2022多原發(fā)肺癌臨床診治進(jìn)展(全文)

1、多原發(fā)肺癌臨床診治進(jìn)展（全文）隨著高分辨率胸部影像系統(tǒng)和肺癌篩查程序的應(yīng)用，多原發(fā)肺癌（，）患者正成為臨床實(shí)踐中日益增長的人群。但是，診斷標(biāo)準(zhǔn)及其與肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（，）之間的鑒別仍然存在許多爭議，特別是在組織學(xué)相似的病例中。本文在回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，討論了診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化以及與的影像學(xué)、組織學(xué)和分子遺傳學(xué)的鑒別診斷方法，并簡要介紹了多學(xué)科診斷、算法、預(yù)測模型及人工智能在鑒別診斷中的應(yīng)用。此外，我們還討論了關(guān)于治療方法的最新進(jìn)展。根治性手術(shù)是治療的主要手段，立體定向放療（，）對不能手術(shù)的患者是安全可行的，而靶向治療和免疫治療經(jīng)過合適的患者選擇也可以應(yīng)用于。由于計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)的發(fā)展，多原發(fā)肺癌（

2、，）的診斷逐年增加。的診斷關(guān)鍵在于與肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（，）進(jìn)行鑒別，特別是在二者組織學(xué)相同時(shí)，是多發(fā)性肺癌（，）分期和后續(xù)治療計(jì)劃的基礎(chǔ)?，F(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床病理特征，但遠(yuǎn)不能滿足臨床需要，因此全世界都在努力探索新的、更準(zhǔn)確的方法來區(qū)分和。大多數(shù)患者在疾病的早期確診，因此手術(shù)治療是最常見的治療方法，但是手術(shù)并不適用于肺功能有限的患者。近年來靶向治療及免疫治療越來越多的應(yīng)用于肺癌患者，但是關(guān)于相關(guān)治療在中的應(yīng)用情況仍不清楚。因此，我們?nèi)嫠阉髁水?dāng)前有關(guān)診斷、鑒別診斷以及治療的文獻(xiàn)，總結(jié)了現(xiàn)有的的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷方法，并討論了的手術(shù)治療方案的選擇及新的治療方法，期望幫助臨床更好地識別和處理患者

3、。一、概念與分類自于年發(fā)表了第例以來，臨床開始關(guān)注。是指在肺內(nèi)同時(shí)或先后發(fā)現(xiàn)個(gè)或個(gè)以上原發(fā)性肺癌病灶，而這些病灶不僅在解剖上是分離的，在起源上也是獨(dú)立的。年，和根據(jù)術(shù)前影像資料及手術(shù)結(jié)果將分為同時(shí)性多原發(fā)肺癌（，）與異時(shí)性多原發(fā)肺癌（，）。但是這一分類標(biāo)準(zhǔn)在臨床上并不適用，因此部分研究，將兩次診斷的時(shí)間間隔作為與的分類標(biāo)準(zhǔn)，多使用或個(gè)月。中國分期手術(shù)的時(shí)間間隔多個(gè)月，因此我們建議以個(gè)月作為分類標(biāo)準(zhǔn)。中最大的病灶稱之為主病灶，其余的病灶稱之為次病灶。根據(jù)診斷時(shí)間的先后分為第一原發(fā)性肺癌（，）和第二原發(fā)性肺癌（，）。二、診斷與分期年首次提出的診斷的臨床病理標(biāo)準(zhǔn)（簡稱標(biāo)準(zhǔn)）具體如下（表）：（）組織學(xué)

