吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物的分析

1、（優(yōu)選）吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物的分析第一頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吩噻嗪類(lèi)藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R: -H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R: 具有23碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物第二頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸異丙嗪第三頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪第四頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)奮乃靜第五頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氟奮乃靜第六頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分

2、子結(jié)構(gòu)氟奮乃靜第七頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸三氟拉嗪第八頁(yè)，共五十七頁(yè)。第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸硫利達(dá)嗪第九頁(yè)，共五十七頁(yè)。一、弱堿性主要理化性質(zhì)具有弱堿性，極弱脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子堿性較強(qiáng)，可用于鑒別和含量測(cè)定第十頁(yè)，共五十七頁(yè)。二、易氧化性主要理化性質(zhì)易被硫酸、硝酸、過(guò)氧化氫、三氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量測(cè)定，過(guò)程與產(chǎn)物比較復(fù)雜第十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。藥物硫酸硝酸過(guò)氧化氫鹽酸氯丙嗪顯紅色，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸

3、氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色鹽酸三氟拉嗪生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色具體例子第十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。三、與金屬離子配合呈色主要理化性質(zhì)可與鈀離子配合生成有色化合物，可用于鑒別和含量測(cè)定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無(wú)此反應(yīng)第十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。機(jī)理第十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。四、紫外光吸收特性主要理化性質(zhì)硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的系統(tǒng)，紫外區(qū)三個(gè)吸收峰值，約205nm、254nm、300nm，最強(qiáng)多在254nm附近，根據(jù)2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當(dāng)母核的二價(jià)硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個(gè)峰值。藥物溶劑C (g/ml) max (nm) A百分吸

4、收系數(shù)鹽酸氯丙嗪鹽酸 (91000)52540.46915306鹽酸異丙嗪鹽酸 (0.1mol/L)6249883937奮乃靜無(wú)水乙醇72580.65鹽酸氟奮乃靜鹽酸 (91000)10255553593鹽酸三氟拉嗪鹽酸 (120)10256630鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇8264與315第十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。五、紅外吸收特性譜圖見(jiàn)書(shū)第十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)一般采用化學(xué)、光譜、色譜及其它方法進(jìn)行鑒別第十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)化學(xué)鑒別法吩噻嗪類(lèi)藥物具有弱堿性、易氧化性、與金屬離子配合呈色的特性可采用與生物堿沉淀劑、氧化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合呈色反應(yīng)來(lái)鑒別本類(lèi)藥物第十八頁(yè)，共五十七

5、頁(yè)。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)與生物沉淀劑反應(yīng)JP15鹽酸氯丙嗪的鑒別方法取本品約0.1g，加水20mL溶解后，加稀鹽酸3滴與三硝基苯酚試液10mL，靜置5小時(shí)，生成沉淀，濾過(guò)；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮重結(jié)晶，于105干燥1小時(shí)，熔點(diǎn)為175179 。JP15鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上第十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)氧化顯色反應(yīng)常用氧化劑硫酸硝酸過(guò)氧化氫三氯化鐵第二十頁(yè)，共五十七頁(yè)。藥物硫酸硝酸過(guò)氧化氫鹽酸氯丙嗪顯紅色，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色鹽酸三氟拉嗪生

6、成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色具體例子常見(jiàn)顯色第二十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。與鈀離子配合顯色第二十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。ChP2010癸氟奮乃靜鑒別法：取本品約50mg，加甲醇2mL溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3mL，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過(guò)量的氯化鈀溶液，顏色變深。與鈀離子配合顯色第二十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。含鹵素取代基的反應(yīng)奮乃靜綠色Cu焰色反應(yīng)第二十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。（如氟奮乃靜等含氟有機(jī)藥物）紅色黃色顯色反應(yīng)第二十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。氯化物的鑒別反應(yīng)與硝酸銀的反應(yīng)二氧化錳氧化反應(yīng)鑒別反應(yīng)第二十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。光譜法紅外光譜法紫外可見(jiàn)鹽酸氯丙嗪標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照硫

7、氮雜蒽205nm254nm300nm第二十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。色譜法TLCRf供試品斑點(diǎn)對(duì)照品斑點(diǎn)HPLC供試品對(duì)照品tR第二十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。其它方法測(cè)定熔點(diǎn)Its very simple!第二十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。第三節(jié) 有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)主要包括殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥物的氧化產(chǎn)物性質(zhì)與結(jié)構(gòu)具有一定的相似性HPLCTLC進(jìn)行鑒別第三十頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線第三十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線第三十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線第三十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查第三

