白細(xì)胞對腫瘤控制的影響

1、白細(xì)胞對腫瘤控制的影響IL-17 的促動腫瘤生長的作用機(jī)理大量試驗(yàn)證明， IL-17 與癌癥存有著一定聯(lián)系。在一些患有腫瘤機(jī)體體內(nèi)檢測到 IL-17 水平明顯高于正常機(jī)體。在移植了腫瘤細(xì)胞的裸鼠模型上，若抑制 IL-17 的表達(dá)，則腫瘤的生長明顯受到抑制，同時，局部的血管密度也明顯降低。轉(zhuǎn)入IL-17 的腫瘤組織中血管密度明顯增加，說明， IL-17 通過促動腫瘤組織中血管增生而促動腫瘤生長和擴(kuò)散。血管增生是在生理或病理情況下，組織中已有的血管產(chǎn)生新的血管分支的過程，主要依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、轉(zhuǎn)移和分裂增殖。這個過程受到局部微環(huán)境中促動和抑制血管再生物質(zhì)的調(diào)節(jié)。腫瘤內(nèi)血管的密度和新生速度關(guān)

2、系到腫瘤生長速度的快慢。 Madhur 等（ 2011）研究表明， IL-17 參與調(diào)節(jié)血管增生，作用于小鼠眼角膜能夠促動血管新生，在小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)表達(dá)的 IL-17 能夠促動局部的血管增生。腫瘤細(xì)胞內(nèi)重組IL-17 蛋白或逆轉(zhuǎn)錄 IL-17 基因均未能對腫瘤的體外增殖產(chǎn)生影響。為了深入研究 IL-17 調(diào)節(jié)血管新生的調(diào)控方式和信號傳導(dǎo)途徑，近年研究者做了大量相關(guān)研究。IL-17通過PI3KAKT1信號 途徑調(diào)節(jié)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMVEC的遷移。IL-17主要通過IL-17 受體C來介導(dǎo)HMVEC）趨化和血管形成（Pickens等，2010）。也有研 究報道， IL-17 對血管內(nèi)皮細(xì)胞無直接作

3、用，其可能通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF的表達(dá)來促動血管新生（Ryu等，2005）。通過檢測血清中的IL-17水平、P53的表達(dá)、VEGF勺含量，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸中IL-17與腫瘤的關(guān)系密切。在患有結(jié)腸癌機(jī)體的血清中 P53的表 達(dá)量與IL-17水平相關(guān)，不表達(dá)P53的結(jié)腸癌機(jī)體體內(nèi)的IL-17水平 顯著高于表達(dá)P53的機(jī)體。雖然P53和VEG之間無明顯的相關(guān)性。但是二者共同表達(dá)能夠引起腫瘤的組織學(xué)和核級的變化。 IL-17 可能是結(jié)腸癌的腫瘤發(fā)展的一個重要標(biāo)志（ Radosavljevic 等， 2010）。IL-17 促腫瘤生長作用還與腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞表面IL-17受體的分布相關(guān)

4、。Wan舟（2009）研究表明，在慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）機(jī)體循環(huán)血液中，隨著IL-17水平升高，血液和淋巴組織中 的Th-17細(xì)胞數(shù)也增多，同時單核細(xì)胞和部分 B細(xì)胞表面的IL-17RA 和 IL-17RB 表達(dá)量增多。這些條件能夠共同作用，提升促存活因子、促生長因子和促血管新生因子的表達(dá)量，從而促動腫瘤的生長。 IL-17 可能與TNF-a共同作用而發(fā)揮促血管新生作用。再生障礙性貧血癥機(jī) 體單核細(xì)胞中IL-17的表達(dá)量高于正常水平，IL-17能夠促動TNF-%、 IL-6 和 IL-8 的表達(dá)量，這可能與再生障礙性貧血癥發(fā)病機(jī)理相關(guān)（ Gu 等， 2008）。IL-17、TNF-a和I

5、L-1 B能夠增強(qiáng)VEGF勺分泌，同時IL-17能夠增 強(qiáng) TNF-oc 刺激 VEGFg達(dá)的功能（Honorati 等，2006） 。 IL-17 的促 動腫瘤生長的作用可能是通過IL-6-Stat3 信號途徑發(fā)揮作用的。Gonza lez-Al-varo 等（2009）認(rèn)為，在IL-17 陰性表達(dá)的小鼠模型上， 黑色素瘤和膀胱瘤細(xì)胞生長受到明顯抑制，不過在IFN-丫陰性表達(dá)的小鼠模型上，上述兩種腫瘤細(xì)胞生長速度大大提升，部分原因在于瘤 內(nèi)的 IL-17 的表達(dá)量提升。 IL-17 能夠誘導(dǎo) IL-6 的表達(dá)提升，接著激 活瘤源性的 Stat-3 ，進(jìn)而上調(diào)促血管生成和促存活基因的表達(dá)。如果