4、類型不同；（）組織學(xué)類型相同時(shí)分種情況：必須滿足個(gè)條件：起源于原位癌；發(fā)生于不同肺葉或肺段；在共同的淋巴引流部位和肺外均無轉(zhuǎn)移；滿足以下條件之一即可：腫瘤起源于原位癌；腫瘤之間有年的無瘤間隔；位于不同肺葉且無共同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺外轉(zhuǎn)移。標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然當(dāng)組織學(xué)類型相同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)在區(qū)分和方面缺乏準(zhǔn)確性，但是標(biāo)準(zhǔn)在當(dāng)時(shí)的肺癌病理診斷及治療條件下是有價(jià)值的。年，等提出了一套改良的標(biāo)準(zhǔn)（表）。標(biāo)準(zhǔn)相對寬泛，刪去了無瘤間隔至少年的要求，加入了倍體數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但受限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平，檢測技術(shù)未普及，該標(biāo)準(zhǔn)沒有得到廣泛的應(yīng)用。隨著分子生物學(xué)和二代測序（，）技術(shù)的發(fā)展，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（，）將

5、分子遺傳特征納入的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表），。相較于標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)延長的無瘤間隔時(shí)間至年，并且將無瘤間隔年的考慮為與的灰色地帶。需要注意的是，標(biāo)準(zhǔn)將的診斷限制在不同肺葉，而標(biāo)準(zhǔn)中多發(fā)病灶位于不同肺段是的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。年國際肺癌研究協(xié)會（，）采用綜合組織學(xué)評估（，）的方法，并建議結(jié)合腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)、組織亞型、細(xì)胞形態(tài)、生長方式、轉(zhuǎn)移情況以及分子遺傳學(xué)特征等進(jìn)行綜合分析，最好通過多學(xué)科會診來診斷。標(biāo)準(zhǔn)分為術(shù)前臨床標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)后病理標(biāo)準(zhǔn)兩部分（表），更有利于臨床醫(yī)師術(shù)前評估患者，根據(jù)評估結(jié)果決定患者的治療方案。相較于前三個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)更全面的考慮了患者動態(tài)的影像學(xué)變化及全面的組織學(xué)情況。但是對病理學(xué)的要求更高，而且

6、該標(biāo)準(zhǔn)中的影像學(xué)信息及生物標(biāo)志物模式并不能確診，這些缺點(diǎn)共同阻礙了標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用。在第版分期中，被認(rèn)為是，該分期將同葉多個(gè)肺癌病灶歸類為，同側(cè)不同葉肺癌歸類為，雙側(cè)肺癌歸類為。然而年的第版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)指出，應(yīng)分別進(jìn)行分期，且無論腫瘤位于何處，均應(yīng)單獨(dú)處理。三、鑒別診斷（一）影像學(xué)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)是指影像學(xué)上肺內(nèi)存在個(gè)直徑均的結(jié)節(jié)病灶，包括、以及良性結(jié)節(jié)等情況。對于多發(fā)性肺結(jié)節(jié)，年中國肺結(jié)節(jié)診治專家共識建議單獨(dú)的評估每個(gè)結(jié)節(jié)。共識推薦“外觀”和“內(nèi)涵”個(gè)角度初步評估肺結(jié)節(jié)的良惡性，包括結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、邊緣及瘤肺界面、內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征及隨訪的動態(tài)變化，此外還可以聯(lián)合肺癌預(yù)測模型對肺結(jié)節(jié)的良、惡性進(jìn)行初步判

7、斷。然而，共識并沒有給出如何鑒別與的建議。但是，有多項(xiàng)研究表明或可在無腫瘤組織的情況下幫助鑒別與，。多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)：磨玻璃結(jié)節(jié)通常代表良性病變或惡性程度相對較低的病變，如不典型腺瘤性增生、原位腺癌或微浸潤性腺癌。然而，磨玻璃結(jié)節(jié)中固體成分的存在強(qiáng)烈暗示腫瘤侵襲。協(xié)會認(rèn)為多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)應(yīng)該是，而不是，與的建議一致。還有研究表明多發(fā)性肺結(jié)節(jié)中至少存在個(gè)磨玻璃結(jié)節(jié)且臨床的腫瘤被認(rèn)為是放射學(xué)上的，預(yù)后比傳統(tǒng)意義上的（根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)）更好。多灶性肺癌：在第版肺癌分期中提出了多灶性磨玻璃貼壁狀（，）肺癌的概念。多灶性肺癌在病理上表現(xiàn)為貼壁模式生長，允許肺泡充氣，所以在上表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)，。多灶性肺癌包括原

