對羅格列酮心血管安全性問題的綜述以及思考

1、 對羅格列酮心血管安全性問題的綜述及思考 審評五部 張杰馬來酸羅格列酮及片劑于1999年6月在美國上市。我國2000年已批準(zhǔn)史克必成天津有限公司的馬來酸羅格列酮片（商品名“文迪雅”）生產(chǎn)，規(guī)格為2mg和4mg。第一個獲批上市的噻唑烷二酮類藥物鹽酸曲格列酮，因臨床應(yīng)用中與特異性肝臟毒性有關(guān)，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見報告，現(xiàn)已退出美國市場。羅格列酮（Rosiglitazone Maleate）屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。人類的PPAR受體（過氧化物酶體增殖物激活受體）存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，PPAR有3種同源異構(gòu)體，即PPA

2、R-，PPAR-和PPAR-，其中PPAR是脂肪形成的控制調(diào)節(jié)劑，PPAR靶點基因包括質(zhì)脂和碳水化合物代謝調(diào)節(jié)所涉及的基因。羅格列酮為過氧化物酶PPAR-受體的高選擇性、強效激動劑，可激活PPAR-核受體，對參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。此外，PPAR-反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。在羅格列酮的國外臨床研究結(jié)果顯示，羅格列酮可使空腹血糖（FPG）和HbAlc顯著下降，可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久。1PAR激動劑的臨床前毒理研究據(jù)PPAR激動劑的臨床前毒理研究文獻顯示，PPAR激動

3、劑的毒性表現(xiàn)在以下幾個方面：肝毒性急性肝毒性，如鹽酸曲格列酮，已撤市；心臟毒性心臟肥大和體液蓄積；致癌性 人體中無致癌性。PPAR- 大鼠產(chǎn)生尿道上皮和膀胱癌（ 和a/二重激動劑）；嚙齒類動物產(chǎn)生血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤。2關(guān)于羅格列酮的心血管安全性的報道簡介于2007年5月21日發(fā)表Nissen的Meta-analysis文章, 比較安慰劑和其他治療方案，文迪雅提高心肌梗死風(fēng)險。該研究是基于42個試驗，其中一萬五千多例使用文迪雅和一萬兩千多例使用除去含文迪雅方案的治療藥物而得出的結(jié)果。3第67屆美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會有關(guān)“羅格列酮的心血管安全性”的“特別研討會”介紹羅格列酮是上市多年

4、的治療糖尿病的藥物，對它的臨床研究一直在不斷的深入。圍繞“羅格列酮的心血管安全性”的爭論成為2007年6月在芝加哥舉行的第67屆美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會的關(guān)注熱點。2007年5月21日發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上題為“羅格列酮對心肌梗死及心血管死亡的影響”的文章無疑是這場爭論的導(dǎo)火索，在本屆ADA年會上為此臨時增加了一個“特別研討會”，并且特邀該篇臨床薈萃分析文章的第一作者Steven Nissen醫(yī)師及Steven Haffner醫(yī)師作主旨演講，然而Steven Haffner醫(yī)師拒絕大會組織者的演講邀請又給本次特別研討會增添了神秘色彩。Steven Nissen醫(yī)師首先進行了演講，他回

5、顧了羅格列酮的注冊審批過程及背景，并且尖銳地指出早在1999年羅格列酮的最初的注冊研究資料（5項為期24周的隨機研究結(jié)果）就已提示該藥存在心血管風(fēng)險的信號，然而當(dāng)時的FDA非常關(guān)注的是噻唑烷二酮類藥物的肝臟安全性（第一個獲批上市的噻唑烷二酮類藥物：曲格列酮正是由于其肝臟的毒性而撤市），從而忽略了心血管方面的臨床風(fēng)險信號。然而近年隨著一些有關(guān)羅格列酮的大型臨床循證研究結(jié)果的發(fā)表，特別是DREAM及ADOPT研究結(jié)果進一步加深了Nissen醫(yī)師對羅格列酮心血管風(fēng)險的擔(dān)憂；結(jié)合在臨床應(yīng)用羅格列酮所觀察到的水鈉潴留，體重增加，LDLC增高（約18.6）以及充血性心衰的加重，無不提示羅格列酮可能給長期服

