病例分析31例難治腎綜患兒糖皮質(zhì)激素和重組人生長激素相互作用的

1、病例分析（三）1 例難治腎綜患兒糖皮質(zhì)激素和重組人生長激素相互作用的病例分析2017 屆學(xué)員：指導(dǎo)老師：/珊廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 臨床藥師培訓(xùn)小兒用藥專業(yè)前言腎病綜合征是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增加，大量的血漿蛋白自尿中丟失，并引起一系列的病理生理改變的臨床綜合征。口服糖皮質(zhì)激素是兒童腎病綜合征的一線治療藥物1。長期、大劑量的糖皮質(zhì)激素治療影響腎臟、腸道對鈣的吸收，抑制成骨細(xì)胞形成，延長破骨細(xì)胞的，加速成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的調(diào)亡。抑制生長激素的，對蛋白質(zhì)、脂肪等多種物質(zhì)代謝的影響，造成2-4。重組人生長激素具有刺激骨骺端軟骨細(xì)胞腎病綜合征患兒的生長發(fā)育分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)的增長，促

2、進(jìn)全身蛋白質(zhì)的，調(diào)解脂肪的代謝，促進(jìn)生長的作用。有重組人生長激素能夠減少或部分抵消糖皮質(zhì)激素所引起的生長發(fā)育的作用5。參照不同生產(chǎn)廠家說明書，提示重組人生長激素和糖皮質(zhì)激間可能存在著相互作用?，F(xiàn)對一例難治性腎病綜合征患兒聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和重組人生長激素是否存在相互作用的病例分析如下：一、病史摘要號 0596898基本資料：患兒，男，8歲，體重 20kg，身高 104cm，主訴：確診腎病綜合征6年余，尿蛋白轉(zhuǎn)陽性24天?，F(xiàn)病史：患兒 6 年前（2011.6）因雙眼瞼浮腫在我院住院治療，為腎病綜合征。2011.6.21 開始口服足量激素（甲潑尼龍片 20mg qd）治療?？诜に?2 月尿蛋白轉(zhuǎn)

3、陰后，激素逐漸減量至 10mg/d，定期查尿蛋白均為。2012.1-2017.2期間有 13 次復(fù)發(fā)，期間有根據(jù)復(fù)況加用嗎替麥考酚酯或他克莫司或三藥聯(lián)合及環(huán)磷酰胺沖擊治療。2017. 2 患兒甲龍片劑量為 8mg qd，在我院行骨齡檢查：骨齡相當(dāng)于3 歲左右水平，身高 100cm,明顯低于同齡兒童。2017.4排除癥后予生長激素治療，出院后甲潑尼龍片單日 6mg，雙日 4mg，他克莫司膠囊 1mg bid，重組人生長激素劑量為 3iu IH qd（睡前）。2017.5 甲龍片調(diào)整為 4mg qd。2017.6 甲龍片減量至 2mg qd，他克莫司改為 0.75mgbid，期間監(jiān)測尿蛋白，201

4、7.7.16 他克莫司改為 0.5mg bid，家屬訴監(jiān)測尿蛋白（+）至（+）。2017.8.4 他克莫司劑量改為 0.75mg bid，今到門診查尿常規(guī)提示尿蛋白（+），8 月 9 日收入院治療。患兒入院為難治性腎病綜合征，入院后予以調(diào)整甲潑尼龍片劑量為8mg/d，他克莫司膠囊 0.75mg/bid，藥師建議停用了重組人生長激素治療。入院第 3 天，查 24 小時尿蛋白定量 4.84g，定性為 4+，他克莫司 8.39ng/ml。入院第 6 天，尿蛋白定性為 4+，調(diào)整甲龍片至足量 24mg po qd 治療。入院第7 天，查炎癥指標(biāo)正常，激素加量后無不適，精神、反應(yīng)好，予以帶藥出院。出院帶

5、藥為甲龍片 24mg po qd，他克莫司膠囊 0.75mg po bid，維 D 鈣咀嚼片 1 片 po bid，L-谷氨酰胺胍侖酸鈉顆粒 0.67g po qd，片 5mgpo qd，腎炎康復(fù)片 0.96g po tid。二、分析1、糖皮質(zhì)激素、生長激素對腎病綜合征患兒生長發(fā)育的影響。糖皮質(zhì)激素通過影響影響腎臟、腸道對鈣的吸收，導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，抑制骨骼形成，增加骨鈣溶解2。抑制生長激素的6。促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和抑制蛋白質(zhì)，造成負(fù)氮平衡，可引起兒童生長發(fā)育遲緩。研究表明 GC 對生長發(fā)育的影響與使用的時間及劑量密切相關(guān)，最高的骨丟失率在 GC 治療的前 3-6 個月內(nèi)發(fā)生，持續(xù)使用有所增加。在 4

6、-17 歲兒童使用激素療程大于 3 個月時，應(yīng)盡早的補(bǔ)充鈣劑（100mg）和維生素 D(400IU)9。指南：在需要類固醇治療療程大于 6 個月或劑量大于 0.75mg/kg.d 的兒科腎病綜合征患者中，應(yīng)盡快通過使用免疫抑制劑如環(huán)孢菌素來減少或停止使用類固醇劑量，以避免與生長缺陷10。臨床觀察證實，生長激素替代治療可明顯改善糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的 NS 患兒生長發(fā)育遲緩現(xiàn)象，使其線性生長明顯加快11?；純耗I病綜合征 6 年，長療程的服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療?；純?8 歲，體重 20kg,身高 104.2cm，骨齡相當(dāng)于3 歲左右水平。跟同齡兒童相比患兒存在明顯的生長發(fā)育。其原因有長療程的使用

