甲狀腺髓樣癌課件

1、甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌MTCSMTC70%-80%HMTC常染色體顯性遺傳MEN2A 95%（ 2015ATA把FMTC納入其中）MEN2B 5%常表現(xiàn)為多病灶、累及雙側(cè)腺體、嗜鉻細(xì)胞瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也可伴有先天性巨結(jié)腸病、皮膚苔蘚淀粉樣變等預(yù)后最差，發(fā)病年齡?。òY狀往往出現(xiàn)在嬰兒期），早期可出現(xiàn)MTC和嗜鉻細(xì)胞瘤。可出現(xiàn)多系統(tǒng)病變，如骨骼系統(tǒng)造成漏斗胸、脊柱側(cè)彎、馬凡綜合征等，粘膜病變可造成遍及消化道、呼吸道的多發(fā)性神經(jīng)瘤（最常見于口腔黏膜)，眼部形成眼瞼下垂或外翻等多以甲狀腺腫塊就診，常伴有頸部腫大淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，腫塊常累及甲狀腺單側(cè)葉，并多為單發(fā)腫瘤MTC癌細(xì)胞可分

2、泌某些特異性生物活性物質(zhì)，如5-羥色胺、組胺和血管活性物質(zhì)等，部分患者還可出現(xiàn)水樣腹瀉、心悸、顏面潮紅以及不明原因高血壓和輕度的甲狀腺功能亢進(jìn)等MTCSMTCHMTCMEN2A 95%MEN2B 5%常表MTC超聲特點(diǎn)MTC超聲多表現(xiàn)為低回聲或較低回聲，質(zhì)地不均勻，多鈣化，極少液化。大多數(shù)MTC病灶體積較大（最大徑多超過10mm）、邊界較為清晰，可能與腫瘤壓迫周圍甲狀腺組織形成假包膜有關(guān)。MTC多位于甲狀腺中上部，主要是因?yàn)镸TC起源于甲狀腺c細(xì)胞，而C 細(xì)胞位于甲狀腺中上部。鈣化是 MTC病灶的重要特征，鈣化的主要原因?yàn)?MTC病灶內(nèi)存在大量的淀粉樣物質(zhì)，這些淀粉樣物質(zhì)常常對 鈣鹽進(jìn)行包繞，

3、并最終沉積而成。由于淀粉樣物 質(zhì)可以均勻地彌散于間質(zhì)之中，故可形成粗大鈣 化。MTC癌細(xì)胞形態(tài)為巢狀、小梁狀或圓形等細(xì)胞，細(xì)胞之間以纖維血管間質(zhì)分開，故其超聲表現(xiàn)上血供豐富。早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)形態(tài)飽滿，其內(nèi)皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)完全消失，且存在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。MTC超聲特點(diǎn)MTC超聲多表現(xiàn)為低回聲或較低回聲，質(zhì)地不均勻甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌MTC腫瘤標(biāo)記物檢查MTC腫瘤標(biāo)記物檢查甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識（2017 版）甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識（2017 版）懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測血清Ctn對MTC進(jìn)行鑒別篩查，Ctn升高或考慮MTC應(yīng)同時(shí)檢測CEA血清C

4、tn和CEA的濃度與甲狀腺C細(xì)胞的數(shù)量呈直接相關(guān)，兩者是MTC術(shù)前診斷、病情檢測、術(shù)后隨訪最有價(jià)值的血清標(biāo)志物，聯(lián)合檢測或應(yīng)用促分泌素（臨床中常用靜脈注射鈣、五肽胃泌素等）更能提高其診斷的準(zhǔn)確性。目前臨床上應(yīng)用Ctn診斷MTC的閾值尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為當(dāng)Ctn100ng/L時(shí)，則高度懷疑MTC病變。血鈣、胃腸道激素、生長抑素等可影響降鈣素的合成和分泌；吸煙、細(xì)菌感染、高鈣血癥、腎功能衰竭、自身免疫性甲狀腺炎、妊娠、乳腺癌、肺小細(xì)胞癌和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等因素均能導(dǎo)致Ctn水平增高。值得注意的是，少部分MTC的患者血清Ctn值可在正常范圍內(nèi)，且有部分晚期MTC患者可表現(xiàn)為血清CEA明顯升高而

