醫(yī)學專題糖尿病自然病程-3

1、 2型糖尿病發(fā)生 發(fā)展的自然病程1唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一慢性高血糖癥胰島素抵抗胰島功能下降2型糖尿病發(fā)病2大機制許曼音主編，糖尿病學，上?？茖W技術出版社，2008年，第4版2唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島素過度分泌高胰島素血癥胰島素敏感性下降胰島素抵抗 胰島 -細胞凋亡功能衰退 空腹血糖受損糖耐量受損 高胰島素血癥與2型糖尿病2型糖尿病3唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一 糖尿病的演變空腹血糖 6.1mmol/L =7.0mmol/L餐后血糖 =11.1mmol/L正常糖代謝糖尿病前期2型糖尿病IGT/IFG

2、 4唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一0304560以下情況的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內生長遲緩正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在診斷時已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲 )診斷2021/7/19 星期一6唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島素分泌與血糖清除率平均血漿胰島素濃度(U/mL)葡萄糖清除率(ml/m2min)DIABETICS (FPG,mmol/L)1501005004003002001

3、000正常 IGT 157唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖尿病前期孤立空腹血糖受損(I-IFG)孤立糖耐量異常(I-IGT)空腹和負荷后血糖升高同時存在(IFG/IGT)8唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖尿病前期代謝異常的發(fā)生時間 糖尿病前期狀態(tài)分別以不同程度的胰島素敏感性、胰島素分泌、肝糖輸出、胰高糖素和腸促胰島素的分泌異常為特征。以往糖尿病前期病理生理的研究，都不能發(fā)現(xiàn)代謝異常發(fā)生的時間。然而在正常血糖的狀態(tài)可能已經(jīng)糖尿病前期中發(fā)現(xiàn)的異常。9唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖尿病前期前瞻性研究糖耐量正常 (NGT)

4、5年后進入糖尿病前期 5年后發(fā)生糖尿病前期的患者，5年前胰島素分泌指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)、 胰島素分泌早時相和胰島素分布指數(shù)均低于仍保持NGT的受試者。 隨訪5年中 發(fā)生I-IFG的患者只有胰島素分泌指數(shù)顯著降低。 發(fā)生I-IGT的患者胰島素敏感指數(shù)、 胰島素分泌早時相和胰島素分布指數(shù)均顯著降低。 IFG/IGT患者上述四項指標降低更為顯著。10唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一空腹和餐后血糖受損具有不同的病理機制從正常血糖到空腹血糖受損轉變的過程中，肝胰島素敏感性下降隨后胰島素分泌減少（胰島功能下降）。從正常到餐后血糖受損發(fā)生的過程中,全身胰島素敏感性降低繼而出現(xiàn)代償性細

5、胞功能缺乏。因此，空腹和餐后血糖受損這兩種糖尿病前期狀態(tài)具有不同的病理生理機制，可作為臨床2型糖尿病的預防和治療提供依據(jù)。11唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61. P*= 0.001P*= 0.0 1糖耐量正常的2型糖尿病高危人群中，胰島細胞的分泌功能已經(jīng)受損93968120982322194072412唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一P*= 0.001Pimenta W et al. Diabetes Med. 1996 Sep;13(9 Supp

6、ly 6):S33-6. 糖耐量異常的患者中，胰島細胞的分泌功能已經(jīng)受損13唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島素分泌和抵抗在2型糖尿病演變過程中的變化Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,199714唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一中國T2DM患者空腹血糖與胰島功能的關系調整年齡、性別、BMI 后，（I30/ G30）/HOMAIR 與空腹血糖的關系，在非肥胖和肥胖患者，空腹血糖分別4.9及5.3 mmol/l，胰島功能開始下降全國糖尿病調查-07-08年15唐安

7、醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一空腹血糖與OGTT2小時血糖的比較 空腹血糖較優(yōu) 餐后2h血糖較優(yōu)診斷DM的敏感性 診斷DM的特異性 與心血管事件的聯(lián)系 與全部原因死亡的聯(lián)系 反映細胞基礎胰島素分泌 反映細胞第一時相胰島素分泌 反映外周胰島素抵抗 反映肝臟胰島素抵抗 省錢，省事，重復性好 已被證實干預可延緩或預防DM 16唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一中國T2DM患者細胞功能更差*校正過種族劃分影響后的結果中國人細胞功能顯著低于白種人1中國T2DM患者細胞功能下降較胰島素抵抗增加變化更為劇烈2空腹血糖mmol/L相對比率Torrns JI, et