6、抑制了 JAK/STAT信號途徑白傳導(dǎo)，TNF和IL-17的表達(dá)也會相對應(yīng)消 減。在腫瘤微環(huán)境中，通過調(diào)節(jié) IL-17 分泌細(xì)胞的活性和上游信號分子的活性來調(diào)節(jié)IL-17對腫瘤的作用。腫瘤組織的丫 ST細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-17，促動血管新生，從而推動腫瘤發(fā)展（Bruno， 2010）。Wakita等（2010）研究表明，抗丫 S-TCR的中和抗體能夠抑制腫瘤 微環(huán)境中由丫 ST細(xì)胞的IL-17產(chǎn)生量。腫瘤細(xì)胞激活的單核細(xì)胞能 夠通過釋放一系列的細(xì)胞因子作用于能夠分泌IL-17的CD8+TI田胞（Tc17） , 土f力口 Tc17分泌 IL-17 的量（Kuang等，2010）。轉(zhuǎn)化生長 因子（T

7、GF-B ）是在Th-17發(fā)育過程中起重要作用的一種生長因子。TGF-B可通過上調(diào)IL-23R的表達(dá)量從而調(diào)節(jié)IL-23的功能。IL-23對Th-17 的分化成熟是非必需的，但在Th-17 細(xì)胞發(fā)揮機(jī)體防御功能時是必需的。所以， IL-23 可能參與 Th-17 分泌 IL-17 的調(diào)節(jié)。IL-17 的抗癌作用機(jī)理 在免疫缺陷的小鼠體內(nèi)， IL-17 能夠通過促動腫瘤組織中血管新生而促動腫瘤的生長，不過IL-17 在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，可通過增強(qiáng)機(jī)體腫瘤免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。敲除IL-17 會降低機(jī)體免疫水平，尤其是減少腫瘤特異性的T細(xì)胞。用敲除IL-17基因的小鼠注入MC-38 細(xì)胞系，建

8、立腫瘤模型，腫瘤細(xì)胞的增殖和向肺部轉(zhuǎn)移水平明顯高于正常表達(dá)IL-17的小鼠，伴有腫瘤浸潤的淋巴結(jié)中 丫干擾素NK細(xì)胞 和腫瘤特異性丫干擾素陽性T細(xì)胞數(shù)量減少，而且NK細(xì)胞和T細(xì)胞 的功能也減弱（ Kruczed 等， 2009）。小鼠纖維肉瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)入IL-17基因，能夠提升MHCI和MHCII分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫（Hirahara等，2001）。IFN-丫在IL-17的抗腫瘤作用中起輔助作用。Hirahara等（2001）試驗(yàn)證明，與對照組相比，IFN-丫-/-小鼠體內(nèi)黑 色素瘤細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞生長活性增強(qiáng)。同時敲除 IL-17和IFN- 丫基 因的小鼠體內(nèi)，兩種細(xì)胞生長情況類似于

9、 IL-17-/- 小鼠體內(nèi)生長情況。在腫瘤患者和自身免疫性疾病的患者體內(nèi)均有 IFN- 丫 +IL-17+T細(xì)胞 存有，腫瘤微環(huán)境中IFN- 丫和IL-17能夠結(jié)合到活化的T細(xì)胞表面， 參與自身免疫反應(yīng)。有研究者用帶有黑色素肉瘤表位的 CD4+TI田胞特 異性受體的轉(zhuǎn)基因小鼠研究IL-17 和 Th-17 與腫瘤的關(guān)系，將黑色素肉瘤移植到轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)后，這些CD4+既田胞對黑色素肉瘤細(xì)胞有明顯的排斥作用。進(jìn)一步說明， IL-17 通過作用于免疫系統(tǒng)抑制腫瘤生長擴(kuò)散（ Maniati 等，2010）。IL-17B 可能通過抑制血管新生參與抑癌作用，在高劑量IL-17B的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞（HECV的黏附和遷移作用受到了抑制，從而抑制了血管的新生（ Sanders 等， 2010）。結(jié)語當(dāng)前， IL-17 與腫瘤生長之間的關(guān)系還不是很明晰，在促腫瘤生長和抑制腫瘤生長雙重作用之間的平衡或者轉(zhuǎn)化點(diǎn)的確定還有待研究。 IL-17雖然能夠促動血管增