訂完成, 初步評估相應(yīng)的控制措施將能夠有效執(zhí)行。實(shí)施嚴(yán)格的控制措施后將能夠有效降低或控制 XXX藥品產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險。所有工藝設(shè)備和設(shè)施是為消除、控制上述風(fēng)險設(shè)計并建設(shè)的。所有生產(chǎn)設(shè)備和工藝都經(jīng)過了驗(yàn)證，并

11、規(guī)定了再驗(yàn)證周期。公司的管理團(tuán)隊有豐富的糖漿劑生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)技術(shù)知識，有能力控制各種偶發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險，保證有質(zhì)量風(fēng)險的產(chǎn)品不流入市場，產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險是完全可以控制的。表一：XXX藥品生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估潛在失敗模式及分析表序號工藝步驟編號風(fēng)險識別可能的原因風(fēng)險評價應(yīng)對 措施嚴(yán)重 性可能 性風(fēng)險 值風(fēng)險 級別降 低接受1環(huán)境1. 1人流帶來污染L衛(wèi)生SOP未執(zhí)行到位。.更衣SOP未執(zhí)行到位。.人員培訓(xùn)未執(zhí)行到位。.人員責(zé)任心不強(qiáng)。326中V1.2物流帶來污染L物凈SOP到位。2 .人員培訓(xùn)未執(zhí)行到位。3 .人員責(zé)任心不強(qiáng)。339中V1. 3純化水質(zhì)量L未進(jìn)行周期性取樣檢測。.未進(jìn)行在線監(jiān)測。.循環(huán)

12、系統(tǒng)未進(jìn)行周期性清潔消毒。.過濾介質(zhì)堵塞未及時更換。.未按制水SOP執(zhí)行。313低V2洗瓶2. 1瓶子清洗不干凈.純化水壓力達(dá)不到要求。.設(shè)備速度達(dá)不到要求。.操作人員責(zé)任心不強(qiáng)。.未進(jìn)行取樣抽查。339中V3稱量配料3. 1倉庫發(fā)錯物料1 .領(lǐng)料時沒有復(fù)核。339中V3.2物料受污染或變質(zhì).領(lǐng)料時沒有檢查外包裝是否完整。.稱量過程物料受污染。.配料時未對物料性狀做初步判斷。339中V3.3稱量錯誤L稱量器具故障。.稱量前未核對物料品名、批號。.稱量過程無人復(fù)核。4312高V4配液4. 1配料罐與過濾系統(tǒng)清潔不當(dāng)帶 來污染.上批清場不徹底。.清場后未消毒。.超出清場有效期。.電機(jī)不密封，有漏油

13、等現(xiàn)象。326中V4.2藥液配制不當(dāng)致成品不符合質(zhì) 量參數(shù).未按SOP執(zhí)行。.人員操作不當(dāng)。.蒸汽壓力供應(yīng)不穩(wěn)定。4.3溶液過濾產(chǎn)品不溶性微粒過多1過濾器損壞2過濾參數(shù)不當(dāng)326中V4.4配液后存放時間微生物污染 溶液1呼吸器損壞2超過最長保存時間貯存313低V5灌裝5. 1灌裝機(jī)、管道系統(tǒng)清潔不當(dāng)引 起污染，交叉污染.上批清場不徹底。.清場后未消毒。.超出清場有效期。339中V5.2灌裝工藝裝量缺乏或裝量過多.生產(chǎn)前未確認(rèn)或調(diào)整灌裝裝量。.生產(chǎn)過程中灌裝泵跑位。,使用未經(jīng)校驗(yàn)的量筒。.瓶子上的刻度不準(zhǔn)確。.灌裝管道壓力不均勻。326中V5.3封口不嚴(yán)或外觀不合格L傳送帶速度不均勻。.封口溫度

14、不均勻。.瓶口未處于封口機(jī)中心位置。.旋蓋不緊導(dǎo)致瓶身過高。326中V5.4產(chǎn)品混淆造成未滅菌產(chǎn)品流出L清場不徹底，有上次包裝留下的物料。2.產(chǎn)品領(lǐng)用未復(fù)核。339中3,生產(chǎn)過程中混批、混料。6包裝6. 1標(biāo)簽信息批號不清晰或錯誤.未按生產(chǎn)指令執(zhí)行雙人復(fù)核。.印字機(jī)性能不可靠。.人員操作不當(dāng)。326中V6.2產(chǎn)品混批.清場不徹底，有上次包裝留下的物料。.產(chǎn)品領(lǐng)用未復(fù)核。.生產(chǎn)過程中混批、混料。326中V6.3外包材、標(biāo)簽、說明書使用錯 誤.未按生產(chǎn)指令執(zhí)行雙人復(fù)核。.外包材、標(biāo)簽、說明書管理不當(dāng)。3,包裝過程中出現(xiàn)一局部外包材、標(biāo)簽、 說明書印字模糊、錯誤。4312高V6.4裝盒及裝箱不符合要