8、位腺癌、微浸潤性腺癌和以貼壁樣生長為主的腺癌，被認(rèn)為是獨(dú)立的原發(fā)腫瘤。等通過分子遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌和同步性結(jié)節(jié)的組合也傾向于遺傳獨(dú)立的腫瘤。但是氣腔轉(zhuǎn)移理論對多灶性肺癌的性質(zhì)產(chǎn)生了質(zhì)疑。有證據(jù)表明，對于亞肺葉切除術(shù)后的期肺癌患者，氣腔轉(zhuǎn)移是一個(gè)不利的預(yù)后因素，而對肺葉切除術(shù)后的患者則不是。這些研究提示氣腔轉(zhuǎn)移并不能跨肺葉發(fā)生，因此只有當(dāng)多灶性肺癌位于不同肺葉時(shí)，才能被認(rèn)為是。在鑒別診斷中的應(yīng)用：除了的影像特征外，圖像中的值同樣有助于鑒別與。研究表明，患者的顯著高于轉(zhuǎn)移癌患者，兩個(gè)病灶之間的比值也有助于鑒別和。但是還需要更大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。（二）組織學(xué)組織病理學(xué)是診斷肺癌的金標(biāo)

9、準(zhǔn)，最先提出的標(biāo)準(zhǔn)也是根據(jù)組織病理學(xué)來診斷。但是，標(biāo)準(zhǔn)對組織病理學(xué)的應(yīng)用只限于組織學(xué)類型的評估。年等開發(fā)出方法來區(qū)分與。方法不僅考慮了病灶的組織學(xué)分類，而且將病灶的組織學(xué)亞型、組織學(xué)亞型百分比、細(xì)胞組分和間質(zhì)組分納入的評估中。概括的說，滿足下列條件之一即可認(rèn)為是：不同的組織學(xué)類型；鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞和間質(zhì)特征不同；腺癌的主要組織學(xué)亞型不同；腺癌的主要組織學(xué)亞型相似，但是其他組織學(xué)亞型百分比不同；腺癌的組織學(xué)亞型相似，但是細(xì)胞和間質(zhì)特征不同。隨后的多項(xiàng)研究，證實(shí)了在鑒別與時(shí)的效能。年版肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)摒棄了細(xì)支氣管肺泡癌的概念，引入肺腺癌貼壁亞型的描述。因此，建議浸潤性腺癌按照新的五個(gè)亞型（貼壁型、腺

10、泡型、乳頭型、微乳頭型和實(shí)質(zhì)型）以的增量進(jìn)行半定量評估。在基于的標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，加入貼壁生長、腫瘤細(xì)胞大小、有絲分裂率和核多形性等形態(tài)特征的評估，并得到了在病理學(xué)家中具有良好重復(fù)性的結(jié)論。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了在臨床應(yīng)用中的可行性，因此建議使用鑒別與。（三）分子遺傳學(xué)單基因測序：在鑒別診斷的分子遺傳學(xué)探索過程中，最先研究的是基因。等發(fā)現(xiàn)突變在雙發(fā)肺癌中的分布有種不同的模式：（）僅在一個(gè)病灶中突變，（）在兩個(gè)病灶中有不同的突變，（）在兩個(gè)病灶中是相同的突變。其中（）或（）為雙原發(fā)性肺癌，（）為。但是對于兩個(gè)病灶都沒有突變的病例無法給出明確的診斷。因此，后續(xù)的研究者們，在檢測基因突變的同時(shí)，增加了突變的檢測

11、，增加了鑒別的有效性。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)將突變分析與突變分析結(jié)合起來同樣可以確定大部分的克隆狀態(tài)。但是少部分高，頻突變基因的共同突變是否可以確診，對于多個(gè)病灶都沒有上述基因突變的病例該如何處理，這兩個(gè)問題仍然困擾著臨床醫(yī)師對的診斷和治療。多基因測序：隨著技術(shù)的發(fā)展，上述兩個(gè)問題得到了部分解決。研究者們主要通過比較技術(shù)與組織病理學(xué)的診斷效能來探討在鑒別診斷中的價(jià)值。部分研究表明在鑒別與時(shí)，多基因測序是組織病理學(xué)的有效補(bǔ)充。近期發(fā)表的研究，則表明與傳統(tǒng)的組織病理學(xué)評估相比，多基因測序技術(shù)可能是一種更準(zhǔn)確的診斷和預(yù)后工具。等還發(fā)現(xiàn)組織學(xué)特征結(jié)合多基因特征可以更有效鑒別和。此外，等還通過個(gè)基因靶向測序