6、用者帶來的潛在心血管風(fēng)險。通過文獻檢索及登錄GSK官方網(wǎng)站搜集公開發(fā)表的以及未發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，Nissen醫(yī)師及同事對所有42項為期大于24周的隨機對照臨床研究（27847例糖尿病或IGT患者）進行有關(guān)心血管風(fēng)險的臨床終點（即心血管死亡和心肌梗死）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，羅格列酮治療組其心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險增加43（HR1.43；95CI：1.031.98；P0.03）；心血管死亡的風(fēng)險增加64（HR1.64；95CI：0.982.74；P0.06）。此外，Muraglitazar（另一PPAR 及 雙激動劑）也因為其在II期及III期臨床研究中發(fā)現(xiàn)可能增加心血管疾病風(fēng)險（包括心肌梗死

7、）而未被FDA批準(zhǔn)上市；近年來大約有50余個作用于PPAR通路的化合物因各種安全性考量而終止了藥物的進一步研發(fā)。Nissen醫(yī)師認(rèn)為他的薈萃分析具有許多優(yōu)勢：首先樣本量巨大，信息豐富（共42項臨床研究）；其次分析使用了心血管研究領(lǐng)域的硬性臨床終點（hard endpoint）即心肌梗死和心血管死亡（這些終點事件在臨床上不易混淆）；選取較為長期（24周以上）隨機對照研究，設(shè)計較為科學(xué)；此外分析了公開發(fā)表以及未發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，可以有效地避免所謂的“發(fā)表”偏差（即由于陽性研究結(jié)果易于發(fā)表，而陰性研究結(jié)果難以發(fā)表所帶來的薈萃分析偏差）。同時Nissen醫(yī)師也坦率地承認(rèn)其研究的局限性：即只能獲得在整個臨

8、床研究水平（trial level）的數(shù)據(jù)，無法獲得每一個患者的具體研究數(shù)據(jù)；缺乏時間事件資料（time to event data），無法繪制Kaplan Meier生存曲線；所有的臨床研究均非以評價心血管臨床結(jié)果作為主要目的，其中發(fā)生的心血管事件未經(jīng)過進一步確認(rèn)與裁定，且整體所發(fā)生的心血管事件絕對數(shù)字較少。然而Nissen醫(yī)師指出GSK及FDA可以獲得非常詳盡的患者水平數(shù)據(jù)，同時無論是GSK還是FDA均進行了各自的薈萃分析，其中GSK薈萃分析的結(jié)果顯示羅格列酮可能增加心肌缺血事件的風(fēng)險約31（HR1.31；95CI：1.011.70）；FDA薈萃分析的結(jié)果亦顯示羅格列酮可增加心血管事件的風(fēng)

9、險約40；以上的分析結(jié)果從不同的側(cè)面進一步證實了Nissen醫(yī)師研究的準(zhǔn)確性。當(dāng)談到RECORD研究結(jié)果是否能夠回答“羅格列酮的心血管安全性”的問題時，Nissen醫(yī)師指出這只是一項開放的非劣性設(shè)計的臨床研究，沒有應(yīng)用心血管事件的硬性臨床終點（僅僅以心血管死亡及住院為終點）；同時在研究設(shè)計時預(yù)估年臨床事件的發(fā)生率為11，然而在研究中實際觀察到的年臨床事件發(fā)生率只有2.5，因此RECORD研究無論是其設(shè)計（開放，非劣性）還是統(tǒng)計學(xué)分析均無法科學(xué)地回答羅格列酮在心血管安全性的問題。Nissen醫(yī)師認(rèn)為他的薈萃分析結(jié)果有力地提示了羅格列酮與心血管死亡及心肌梗死之間的相關(guān)性，必須引起糖尿病界的重視。R