8、十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查第三十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查第三十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查第三十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查方法鹽酸氯丙嗪HPLC法檢查的是很多有關(guān)物質(zhì)TLC法第三十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。Chp2010檢查法：避光操作。取本品20mg，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每1mL中含2g的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法試驗(yàn)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.5%三

9、氟乙酸（用四甲基乙二胺調(diào)節(jié)pH至5.3）（50：50）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。取對(duì)照溶液10L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查第三十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線第四十頁(yè)，共五十七頁(yè)。奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線第四十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。奮乃靜及其制劑

10、的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜有關(guān)物質(zhì)檢查方法色譜法第四十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定酸堿滴定法分光光度法HPLC法HPLC-MS弱堿性金屬離子配位呈色紫外光吸收特性 紫外光吸收特性第四十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定酸堿滴定法非水滴定法乙醇-水溶液滴定法高氯酸+冰醋酸醋酐的作用溫度的影響NaOH滴定法電位滴定法指示終點(diǎn)第四十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定分光光度法直接分光光度法提取后分光光度法提取后雙波長(zhǎng)分光光度法二階導(dǎo)數(shù)分光光度法純度較高,雜質(zhì)、輔料無(wú)干擾或干擾易排除測(cè)定此類(lèi)藥物制劑，可應(yīng)用提取排除干擾提取不能完全排除干擾，而藥物的氧化物同樣能被提取，這時(shí)可用在一定條件下可以方

11、便地消除前兩種藥物中所產(chǎn)生的干擾鈀離子比色法鈀離子配位特性第四十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。二階導(dǎo)數(shù)光譜第四十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定HPLC法RP-HPLCIon-RP-HPLC法分離效果不理想藥物極性較強(qiáng)，保留時(shí)間弱形成離子對(duì)，保留時(shí)間大大增加分離效果改善第四十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：水甲醇或水乙腈系統(tǒng)，極性較強(qiáng)極性較強(qiáng)的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性較弱的組分后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜環(huán)類(lèi)藥物分析一般加入掃尾劑二乙胺或三乙胺。RP-HPLC第四十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定主要采用烷基磺酸鹽（如戊烷磺酸

12、鈉、庚烷磺酸鈉）或其他鹽類(lèi)。影響條件：流動(dòng)相一般呈酸性，以利于生物堿的離解；離子對(duì)試劑的非極性部分越大，形成的離子對(duì)分配系數(shù)越大，保留時(shí)間越長(zhǎng)（十二烷基磺酸鈉庚烷磺酸鈉戊烷磺酸鈉）。Ion-RP-HPLC法第四十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。第四節(jié) 含量測(cè)定LC-MS/MS三重四極桿(QQQ)HPLC-MS第五十頁(yè)，共五十七頁(yè)。練習(xí)與思考1、能夠與鹽酸氯丙嗪反應(yīng)生成沉淀的試劑是A、三硝基苯酚B、三氯化鐵C、茜素鋯D、堿性酒石酸銅E、氯化鋇第五十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。練習(xí)與思考2、下列藥品中置于銅網(wǎng)上燃燒，火焰顯綠色的是A、奮乃靜B、氟奮乃靜C、癸氟奮乃靜D、異丙嗪E、硫利達(dá)嗪第五十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。練習(xí)與思考3、2位含氟取代基的吩噻嗪類(lèi)藥物經(jīng)有機(jī)破壞后在酸性條件下與顯色劑反應(yīng)顯色，所用的顯色劑是A、三氯化鐵B、亞硝基鐵氰化鈉C、茜素磺酸鈉D、茜素鋯E、2，4-二硝基氯苯第五十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。練習(xí)與思考4、USP32-NF27采用TLC法鑒別奮乃靜注射液，為抑制奮乃靜與硅膠基團(tuán)的結(jié)合，減輕斑點(diǎn)拖尾，在丙酮展開(kāi)劑中加入的是A、冰醋酸B、醋酐C、氨水D、三氯甲烷E、甲醇第五十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。練習(xí)與思考5、吩噻嗪類(lèi)藥物的理化性質(zhì)有A、多個(gè)吸收