12、建立了一套鑒別與的標(biāo)準(zhǔn)：如果沒有發(fā)現(xiàn)共重疊的基因改變，則可以診斷；如果發(fā)現(xiàn)一個(gè)重疊的高頻驅(qū)動基因改變伴或不伴有一個(gè)重疊的低頻基因改變，則建議解釋為；如果發(fā)現(xiàn)個(gè)以上的共同基因改變，則可以診斷。因此，檢測可以區(qū)分與，是鑒別診斷的有用工具。全基因測序：近年來，全外顯子及全基因組測序技術(shù)的出現(xiàn)再一次促進(jìn)了鑒別診斷的發(fā)展。在外顯子水平進(jìn)行全面的基因組圖譜分析，可以準(zhǔn)確區(qū)分與，。但是，全基因組測序在鑒別診斷中的應(yīng)用應(yīng)該在更大的隊(duì)列中進(jìn)行探索，以證實(shí)這一鑒別診斷方法的效用。基因測序技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展將的鑒別診斷帶入分子時(shí)代。從單基因測序到多基因測序再到全基因組測序，不確定的越來越少，以至于全基因組測序的都可以

13、被歸類為或。但是鑒別診斷基因測序的應(yīng)用仍面臨以下幾個(gè)問題：全基因組測序現(xiàn)在只在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用階段，距離臨床應(yīng)用的普及還有一段時(shí)間；近些年的多基因測序數(shù)量從個(gè)到個(gè)不等，大部分都得出分子分析優(yōu)于組織學(xué)評估的結(jié)論，但是多基因測序的最優(yōu)基因數(shù)量仍沒有定論；多基因測序用于鑒別診斷仍沒有一個(gè)通用的標(biāo)準(zhǔn)。其他分子遺傳分析方法在鑒別診斷的應(yīng)用：除基因突變分析外，在分子遺傳分析鑒別診斷發(fā)展過程中還出現(xiàn)了包括染色體重排、比較基因組雜交、微衛(wèi)星多態(tài)性分析等其他一些鑒別診斷方法。在意識到單獨(dú)分析驅(qū)動基因在鑒別診斷中的不足后，等分析了腫瘤細(xì)胞染色體重排情況，并用技術(shù)對重排位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這種基于基因組重排和配對測序的基因

14、譜系測試可能比單獨(dú)分析驅(qū)動基因更準(zhǔn)確、更特異的區(qū)分與。幾年后等進(jìn)一步排除了生殖系的染色體重排對這種方法診斷效能的影響，發(fā)現(xiàn)這種診斷方法比組織學(xué)評估更能有效區(qū)分與。還有研究發(fā)現(xiàn)比較基因組雜交相較于突變診斷的的臨床結(jié)果好于患者，說明比較基因組雜交有比少量的基因突變分析更好的診斷效果。微衛(wèi)星標(biāo)記的分子分析是一種用于評估克隆起源的方法。微衛(wèi)星標(biāo)記在基因組中大量存在，并顯示出高度的多態(tài)性。微衛(wèi)星多態(tài)性分析同樣可以應(yīng)用于的鑒別診斷。等，利用個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記的等位基因變異所體現(xiàn)的“獨(dú)特趨勢”與“矛盾趨勢”成功區(qū)分與。隨后的一項(xiàng)研究用同樣的個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記在血漿和腫瘤標(biāo)本中都觀察到相同的微衛(wèi)星改變，證明了血漿“獨(dú)特趨