8、al. Diabetes Care. 2004; 27(2): 354-361. 安雅莉, 等. 中華內分泌代謝雜志. 2008; 24(3): 256-260.細胞凋亡增加是糖尿病主要病因 2006年美國糖尿病學會（ADA）報告表明：肥胖者存在1020年的代償階段（胰島細胞數(shù)量不斷增加），在此階段如果代償成功，就不會發(fā)生2型糖尿病。所以，主要矛盾并非細胞難以增生、復制，而在于細胞凋亡顯著增加（2030歲階段凋亡增加，50歲左右達到高峰），從而發(fā)生2型糖尿病。 2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰島細胞的凋亡和增生、復制都比正常人更加顯著，也就是說，如果我們能抑制細胞凋亡，就有

9、希望利用其增生、復制活躍的特點，實現(xiàn)2型糖尿病的逆轉。18唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一新診斷2型糖尿病患者細胞功能已下降90% Banting獎獲得者DeFranzo認為細胞功能衰退比我們通常認為的更早：（1）在正常的肥胖人群，細胞功能已下降50%，而此時細胞數(shù)量并未減少。如果此時我們消除細胞功能下降，就能逆轉2型糖尿病。（2）IFG人群細胞功能下降已達70%。（3）新診斷2型糖尿病患者，細胞功能已下降90%，而此時細胞數(shù)量減少50%。如果能充分利用這殘存的50%細胞，實現(xiàn)功能恢復，就能很好地控制血糖。所以他提出，我們對細胞功能衰退的認識不夠（以往認為新診斷糖尿病患

10、者細胞功能僅下降50%），因而采取的措施不夠積極。19唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一T2DM胰島結構異常：細胞數(shù)量減少，細胞比例增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映細胞）染色糖尿病組非糖尿病組1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.細胞與細胞數(shù)量比例* P0.05器官捐獻者胰腺部分切除者胰腺部分切除者干預糖尿病自然病程BAGUST et al Q J Me

11、d 2003; 96:281288減重, TZD, GLP-1,降糖細胞功能診斷時間（年）細胞功能（HOMA % B）24年飲食控制失敗57年飲食控制失敗810年飲食控制失敗10年中仍飲食控制有效疾病早期衰退模式疾病晚期衰退模式21唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島功能可以部分恢復最佳挽救時機是發(fā)病2年之內22唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島細胞功能決定著2型糖尿病的進展胰島素抵抗也存在于許多無糖尿病人群。當患者存在胰島素抵抗時，胰島素分泌量代償性增加，血糖正常。當胰島細胞不能分泌控制血糖在正常范圍所需的胰島素量時，血糖才會增高。胰島細胞分

12、泌量下降早期以細胞功能損害為主，晚期以細胞數(shù)量缺失為主。2型糖尿病的核心治療是保護胰島細胞。23唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一有效控制血糖同時保護胰島功能 尋找既能對抗細胞功能減退又可有效控制血糖,且不增加不良反應的藥物,無疑將為糖尿病治療開辟一條新途徑。,DeFronzo教授提出了全新的2型糖尿病治療模式,即在2型糖尿病早期,在生活方式干預的同時聯(lián)合應用噻唑烷二酮類藥物(TZD)、二甲雙胍和胰高糖素樣肽1(GLP-1)類似物三種藥物,使HbA1c盡快達到正常水平(6%)。這種模式具有保護細胞功能、持久控制血糖、降低低血糖和體重增加風險的優(yōu)勢,24唐安醫(yī)學教育部（內部

13、學習資料）2021/7/19 星期一保護胰島功能的有效策略1、減少胰島細胞的工作負荷提高胰島素敏感性，降低血高胰島素水平，減少胰島素分泌避免對-細胞的長期過度刺激2、降糖降脂，減少糖毒性和脂毒性對胰島功能的損害3、減少血糖波動，減少餐后血糖漂移及低血糖危險4、抗炎抗氧化25唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一非藥物治療科學飲食：分餐，減肥，減少胰島素分泌規(guī)律運動：降低血糖、血脂，提高胰島素 敏感性，降低血胰島素水平胰島素增敏營養(yǎng)素：金唐安、唐安一號26唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一合 理 用 藥 胰島素早用，少用，盡量符合生理模式胰島素增敏劑：二甲

