急性白血病診治效果研討

1、急性白血病診治效果研討即使這個(gè)方案對(duì)于長(zhǎng)期EFS影響還不清楚，很多研究者仍傾向于將 Ph染色體陽(yáng)性ALL患兒的同種異基因移植治療保留到復(fù)發(fā)時(shí)實(shí)行。當(dāng) 前仍需實(shí)行進(jìn)一步的研究闡明此方案對(duì)長(zhǎng)期EFS的影響及伊馬替尼聯(lián)合化療方案是否能取代骨髓移植。伊馬替尼也出現(xiàn)耐藥情況，通常因 ABL激酶發(fā)生點(diǎn)突變而阻止伊馬替尼與其結(jié)合所致，偶爾也可因BCR-ABL融合基因擴(kuò)增引起。應(yīng)對(duì)耐藥的方法包括聯(lián)合其他抗白血病藥物治 療及逐步增加劑量。第2代酪氨酸酶抑制劑如尼洛替尼及達(dá)沙替尼的 研究發(fā)展有望成為對(duì)抗伊馬替尼耐藥的有效方案。當(dāng)前研究正在試行 伊馬替尼聯(lián)合達(dá)沙替尼方案，以觀察是否能有效解決耐藥問題。止匕外， 正在

2、實(shí)行的AALL0622研究等將會(huì)闡明更多新一代酪氨酸酶抑制劑是否 有助于改善預(yù)后，確定是否可降低早期治療反應(yīng)良好患兒的化療強(qiáng)度。早期T-前體細(xì)胞ALLT 細(xì)胞 ALL (Tcell-acutelymphoblasticleukemia, T-ALL)為不成熟T細(xì)胞惡性克隆性增殖，占兒童 ALL的10%- 15%自廣泛應(yīng)用強(qiáng) 化化療方案以來，兒童T-ALL的預(yù)后已明顯改善，近80晦者當(dāng)前可治 愈。對(duì)治療失敗病例的進(jìn)一步研究認(rèn)為，早期T-前體細(xì)胞ALL (ETP-ALL.) 是先前未被充分理解的導(dǎo)致部分 T-ALL治療失敗的獨(dú)立生物學(xué)因 素。ETP-ALL即近期從骨髓移居到胸腺的胸腺細(xì)胞亞群，表達(dá)

3、豐富的 T 系、干細(xì)胞和髓系相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，保留多能分化潛能，提示其直接由 造血干細(xì)胞衍化而來，是一種具有不成熟遺傳特性及免疫表型特征的 極高危T-ALL亞型。ETP-ALLM常規(guī)潑尼松、長(zhǎng)春新堿及門冬酰胺酶療 效欠佳。誘導(dǎo)治療第1療程后白血病細(xì)胞清除效果顯著差于典型 ALL, 而MR臉出率明顯增高；ETP-ALL患者誘導(dǎo)緩解失敗或血液學(xué)復(fù)發(fā)累積 發(fā)生率比典型T-ALL高得多，ETP-ALL與典型T-ALL2年累積復(fù)發(fā)率分 別為57%口 14%根據(jù)St.Jude標(biāo)準(zhǔn)，需滿足CD5f氐表達(dá)與CD1/口 CD8 表達(dá)缺如并存時(shí)才符合ETP基因型及提示預(yù)后不良。潑尼松反應(yīng)和MR嘴用作T-ALL的預(yù)后因

4、素，不過，據(jù) Coustan- Smith等分析，ETP-ALL較MRD寸預(yù)后不良有更強(qiáng)的預(yù)示作用，即便采 用強(qiáng)烈化療方案，ETP-ALL患者誘導(dǎo)治療失敗和復(fù)發(fā)發(fā)生率仍然很高。 所以，早期識(shí)別ETP及早調(diào)整治療方案對(duì)提升療效至關(guān)重要。Coustan-Smith等研究認(rèn)為，清髓性造血干細(xì)胞移植(HSCT可作為第 1次緩解后的治療選擇，對(duì)早期治療反應(yīng)差的T-ALL患兒，該策略優(yōu)于單用化療藥。對(duì)ETP-ALL來說，第1次緩解后實(shí)行骨髓移植為首選治 療方案。對(duì)于這種亞型治療的研究還包括奈拉濱及大劑量地塞米松10mg/(m2。對(duì)前期潑尼松治療反應(yīng)良好的 T-ALL患者，在誘導(dǎo)緩解期 給予大劑量地塞米松治