10、ECORD研究的首席研究者Philip Home教授進行演講，他首先認(rèn)為Nissen醫(yī)師的薈萃分析僅僅是提出了問題而根本沒有回答問題，因為在Nissen醫(yī)師的研究中始終沒有檢驗任何假設(shè)；同時Philip Home教授指出在Nissen醫(yī)師在薈萃分析時排除了一些臨床研究的數(shù)據(jù)；而在所分析的42項研究中，有許多研究僅報道了1例臨床事件；由于這些臨床研究均非以心血管事件作為主要研究目的，因此臨床事件非臨床終點，而僅是研究者的事件報告；缺乏時間事件資料；因此Home教授認(rèn)為Nissen醫(yī)師的薈萃分析結(jié)果是粗糙和值得商榷的。同時Home教授也承認(rèn)Nissen醫(yī)師的薈萃分析具有十分重要的警示作用，然而該研

11、究結(jié)果無法為藥品監(jiān)督管理機構(gòu)作出相關(guān)重大決定提供充分依據(jù)。由于Nissen醫(yī)師在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章導(dǎo)致了學(xué)術(shù)界及公眾的混亂，并且引發(fā)了關(guān)于羅格列酮撤市的討論；此外一些提供給藥品監(jiān)督管理機構(gòu)的相關(guān)安全性分析數(shù)據(jù)也泄漏到公共媒體（如紐約時報）被廣泛報道，進一步加劇了事態(tài)的嚴(yán)重性，因此為了回應(yīng)學(xué)術(shù)界及公眾對羅格列酮心血管安全性的質(zhì)疑，RECORD研究組決定進行非預(yù)期的中期分析，并且在今年6月5日的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上公布研究結(jié)果。作為一項由4447例2型糖尿病患者參與，預(yù)期進行6年的非劣性，隨機，多中心，開放研究，RECORD研究具有許多優(yōu)勢：首先該研究以評估心血管臨床后果為主要研究目的，可以

12、回答羅格列酮心血管安全性的問題；另外該研究樣本量較大且隨訪時間較長；研究中使用活性降糖藥物作為對照而非安慰劑。當(dāng)然該研究也有其局限性：例如臨床事件的發(fā)生率較低；10的患者失訪；開放而非雙盲設(shè)計；主要臨床終點較為寬泛（包括由于心血管疾病所致的住院）；對照藥物（磺脲類及雙胍）可能對心血管系統(tǒng)具有不同的作用。本次中期分析的平均隨訪時間僅為3.75年，因此從統(tǒng)計學(xué)分析的角度而言，其檢測出不同治療組間差別的能力是及其有限的。中期研究報告并未發(fā)現(xiàn)羅格列酮治療組與對照組間在心肌梗死和心血管死亡方面存在統(tǒng)計學(xué)差異，然而在羅格列酮治療組中發(fā)生心衰的患者數(shù)較對照組顯著增多（HR2.15；95CI：1.303.57

13、），因此羅格列酮與心衰的風(fēng)險增加相關(guān)，而對該藥是否增加心肌梗死的風(fēng)險，該中期分析數(shù)據(jù)無法作出判定?；赗ECORD研究的中期分析結(jié)果，研究數(shù)據(jù)及安全監(jiān)察委員會決定繼續(xù)進行本項研究并且期待整個研究的完整數(shù)據(jù)分析可能為羅格列酮心血管安全性的相關(guān)問題提供回答。最后Home教授認(rèn)為噻唑烷二酮類藥物仍然在臨床降糖治療中占有一席之地。在兩位專家分別闡述了他們對羅格列酮心血管安全性的不同觀點后，進行了熱烈的討論和提問，在專家組中作為下屆ADA當(dāng)選主席John Buse醫(yī)師亦曾致信GSK及FDA提出對羅格列酮心血管安全性的擔(dān)憂，當(dāng)被問及在臨床上如何應(yīng)對時，Buse醫(yī)師認(rèn)為對于那些血糖控制較差且尚未使用羅格列酮

14、的2型糖尿病患者，目前不建議處方羅格列酮直至有關(guān)羅格列酮心血管安全性的問題得到結(jié)論，他相信在未來的幾個月內(nèi)FDA會組織相關(guān)的專家研討會及聽證會并對這一問題提出解決意見；對于那些目前正在服用羅格列酮且血糖控制良好的2型糖尿病患者，需進一步判斷其代謝控制情況，尤其是血脂LDLC的狀況，若血糖及血脂均控制良好則可以繼續(xù)使用羅格列酮，不需要改變治療方案；對于那些目前正在服用羅格列酮且血糖控制不佳的患者，應(yīng)重新考慮治療策略而不是單純增加羅格列酮的劑量，尤其當(dāng)需要合用胰島素時，不建議選用羅格列酮，因為可能增加充血性心衰的風(fēng)險。考慮到目前對羅格列酮心血管安全性尚無定論的情況下，每一位糖尿病醫(yī)師在處方羅格列酮