15、勢”和“矛盾趨勢”同樣有助于區(qū)分與。還有研究將雜合性缺失、突變、染色體失活模式結(jié)合起來成功辨別了克隆起源的異同。（四）多學(xué)科診斷、算法、預(yù)測模型和人工智能上述的研究只納入單一的因素鑒別與，近年來有研究表明還可以綜合臨床、影像學(xué)、組織學(xué)以及分子遺傳學(xué)分析鑒別二者。等提出多學(xué)科診斷的概念，即在綜合考慮了影像、病理及分子遺傳學(xué)信息后，的分類應(yīng)依賴于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的集體判斷。隨后的研究者們，基于臨床信息、影像學(xué)、組織學(xué)及分子遺傳學(xué)開發(fā)出一系列不同的算法，并證明這些算法是分類的有用工具，可以指導(dǎo)的治療。此外，還有研究表明預(yù)測模型和人工智能能有效幫助的診斷，但仍需要進(jìn)一步的大樣本研究來驗(yàn)證人工智能及預(yù)測模型的

16、準(zhǔn)確性和應(yīng)用范圍。四、治療，（一）手術(shù)治療在充分利用術(shù)前資料診斷后，下一步面臨的是如何治療的問題。鑒于患者大多在早期被診斷，手術(shù)是患者首選的治療方法，而且多項(xiàng)研究表明手術(shù)的效果優(yōu)于非手術(shù)治療，。另一方面，手術(shù)療效與單原發(fā)肺癌手術(shù)療效相當(dāng)，術(shù)后總生存率并沒有顯著差異。然而，對于的最佳手術(shù)方式還沒有達(dá)成共識。當(dāng)前手術(shù)切除的范圍主要由外科醫(yī)生根據(jù)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和收益來決定，并綜合考慮腫瘤的特點(diǎn)及患者的狀況。因此，我們回顧了近幾年有關(guān)外科治療的研究，以期指導(dǎo)不同情況下手術(shù)方式的選擇。的手術(shù)治療：總體來說，手術(shù)治療的預(yù)后尚佳，。在亞組分析中，如在同時(shí)性多原發(fā)肺腺癌，、雙側(cè)，、同時(shí)性多原發(fā)非小細(xì)胞肺癌以及病灶數(shù)

17、量個(gè)的的分析中，手術(shù)治療仍可以獲得較好的預(yù)后。在手術(shù)方式的選擇方面，近期多項(xiàng)研究表明亞肺葉切除有不差于肺葉切除的預(yù)后，。然而，在一項(xiàng)以同時(shí)性多原發(fā)肺腺癌為總體的研究中，卻得出肺葉切除治愈率更高的結(jié)論，并建議對于術(shù)后殘余肺功能可能較差的患者才考慮進(jìn)行亞肺葉切除。對于雙側(cè)，雙側(cè)肺葉切除與肺葉切除加對側(cè)亞肺葉切除相比，年總生存率并沒有明顯區(qū)別，因此建議雙側(cè)可以選擇主病灶肺葉切除加對側(cè)亞肺葉切除。雙側(cè)還需要面臨同期與分期手術(shù)選擇的問題。既往多因肺功能的考慮而選擇分期手術(shù)，但是近期來自中國的一項(xiàng)研究指出與分期切除相比，同期切除在降低成本、防止腫瘤進(jìn)展方面具有顯著優(yōu)勢。此外，病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、病

18、灶數(shù)量及病灶位置都是較好的預(yù)后評價(jià)指標(biāo)，?？傊?，在我們術(shù)前評估患者可能患有后，無論是同側(cè)還是雙側(cè)，在完整切除病灶及患者肺功能允許的情況下，我們都優(yōu)先選擇同期亞肺葉切除術(shù)。的手術(shù)治療：手術(shù)方式的選擇建議參考相關(guān)指南，本文主要探討的手術(shù)治療方式。相較于，的研究相對較多，其中有大量的研究來自于美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（，）數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫是一個(gè)基于人群的癌癥數(shù)據(jù)庫，包含了大約的美國人口，為的研究帶來了大量的樣本。經(jīng)過合適的患者選擇，幾乎所有的研究都表明手術(shù)治療可以改善患者的預(yù)后，并且與手術(shù)效果相當(dāng)，。關(guān)于手術(shù)方式的選擇，尚未形成一致的結(jié)論。這些研究中大部分得出肺葉切除與亞肺葉切除療效