5、療可使累積復(fù)發(fā)率下降至約 6%而給予潑尼松 復(fù)發(fā)率卻高達(dá)20%奈拉濱為喋吟核昔類似物，是脫氧鳥甘酸類似物(9-B-D-arabinofurano-syl-Guanine , ara-G )的水溶性前體藥物， 進(jìn)入血液后在腺甘脫氨酶作用下，迅速脫甲基，轉(zhuǎn)化成 ara-G,在脫氧 鳥昔激酶和脫氧胞甘激酶作用下單磷酸化，接著轉(zhuǎn)化為活性 5-三磷酸 鹽 ara-GTP。ara-GTP在白血病胚細(xì)胞中蓄積到一定水準(zhǔn)后，嵌合入DNAK 從而抑制DN的成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞對(duì)奈拉濱的敏感度是B細(xì)胞8倍，ara-GTP在T細(xì)胞內(nèi)累積速度比B細(xì)胞內(nèi)更快、累積 量更多，ara-GTP對(duì)T細(xì)胞有更強(qiáng)

6、的選擇性細(xì)胞毒作用。二期臨床試驗(yàn) 表明，采用650mg/ (m2。靜脈滴注，連續(xù)5d,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 T-ALL患者緩解率達(dá)35%對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他髓外復(fù)發(fā)采用 400mg/ (m2。以降低毒副反應(yīng)，第1次復(fù)發(fā)患者的緩解率為46%高 于第2次復(fù)發(fā)(緩解率為25%。且在鞘內(nèi)注射治療開始之前，中樞神 經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)患兒中有接近1/3于治療第7天達(dá)腦脊液內(nèi)白血病細(xì)胞清 除。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA已批準(zhǔn)奈拉濱作為T-ALL及淋巴 瘤三線用藥，當(dāng)前美國(guó)COGJ、作組正進(jìn)一步觀察新近診斷的高危 T-ALL 在聯(lián)合化療及顱內(nèi)放射治療前提下應(yīng)用奈拉濱治療的有效性及安全性。高危B-前體細(xì)胞ALL亞

7、型近年來，基因組分析及單核甘酸基因多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism , SNP等方法在白血病研究中的發(fā) 展結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)40%的巴細(xì)胞ALL (B-ALL)存有基因異常，其中 IKZF1基因(編碼淋巴轉(zhuǎn)錄因子Ikaros )作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)后不良因素 受到注重。Ikaros表達(dá)是多能干細(xì)胞發(fā)育為成熟淋巴細(xì)胞的關(guān)鍵，是 調(diào)控造血細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞分化、增殖和功能維持的重要轉(zhuǎn)錄因子。 據(jù)Mullighan等研究顯示，83.7%BCR-ABL1日性ALL存有IKZF1缺失。 當(dāng)前大規(guī)模基因組分析證實(shí)，有一種 BCR-ABL例，性B-前體細(xì)胞ALL高 危亞群同樣存有IKZF

8、1缺失。DenBoer等應(yīng)用基因探針技術(shù)對(duì)190例初 診ALL患者實(shí)行基因檢測(cè)并采用層次聚類分析 107例初診患者發(fā)現(xiàn)， 存有一種新的ALL亞型，具基因表達(dá)模式與BCR-ABLB，性ALL相似， 且預(yù)后同樣不佳。所以，將其稱為“ BCRABLl樣 ALL亞型，該亞型 占B-前體細(xì)胞ALL15%-20% 是BCR-ABLl陽(yáng)性B-ALL5倍多，是當(dāng)前 最常見的預(yù)后不良亞型，但按照現(xiàn)行危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)約17%0于低危，57%0于中?；驑?biāo)危。與 BCR-ABLl陽(yáng)性ALL類似，80%的BCR-ABLl樣 ALL存有IKZFI、PAX5 VPREB希淋巴細(xì)胞發(fā)育相關(guān)因子缺失，體外試 驗(yàn)表明，這個(gè)型白血病