5、Ctn相對降低，有學(xué)者認(rèn)為部分低分化的MTC也可表現(xiàn)出血清Ctn和CEA水平正?；蛲瑫r(shí)降低的現(xiàn)象。國內(nèi)學(xué)者陳曉紅認(rèn)為CEA 是濾泡旁細(xì)胞早期分化的標(biāo)志物,而降鈣素為終末分化的標(biāo)志。如果CEA 增高而降鈣素不高，或者CEA 及降鈣素均不高，這暗示了MTC 為分化差的癌。懷疑甲狀腺惡性腫瘤的患者，術(shù)前應(yīng)常規(guī)檢測血清Ctn對MTC進(jìn)升高的血清Ctn 值可反映患者體內(nèi)MTC瘤負(fù)荷水平，作為指導(dǎo)MTC 臨床評估的有力依據(jù)Ctn水平還與MTC病變的大小和分期呈正相關(guān)， Ctn值越高，病灶越大或者早期出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性越大。有研究表明，當(dāng)血清Ctn 值20pg/mL 時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，血清

6、Ctn值500pg/mL時(shí)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性增加。術(shù)前血清Ctn值30ng/ml提示同側(cè)中央和側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且與低治愈率相關(guān)；而CEA100ng/ml則與對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。升高的血清Ctn 值可反映患者體內(nèi)MTC瘤負(fù)荷水平，作為指導(dǎo)確診MTC 的患者多應(yīng)行全甲狀腺切除，并參考影像學(xué)及血清Ctn 值對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和清掃范圍進(jìn)行初步判斷MTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，約70%-90%，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行為與原發(fā)腫瘤灶的大小和位置相關(guān)。影像技術(shù)是評估淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，術(shù)前血清Ctn值也能有效輔助判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍。研究顯示，當(dāng)血清Ctn值分別50、200、500 pg/mL時(shí)，一般代

7、表可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至同側(cè)中央?yún)^(qū)和同側(cè)側(cè)頸區(qū)、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)側(cè)頸區(qū)以及上縱隔區(qū)。確診MTC 的患者多應(yīng)行全甲狀腺切除，并參考影像學(xué)及血清Ct對于HMTC 家系突變基因攜帶者，從嬰幼兒即可定期進(jìn)行血清Ctn 監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)病情變化并根據(jù)患者情況酌情考慮是否行手術(shù)治療國內(nèi)外指南均對HMTC家系突變基因攜帶者推薦行預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)。受觀念所限，國內(nèi)患者家屬多不接受預(yù)防性手術(shù)，臨床醫(yī)生應(yīng)充分告知病情之嚴(yán)重，并采取密切影像學(xué)監(jiān)視以及隨訪Ctn變化。原則上，對于年齡5周歲的無癥狀的MEN2A和FMTC患者，以及1周歲以上的無癥狀的MEN2B型患者，若血清基礎(chǔ)Ctn40 pg/mL，需采取徹底的手術(shù)

8、治療。對血清Ctn1 h，主要在腎臟降解和排出。但其前體血清降鈣素原在人體內(nèi)的半衰期約為20-24 h，穩(wěn)定性好，可持續(xù)形成降鈣素。對于術(shù)前Ctn高的患者，術(shù)中切除腫瘤后其Ctn水平不能即刻反映手術(shù)切除的徹底性。血清中的CEA主要通過Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞進(jìn)行清除，其半衰期為1-7 d，但依賴肝臟功能，在膽汁淤積及肝細(xì)胞疾病時(shí)，血清CEA 半衰期延長。對于MTC 患者，不建議在術(shù)中進(jìn)行血清Ctn 及CEA 的檢Ctn 及CEA 可作為MTC 術(shù)后管理、預(yù)后預(yù)測的重要監(jiān)測指標(biāo)Ctn 及CEA 可作為MTC 術(shù)后管理、預(yù)后預(yù)測的重要監(jiān)測細(xì)針穿刺抽出液降鈣素（FNA-CT）降鈣素原（ProCT）