7、糖皮質(zhì)激素抑制生長發(fā)育，同時腎病綜合征疾病本身對患兒的生長發(fā)育有一定的影響。2、糖皮質(zhì)激素跟重組人生長激素的相互作用2.1 糖皮質(zhì)激素對生長激素的影響：生長激素（GH）發(fā)揮促生長的作用通過 GH-IGF-1 軸來實現(xiàn)。GH 在肝臟中促進(jìn)胰島素樣生長因子（IGF-1）的與，IGF-1 是生長激素刺激生長的主要介質(zhì)。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素對生長激素的影響有兩種不同的觀點：（1）生長介素假說：認(rèn)為 GC 通過干擾 GH-IGF-1 軸的表達(dá)而出現(xiàn)生長遲緩。大劑量GC 抑制肝臟 IGF-1 的與，降低IGF-1 濃度，而出現(xiàn)生長遲緩。（2）生長激素抵抗：大劑量 GC 使靶GH、IGF-1 受體表達(dá)減少，外

8、周組織對 GH、IGF-1 的敏感性降低，而出現(xiàn)生長激素抵抗7。重組人生長激素替代治療的臨床試驗得出在接受低劑量（0.1 mg/kg/d）的患者中生長速度可達(dá)到較高的水平。當(dāng)劑量為每天 0.1 至 0.35mg/kg 時，觀察到中等生長反應(yīng)。在接受（ 0.35mg / kg .d）的患者的線性生長沒有增加8。這與藥品更高劑量說明書的的觀點相同。故大劑量的糖皮質(zhì)激素會抑制生長激素的促進(jìn)生長的作用。在需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)暫停生長激素的使用?；純涸?4 月開始使用重組人生長激素治療，治療后激素逐漸減量，5 月8 月期間糖皮質(zhì)激素用量都在 0.25mg/kg.d 以下?；純荷L激素治療 4 個月

9、，身高增長 4.2cm，說明在小劑量的糖皮質(zhì)激素治療時重組人生長激素治療有較好的促生長的作用。患兒入院后，因劑量為 0.5mg/kg.d0.35mg/kg.d，通過上面分析，藥師建議患兒暫停重組人生長激素的治療以降低治療費用，減少藥物不良反應(yīng)。待病情緩解，激素逐漸減量后再考慮使用。2.2 生長激素的影響對糖皮質(zhì)激素的影響：生長激素對糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制主要有：（1）重組人生長激素干擾了 11-羥類固醇脫氫酶（11-HSD1 在體內(nèi)可將無活性的可的松轉(zhuǎn)化為有生物活性的氫化可的松）的活性使可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化減少。（2）重組人生長激素使皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白減少，加速皮質(zhì)醇的外周代謝。臨床試驗證明 GH

10、對 GC 的影響與重組人生長激素使皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白減少及生長激素通過抑制 11-HSD1 的活有關(guān)，而后者為主要機(jī)制12?；純菏褂蒙L激素治療期間，性影響皮質(zhì)醇的GH 給藥劑量在劑量范圍內(nèi)，且患兒服用糖皮質(zhì)激素為甲潑尼龍片，無需在肝臟中經(jīng)過 11-HSD1 的生物轉(zhuǎn)化作用。故藥師認(rèn)為生長激素對糖皮質(zhì)激素的影響不是患兒此次復(fù)發(fā)的主要原因，對患兒家屬進(jìn)行宣教，減少家屬的對重組人生長激素用藥的過分擔(dān)憂。2.3 藥物聯(lián)用不良反應(yīng)的發(fā)生：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)糖異生，增加肝糖原的，抑制肝外組織對糖的攝取利用，因而使血糖濃度升高。長期大劑量的皮質(zhì)醇則出現(xiàn)血糖升高，甚至出現(xiàn)類固醇性糖尿。重組人生長激素可引起一過性高

11、血糖現(xiàn)象，常在用藥后或停藥后恢復(fù)正常。故量藥合用時可能加重高血糖的風(fēng)險。藥師通過了解患兒病史患兒治療期間未出現(xiàn)高血糖，提醒患兒家屬及醫(yī)生，在兩藥聯(lián)合使用時應(yīng)注意監(jiān)測患兒血糖。三、小結(jié)長療程、大劑量的糖皮質(zhì)激素治療造成患兒生長發(fā)育，在小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療時生長激素替代治療有較好的促進(jìn)生長的作用。在需要較大劑量的糖皮質(zhì)激素治療時，生長激素促進(jìn)生長的作用受到抑制。常規(guī)劑量的生長激素替代治療對無需在肝臟中生物轉(zhuǎn)化的藥物（甲潑尼龍）無明顯相互作用?；純喝朐禾瞧べ|(zhì)激素增加劑量后藥師建議停用重組人生長激素治療減少藥物治療費用及藥物不良反應(yīng)。告知患兒家屬生長激素對糖皮質(zhì)激素的影響不是患兒腎病綜合征本次復(fù)發(fā)

12、的主要。在兩種藥物合用時糖皮質(zhì)激素建議選擇無需肝臟轉(zhuǎn)換的甲潑尼龍或龍等制劑，還應(yīng)注意監(jiān)測患兒血糖等指標(biāo)。參考文獻(xiàn)1諸福棠.實用兒科學(xué)第 7 版下冊，人民衛(wèi)生：2002,1729-17312等，糖皮質(zhì)激素對兒童生長發(fā)育及骨骼健康的影響J，國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊，2003,30（9）:279-2803 Mir Sadat-Ali,Osteoporosis prophylaxis in patients receiving chronic glucocorticoid therapy，Ann Saudi Med. 2009，29(3): 215218.4 Loke KY，et al. Efficacy

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