14、雙胍、羅格列酮、吡 格列酮腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑： 利拉魯肽、西格列汀27唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一有利于胰島功能恢復的最佳聯(lián)合早期二甲雙胍+金唐安、唐安一號+腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑，不用促泌劑 根據(jù)情況可以考慮胰島素、吡格列酮中晚期胰島素+二甲雙胍+金唐安、唐安一號，必要時可以考慮腸促胰島素類似物及二肽基肽酶抑制劑，不用胰島素可選擇促泌劑28唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一胰島素增敏劑“金唐安”含三個美國專利天然植物精提的胰島素促進因子(IPA)增加葡萄糖激酶(CK)的生物素糖尿病人必需微量元素吡啶酸鉻(CrP)

15、【功效說明】模擬胰島素作用，保護和恢復胰島功能；提高胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。調節(jié)血糖和血脂，抗炎抗氧化，預防和延緩糖尿病及并發(fā)癥。沒有任何毒副作用。29唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一金唐安、唐安一號胰島素增敏營養(yǎng)素提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，讓胰島素更有效地發(fā)揮生理作用減輕細胞過度疲勞，保護和恢復胰島功能，減少用藥量促進肌肉和脂肪組織對糖的利用，抑制肝糖原分解，降低血糖和血脂抗炎抗氧化預防和延緩并發(fā)癥30唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一金唐安增加抗炎蛋白TTP肉桂增加小鼠3T3-L1脂肪細胞中抗炎蛋白TTP(核

16、酸結合蛋白)含量 抗炎蛋白TTP通過降解細胞感染因子而具有抗炎功能 肉桂有類胰島素及抗炎作用31唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一肉桂提取物與胰島素功能的研究 這項新的研究獲美國國會最佳研究項目1、在無胰島素的一組細胞內加入純化的肉桂提取物后，也測出胰島素樣活性，隨肉桂劑量增加胰島素樣活性也不斷提高，說明肉桂提取物有模擬胰島素的功能。2、在細胞孵育液中加入不同濃度的胰島素，隨著胰島素濃度的增加，測得的胰島素活性增加，加入肉桂提取物后胰島素活性進一步提高，說明肉桂提取物使胰島素功能得到改善。32唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一金唐安可抑制小腸分泌的胰

17、島素抵抗因子 減少胰島細胞凋亡 研究發(fā)現(xiàn)從胃至結腸的粘膜層中含有20多種內分泌細胞，總數(shù)超過所有其它內分泌腺的細胞總和。小腸上段分泌的激素促進胰島素抵抗和細胞凋亡 ，小腸下段分泌的腸促胰島素對餐后的胰島素分泌起到關鍵性作用并能促進胰島細胞功能。胃腸激素的分泌受食物的刺激而調控。 金唐安可抑制小腸上段分泌的胰島素抵抗因子，后者可導致胰島素抵抗，促使胰島細胞凋亡。 金唐安唐安一號促進糖脂代謝金唐安唐安一號提高胰島素的工作效率，幫助葡萄糖和脂肪進入肌肉細胞，促進細胞內代謝產(chǎn)生能量，使葡萄糖最終轉化成二氧化碳和水的效率提高100倍。金唐安可提高脂肪細胞對胰島素的敏感性20倍金唐安可提高葡萄糖激酶的活性

18、，抑制肝糖原分解。金唐安有明顯的抗氧化作用(開始后 45 秒的數(shù)值, 0.25 mg/ml, FRAP）吸 光 率 (593 nm)35唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖友B- 2005年不接受任何治療葡萄糖胰島素釋放曲線圖36唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖友B- 2010年5年后胰島功能基本喪失葡萄糖胰島素釋放曲線圖37唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖友A-2008年1998年服用唐安一號，血糖控制尚好；2008年加胰島素、金唐安葡萄糖胰島素釋放曲線圖38唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一糖友

19、A- 2011年服唐安一號14年加胰島素、金唐安3年葡萄糖胰島素釋放曲線圖39唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一翁永龍 男 1961年生 糖尿病15年 溫州 2009年2月1日：諾和銳30R 早20 晚18，二甲雙胍0.5g 早中晚； 空腹血糖9左右，餐后血糖13左右 2009.2.5 0 1 2 倍數(shù) 胰島素 5.62 14.49 15.24 2.7 未調整用藥，給予飲食指導，金唐安和唐安一號早晚各一粒。從2009年6月開始，其血糖已逐漸恢復正常，將其的胰島素逐漸減量。 2011年6月胰島素改成來得時晚上14，孚來迪早晚各一粒，二甲雙胍早中晚各25毫克，空腹血糖在6左右