15、時應(yīng)該充分權(quán)衡患者從該藥物治療中可能的利弊，因為每一張?zhí)幏骄歉魑惶悄虿♂t(yī)師慎重考慮后的決定。GSK（美國史克必成公司）堅決不同意該研究結(jié)論，認(rèn)為該項研究建立在不充分的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，同時DREAM研究的再分析結(jié)果、RECORD中期研究結(jié)果提供了相矛盾的證據(jù)。GSK申明，只要合理使用，羅格列酮是安全的，而且對患者而言“利大于弊”。FDA將于今年下半年舉行顧問委員會會議討論羅格列酮心血管安全性的問題，屆時可能會對這一爭論焦點問題提出官方意見及解決方案，讓我們共同期待。4國內(nèi)羅格列酮使用現(xiàn)狀以及國內(nèi)對羅格列酮心血管安全性的反應(yīng) 中國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年5月24日發(fā)表聲明，目前國家藥品不

16、良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)羅格列酮的不良反應(yīng)主要有水腫(局部或全身)、皮疹、腹瀉、低血糖、頭暈、頭痛等,尚未發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險增加的不良事件報告。國內(nèi)相關(guān)的學(xué)術(shù)團體正在密切關(guān)注羅格列酮的心血管安全性問題，為了避免在廣大糖尿病患者中造成不必要的恐慌,我們需要對文迪雅的安全性問題采取科學(xué)和慎重的態(tài)度。同時認(rèn)為多中心、隨機對照分組、嚴(yán)格質(zhì)量控制的、前瞻性的以臨床結(jié)局為終點的臨床試驗或?qū)Χ鄠€以相同臨床結(jié)局為終點的隨機對照分組、嚴(yán)格質(zhì)量控制的、前瞻性臨床試驗結(jié)果的薈萃分析得出結(jié)論才是肯定的、有充分科學(xué)依據(jù)的。而對小樣本、研究目的各異的研究結(jié)果的薈萃分析,只能提示應(yīng)對相關(guān)問題進行更深入的分析和研究。2型糖尿病

17、是一種慢性進展性疾病,可導(dǎo)致多種包括心血管疾病在內(nèi)的嚴(yán)重并發(fā)癥,需要長期控制血糖以延緩疾病進展并降低并發(fā)癥發(fā)生的危險性。針對目前多種糖尿病治療藥物的選擇,醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡治療的總體受益和對每例患者可能有的風(fēng)險之后再做出治療決定。在沒有事先征求醫(yī)生意見的情況下,病人不應(yīng)自行停用治療藥物,因為換用其他治療也可能有其相應(yīng)的不良反應(yīng)。 5思考新藥在注冊申請上市時，為確證療效以及安全性，臨床試驗是在特定的人群中進行，有明確的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，病例數(shù)以及療程等有限，所以臨床試驗有一定的局限性，尤其是發(fā)生率較低的安全性很難暴露。在產(chǎn)品上市后，在廣泛的人群中長期使用，安全性問題才能顯現(xiàn)。近年來有幾個因心血管問題撤市的產(chǎn)品，如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的萬絡(luò)（羅非昔布）、胃腸道消化疾病藥物馬來酸替加色羅等。回顧羅格列酮在申請上市時，臨床試驗已提示該藥存在心血管風(fēng)險的信號，如輕度至中度水腫，罕見充血性心力衰竭等。新產(chǎn)品的臨床研究即便設(shè)計的再周密也有局限性，安全性的信息仍有待上市后的全面檢驗。對評價者而言，在這種信息背景下進行決策是富于挑戰(zhàn)性的，同時責(zé)任重大。既要從本專業(yè)領(lǐng)域的治療目的進行評價，還要從