9、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和胃泌素釋放肽前（ProGRP）細(xì)針穿刺抽出液降鈣素（FNA-CT）降鈣素原（ProCT）MTC基因診斷RET：2015ATA指南列出3個(gè)危險(xiǎn)分級，分別為包含M918T突變的最高風(fēng)險(xiǎn)組，含有C634的所有突變和A883F的高風(fēng)險(xiǎn)組，以及包含除上述之外的其他突變基因的中等風(fēng)險(xiǎn)組。CD44和CD133microRNAs其他相關(guān)基因：RAS、p53MTC基因診斷RET：2015ATA指南列出3個(gè)危險(xiǎn)分級，分甲狀腺髓樣癌MTC外科治療MTC外科治療預(yù)防性手術(shù)對于HMTC 患者，傳統(tǒng)的預(yù)防性手術(shù)原則是指甲狀腺無病灶、降鈣素正常者在6 歲之前行全甲狀腺切除術(shù)；當(dāng)甲狀腺有病灶，或

10、有降鈣素升高者或年齡10歲時(shí)應(yīng)行全甲狀腺切除及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，不必行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；而當(dāng)患者15 歲，有降鈣素增高,或懷疑頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)行全甲狀腺切除及中央?yún)^(qū)、雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。預(yù)防性手術(shù)對于HMTC 患者，傳統(tǒng)的預(yù)防性手術(shù)原則是指甲狀腺治療性手術(shù)原發(fā)灶處理國外指南認(rèn)為遺傳型MTC 每個(gè)C細(xì)胞都有惡變可能，加之散發(fā)型甲狀腺髓樣癌約32%-67%為雙側(cè)和多灶性，因此常規(guī)推薦行全切術(shù)。國內(nèi)學(xué)者王軍軼等認(rèn)為SMTC患者行腺葉切除和全切術(shù)后復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此推薦僅在明確雙側(cè)均有病變或?yàn)镠MTC 時(shí)才行全切術(shù)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科單側(cè)病變通常行單側(cè)腺葉及峽部切除，隨訪資料分析

11、，MTC 初始治療行全甲切除和非全甲切除患者并無生存差異。也有研究指出全切術(shù)后5 年生化復(fù)發(fā)率確實(shí)低于僅行腺葉切除的患者，相關(guān)爭議有待于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解決。治療性手術(shù)原發(fā)灶處理國外指南認(rèn)為遺傳型MTC 每個(gè)C細(xì)胞都治療性手術(shù)頸淋巴結(jié)處理國外指南認(rèn)為，對于術(shù)前沒有頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，應(yīng)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)(VI 區(qū))淋巴結(jié)清掃。如果基礎(chǔ)Ctn水平處于40-150Pg/ mL 之間時(shí),即使超聲沒有發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié),也應(yīng)考慮行中央?yún)^(qū)以及同側(cè)II-IV區(qū)頸淋巴結(jié)清掃。當(dāng)血清降鈣素高于200Pg/ mL，對側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)應(yīng)考慮清掃。治療性手術(shù)頸淋巴結(jié)處理國外指南認(rèn)為，對于術(shù)前沒有頸部淋巴結(jié)治療性

12、手術(shù)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶處理對于晚期或復(fù)發(fā)的MTC 患者，若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，則應(yīng)盡量行外科手術(shù)治療，以期獲得最佳的預(yù)后結(jié)果。對于存在明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的患者，是否對頸部或上縱隔病灶行外科手術(shù)切除目前仍有爭議，此時(shí)的外科手術(shù)并不能使患者獲益，因此姑息性手術(shù)通常是切除部分頸部病灶，以保證局部病灶過大的患者的氣道通暢為原則。治療性手術(shù)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶處理對于晚期或復(fù)發(fā)的MTC 患者，靶向治療針對MTC 的基因病變基礎(chǔ)在于RET基因的突變， RET基因的靶點(diǎn)在于酪氨酸激酶，針對于此，臨床上常用酪氨酸激酶抑制劑，如凡得他尼和卡博替尼。惡性腫瘤的生長離不開新生血管的形成，血管生長抑制劑如索拉非尼等也應(yīng)用于MTC的治療。131I放射治療對MTC病人收效甚微，但可采用抗CEA、生長抑素類似物等放射性核素標(biāo)記的靶向治療。靶向治療針對MTC 的基因病變基礎(chǔ)在于RET基因的突變， R放療T4：腫瘤突破被膜侵犯周圍器官ECE：包膜外侵犯R2：有肉眼殘留的腫瘤組織IMRT：強(qiáng)度調(diào)控放射治療放療T4：腫瘤突破被膜侵犯周圍器官IMRT：強(qiáng)度調(diào)控放射治療甲狀腺微小髓樣癌概念的提出通常指腫瘤最