9、細(xì)胞對(duì)左旋門冬酰胺酶及柔紅霉素耐藥性更高 且療效欠佳。Mullighan等對(duì)有無IKZF1缺失患者實(shí)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)， 原始治療組的10年累積復(fù)發(fā)率分別為47.0麻口24.6%,有效B療組5 年累積復(fù)發(fā)率分別為73.8% 25.0%,檢測(cè)IKZFl基因缺失，診斷BCR- ABLl 樣ALL對(duì)于即時(shí)發(fā)現(xiàn)高?；純?，改善兒童 ALL預(yù)后有重要意義。 最近研究還發(fā)現(xiàn)另一類 B-前體細(xì)胞ALL高危亞型，因存有CRLF2g因 重排導(dǎo)致所編碼的細(xì)胞因子受體 CRLF2a度表達(dá)。CRLF2g因重排存有 于約7%B前體細(xì)胞ALL中，而在唐氏綜合征相關(guān)性 ALL (DS-ALD中 超過50% Cario等研究表明，

10、CRLF摘表達(dá)患兒6年累積復(fù)發(fā)率達(dá) 31%顯著高于低表達(dá)者的11% (P=0.006)。上述兩種亞型均存有蛋白 激酶JAK家族變異激活，也為使用JAK抑制劑治療提供了可能性。當(dāng) 前已經(jīng)廣為展開對(duì)JAK抑制劑的研究，但臨床應(yīng)用方面僅限于成人試 驗(yàn)，尚無法評(píng)估對(duì)兒童患者療效。嬰兒白血病即使采用了包括大劑量阿糖胞普及甲氨蝶吟在內(nèi)的強(qiáng)化化療方案，年 齡1歲的嬰兒白血病患者預(yù)后仍較差，尤其是混合系白血病(mixedlineageleukemia , MLL 基因重排的患兒 EFS僅為 30%-40% 12。部分研究認(rèn)為，異基因HSCTT助于改善預(yù)后，但美國(guó)兒童癌 癥學(xué)組(children scancer

11、group , CCG 115例研究(第 1953號(hào))及 兒童腫瘤學(xué)組(pediatriconcologygroup , POG 74 例研究(第 9407 號(hào))發(fā)現(xiàn)，HSC德兒與單用化療患兒相比，5年EFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義(48.8% 48.7%)，但因研究例數(shù)有限，此結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。 因?yàn)镸LL因重排的ALL細(xì)胞中普遍存有一種受體酪氨酸激酶 FLT-3 過度表達(dá)，針對(duì)FLT-3為靶點(diǎn)的抑制劑(如來他替尼)能選擇性殺傷 白血病細(xì)胞，所以是當(dāng)前較有潛力的治療方法，但是這類藥物單藥療 效不理想。臨床前試驗(yàn)顯示，來他替尼(CEP-701與MLL因重排白 血病化療方案有依存協(xié)同效應(yīng)，由此認(rèn)為，

12、化療后短期使用FLT-3抑制劑可使其與標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性化療方案發(fā)揮協(xié)同作用而達(dá)最佳抗白血病 效應(yīng)，當(dāng)前正基于此效應(yīng)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，希望能從臨床實(shí)踐證明 此方案有助于改善MLL基因重排ALL的療效。其他新療法還有DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑B療。研究發(fā)現(xiàn)，MLL基因重 排的嬰兒白血病中存有啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化現(xiàn)象，甲基化抑制劑5-氮雜-2”-脫氧胞昔(5-Aza-2-deoxycytidine)因修復(fù)啟動(dòng)子區(qū)域異常甲基化狀態(tài)，使原本表達(dá)沉默的腫瘤抑制因子恢復(fù)表達(dá)，從而 發(fā)揮對(duì)MLL基因重排ALL細(xì)胞系選擇性細(xì)胞毒性作用；進(jìn)一步的研究 寄望于確立更多存有高甲基化并表達(dá)抑制的有生物學(xué)意義的基因，協(xié) 助我們深入