20、，餐后血糖在8左右。 2012.12.5 0 1 2 倍數(shù) 胰島素 15.4 104.2 154 10 2013年4月，來得時6個單位，孚來迪0.25mg( 半粒) 3/日，二甲雙胍0.25 1/日 空腹血糖6左右，餐后血糖8左右，體檢各項指標正常，無并發(fā)癥。 2013年9月，來得時5個單位，孚來迪0.25mg 中午，血糖控制良好 40唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一趙玉英 女 1953年生 2008年11月確診 徐州身高：160cm 體重：80kg 有高血壓需藥物控制確診時空腹血糖12.5mmol/L，餐后血糖15.2mmol/L上下肢均有明顯燒灼感，下肢有放射性疼痛

21、治療：門冬胰島素30：早餐前20u，晚餐前12u 唐安一號 1粒 2次/日，加服金唐安1粒/次 2次/日 二甲雙胍緩釋片0.5g/次 每日2次2012年6月停胰島素 血糖控制良好，所有癥狀完全消失體重74kg ;血壓正常（停服降壓藥）；2013年 早餐前 早餐后 中餐前 中餐后 晚餐前 晚餐后 睡前 凌晨2點3.2日 7.1 6.8 5.510.84.89.77.07.241唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一42唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一43唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一日期A1C%空腹-餐后hC-P空腹Ins餐后2

22、hIns治療其他07-12-27JTA+TA5.816.86.7411.5（2.8倍）甘精8u孚來迪0.5mg 3/d08-4-174.837.4甘精4u孚來迪1/4片 3/d常有低血糖08-12-205.317-95.925.03142.73（5.7倍）基本停藥，偶服極小量孚來迪2010-9-6吃3兩饅頭6.11h9.92h11.91hINS102.7022.53168.8(7.5倍)停藥A1C6.6%脂肪肝消失 大連 王榮華，女，66歲。2007年8月確診T2DM并發(fā)癥 ：高血壓、冠心病、高血脂、脂肪肝44唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一日期A1C%空腹-餐后hC-

23、P空腹Ins餐后2hIns治療05-1-5JTA+TA6.710.86.40.471.45（3.1倍）1858（3.2倍）孚來迪0.5mg0.5mg0.25mg二甲雙胍3T/d06-11-75.66.67.0（抑郁癥復發(fā)）2.229.38（4.2倍）孚來迪1/6T 3/d08-12-116.26.55.8-6.26.0753.37（8.79倍）基本停藥，偶服極小量孚來迪2010-3-116.04.7-86.0晚服1/4片孚來迪大連曲福懷，男，67歲 1994年確診T2DM。并發(fā)癥 ：高血壓、高血脂、脂肪肝、糖尿病腎病、抑郁癥45唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一長期服用唐

24、安一號恢復胰島功能郭嘉友：76歲，糖尿病13年，服唐安一號10年，停西藥8年 從鐵聽到糖尿病志愿者組長，并熱衷于糖尿病公益事業(yè) 2000年開始積極參加唐安大課堂聽課，每課必聽，自稱“鐵聽”。2002年服用唐安一號，當時口服優(yōu)降糖3片，二甲雙胍3片。服用唐安一號1年后開始減藥，至05年停服全部西藥。至今血糖控制良好。沒有任何并發(fā)癥。 2010年出現(xiàn)中飯前低血糖，以前從來沒有低血糖發(fā)作史。在省人民醫(yī)院查胰島素分泌量正常，但餐后分泌高峰后移。說明：以前用優(yōu)降糖等藥物從不發(fā)生低血糖，自身的胰島素分泌量不夠；經(jīng)過長期服用唐安產(chǎn)品，恢復了部分胰島功能，胰島素分泌量增加，所以，現(xiàn)在不用藥情況下發(fā)生了低血糖。另外，由于糖尿病本身的原因，胰島素的分泌節(jié)律仍不好，高峰后移，是導致中餐前低血糖的原因。46唐安醫(yī)學教育部（內部學習資料）2021/7/19 星期一延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展 南京會員，男性，6