19、相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，。然而，等的研究及等的研究卻提出解剖切除可能比楔形切除提供更好的長期生存率。還有研究表明肺葉切除術(shù)應(yīng)被視為的首選治療方法，但亞肺葉切除術(shù)仍然是肺功能受限患者的選擇。此外，對于早期患者，足夠數(shù)量的淋巴結(jié)評估可顯著延長生存期，。根據(jù)建議，對側(cè)使用超過個(gè)淋巴結(jié)評估，同側(cè)至少使用個(gè)淋巴結(jié)評估。在預(yù)后方面，年齡、性別、病灶的大小、腫瘤的分期、吸煙史以及無瘤間隔時(shí)間都是影響手術(shù)患者預(yù)后的因素，。此外，針對第二原發(fā)性肺腺癌，形態(tài)也是預(yù)后的影響因素。綜上所述，因?yàn)楝F(xiàn)階段還沒有高質(zhì)量的研究證據(jù)支持肺葉切除術(shù)與亞肺葉切除術(shù)的優(yōu)劣，而且因?yàn)榈氖中g(shù)效果與的手術(shù)效果相似，所以我們建議當(dāng)前在參考單原發(fā)性肺癌手

20、術(shù)治療方式及綜合評估患者肺功能的基礎(chǔ)上選擇合適的手術(shù)方式。此外，我們應(yīng)根據(jù)病灶位置選擇合適的淋巴結(jié)評估數(shù)量。今后有必要進(jìn)行規(guī)范的、更大規(guī)模的研究，在診斷標(biāo)準(zhǔn)確定的前提下探討最佳手術(shù)方式。（二）立體定向放療（，）對于因嚴(yán)重并發(fā)癥和有限的心肺儲備而無法手術(shù)的患者，是一種安全有效的局部治療方法，。無論是還是，都能獲得良好的局部控制和長期生存，。但是患者的生存率要優(yōu)于患者，因此局部的似乎在中更加適用?？傮w上，可以實(shí)現(xiàn)長期生存和良好的腫瘤控制，是患者，特別是呼吸功能受限的患者安全可行的治療方案。此外，質(zhì)子束治療同樣是患者的治療選擇，但是其昂貴的價(jià)格阻礙了臨床應(yīng)用。（三）化療、靶向治療和免疫治療如果手術(shù)及

21、手段不可行，還可以選擇包括化療、靶向治療及免疫治療在內(nèi)的全身治療方法。來自數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)研究通過單變量回歸和傾向性評分匹配分析證明了化療對有顯著的治療效果。但這只是一項(xiàng)回顧性研究，到目前為止，還沒有關(guān)于是否在患者中使用輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)。對于醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)的患者，另一種可供選擇的治療方法是靶向治療，特別是以為靶向的酪氨酸激酶抑制劑。等報(bào)道了對吉非替尼有不同反應(yīng)的病例，他們根據(jù)主病灶的基因檢測結(jié)果使用吉非替尼，但是隨訪過程中發(fā)現(xiàn)其他病灶仍繼續(xù)增大。正如前面提到的，大多數(shù)的病變在組織病理學(xué)上是不同的，或者具有不同的分子特征。因此，單個(gè)病變的基因突變檢測結(jié)果不能完全反映肺內(nèi)所有病變的基因情況，這可能會極大地限制靶向治療在中的應(yīng)用。但是，也有文獻(xiàn)報(bào)道了例具有不同的及突變的患者的治療經(jīng)驗(yàn)，在奧希替尼和減量的阿來替尼聯(lián)合治療下獲得臨床穩(wěn)定，并且耐受性良好。因此，攜帶不一致驅(qū)動基因突變的患者可能受益于靶向治療藥物的組合，但在做出這些治療決定之前，有必要仔細(xì)考慮這些藥物的安全性。近年