13、了解嬰兒白血病的發(fā)生機(jī)制，為靶向治療提供更廣闊的應(yīng) 用前景。青少年ALL青少年ALL是指年齡段在1218歲的ALL患者，青少年ALL療效遠(yuǎn) 不及幼兒，這主要是因?yàn)槠渲懈呶０籽”壤?，?T-ALL較多見、 t (9; 22)發(fā)生率較高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較多等，而預(yù)后良好的因 素如染色體多倍體、t (12; 21)易位、普通B淋巴細(xì)胞表型等相對(duì)少見。且因?yàn)槭芮啻浩谔厥庑睦硪蛩赜绊懀撊后w對(duì)治療耐受性及依從 性較差。近年應(yīng)用依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的強(qiáng)化化療方案，包括糖皮質(zhì)激素(G。、長(zhǎng)春新堿、左旋門冬酰胺酶及早期三聯(lián)鞘內(nèi)注射療法，在治 療依從性有所保證前提下，青少年ALL患者已獲與幼兒相近的治愈率，且已

14、可免去預(yù)防性顱腦放療及避免使用HSCT美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院研究表明，青少年ALL根據(jù)MRDK平調(diào)整化療方案的治療組5年EFS 及總生存率分別達(dá) 86.4%及87.9%,接近于幼年 ALL的87.4%及94.1%, 療效明顯高于僅通過臨床表現(xiàn)、白血病細(xì)胞遺傳特性選擇治療方案者(5年EFS及總生存率均為59.1%)。美國(guó)COG&報(bào)道，誘導(dǎo)緩解后采用強(qiáng)化療方案的治療組 EFS明顯高于 標(biāo)準(zhǔn)方案組。隨機(jī)研究顯示，強(qiáng)化療組化療第7天時(shí)骨髓幼稚細(xì)胞w 25潴即早期快反應(yīng)者(rapidearlyresponder , RER 5年EFS及總 生存率分別為 81.8%、83.2%,明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(6

15、6.9% 75.6%); 而化療第7天時(shí)骨髓幼稚細(xì)胞25%勺患者即早期慢反應(yīng)者(slowearlyresponder , SER誘導(dǎo)后治療均采用強(qiáng)化療方案，其 5年 EFS達(dá)70.7%。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外多中心研究均表明，青少年 ALL在兒童白血 病治療中心接受兒童方案治療療效優(yōu)于成人方案。對(duì)1020歲的青少年，應(yīng)用GC門冬酰胺酶及甲氨蝶吟的強(qiáng)化療方案增加骨壞死發(fā)生率， 可能與此年齡組GCS織清除率較低也相關(guān)。美國(guó) CCGE在實(shí)行一系列 相關(guān)研究，探討早期檢測(cè) MRI或間斷使用GCM否有助于降低骨壞死嚴(yán) 重水準(zhǔn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ALL防治因?yàn)榉派渲委熆砂殡S第二腫瘤、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、內(nèi)分泌異常 等問題，當(dāng)前頭顱放射線防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)ALL的適合證越來越嚴(yán)格，劑量也減低，頭顱放射線治療已不用于標(biāo)?；純?。St.Jude兒童醫(yī)院及沃思堡Cook兒童醫(yī)學(xué)中心研究顯示，在采用準(zhǔn)確危險(xiǎn)度分型基礎(chǔ)上， 所有ALL患者不論臨床危險(xiǎn)度及病情如何均可免去預(yù)防性頭顱放射線 照射治療，而只實(shí)行強(qiáng)烈的全身化療和鞘注治療即可，僅對(duì)復(fù)發(fā)患兒采用放射線治療。這些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5年EFS高達(dá)85.6% 81.0%, 而孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率低至 2.7%口 2.6%。其他高危亞型如低二倍體（ 44條染色體）、t （17; 19） （q22; p13.3）易位（TCF3-HLF以及早期治療反