15、求L人員操作技能欠缺。.手工包裝責(zé)任心不強(qiáng)。.標(biāo)簽粘貼不端正、破損。326中V表二：針對存在的質(zhì)量風(fēng)險，已有的措施效果評估編號風(fēng)險類別采取的控制措施效果評估1.1人流帶來污染。人工控制記錄、設(shè)計上只有經(jīng)過更衣室、才 能進(jìn)入車間；衛(wèi)生SOP、更衣SOP到位、人員 培訓(xùn)到位。人流、物流進(jìn)入車間都存在污染的高風(fēng)險，通過 對操作人員的培訓(xùn)和控制（比方采用監(jiān)控的方 式），風(fēng)險己經(jīng)降至可接受水平。1.2物流帶來污染。物料進(jìn)入控制;物凈SOP到位人員培訓(xùn)到位。1.3純化水質(zhì)量。周期性取樣檢測，在線監(jiān)測（電導(dǎo)率、酸堿 度）儀表校準(zhǔn)。工藝設(shè)備循環(huán)系統(tǒng)的純化水、壓縮空氣存在中風(fēng) 險，通過采用校驗(yàn)儀表、完善操作規(guī)程

16、、對過濾 器進(jìn)行完整性檢查，風(fēng)險已經(jīng)降至可接受水平，但生產(chǎn)過程中須加強(qiáng)水質(zhì)監(jiān)控。2. 1糖漿劑瓶清洗不干凈。使用控制系統(tǒng)調(diào)整設(shè)備控制一些參數(shù)（純 化水壓力、設(shè)備速度）清洗程序的正確操作。洗瓶機(jī)清洗過程存在中風(fēng)險，通過調(diào)整設(shè)備控制 參數(shù)（水壓力、設(shè)備速度）來降低風(fēng)險。通過加強(qiáng) 檢查和周期性監(jiān)測來降低風(fēng)險至可接受水平，正 常生產(chǎn)中做為質(zhì)量監(jiān)控的重點(diǎn)。4. 1配料罐與過濾系統(tǒng)清潔工藝不 當(dāng)帶來污染。清潔工藝完成后進(jìn)行目檢、按批準(zhǔn)清潔方法、 周期性清潔監(jiān)測記錄并在工藝結(jié)束時審核工 藝參數(shù)。配料罐及管道、過濾器清潔消毒方而存在圖風(fēng)險， 通過采用批準(zhǔn)的清潔方法和清潔完成后的檢查、 周期性清潔監(jiān)測來降低風(fēng)險

17、水平。3. 1倉庫發(fā)錯物料。備料雙人復(fù)核，領(lǐng)料雙方復(fù)核。糖漿劑的配料是關(guān)鍵操作步驟存在高風(fēng)險，通過 采取一系列控制措施來降低風(fēng)險全可接受水平， 但在正常生產(chǎn)過程中應(yīng)做為質(zhì)量監(jiān)控的重點(diǎn)。3.2物料受污染或變質(zhì)。庫房加強(qiáng)效期管理，領(lǐng)料雙方復(fù)核;加強(qiáng)在庫 監(jiān)管，配料人員加強(qiáng)性狀檢查。3.3稱量錯誤。稱量前檢查標(biāo)識，稱量雙人復(fù)核、QA、工藝 員現(xiàn)場監(jiān)控;使用前校準(zhǔn)，每個物料稱量結(jié)束 后檢查臺秤狀態(tài)，有疑問那么復(fù)稱。4.2藥液配制不當(dāng)致成品不符合質(zhì) 量參數(shù)?？刂葡到y(tǒng)在批記錄中記錄步驟及關(guān)鍵參數(shù)、 驗(yàn)證生產(chǎn)工藝。4.3溶液過濾產(chǎn)品不溶性微粒過多。確保過濾器完整性；使用適合的過濾參數(shù)。4.4配液后存放時間顆?；蛭⑸?污染溶液。呼吸器的周期性維護(hù)；建立并驗(yàn)證每種溶液 的最長保存時間。5. 1灌裝機(jī)、管道系統(tǒng)清潔不當(dāng)引起 污染，交叉污染。清潔工藝完成后進(jìn)行目檢