急性白血病診治效果研討

1、急性白血病診治效果研討即使這個方案對于長期EFS影響還不清楚，很多研究者仍傾向于將 Ph染色體陽性ALL患兒的同種異基因移植治療保留到復發(fā)時實行。當 前仍需實行進一步的研究闡明此方案對長期EFS的影響及伊馬替尼聯(lián)合化療方案是否能取代骨髓移植。伊馬替尼也出現(xiàn)耐藥情況，通常因 ABL激酶發(fā)生點突變而阻止伊馬替尼與其結合所致，偶爾也可因BCR-ABL融合基因擴增引起。應對耐藥的方法包括聯(lián)合其他抗白血病藥物治 療及逐步增加劑量。第2代酪氨酸酶抑制劑如尼洛替尼及達沙替尼的 研究發(fā)展有望成為對抗伊馬替尼耐藥的有效方案。當前研究正在試行 伊馬替尼聯(lián)合達沙替尼方案，以觀察是否能有效解決耐藥問題。止匕外， 正在

2、實行的AALL0622研究等將會闡明更多新一代酪氨酸酶抑制劑是否 有助于改善預后，確定是否可降低早期治療反應良好患兒的化療強度。早期T-前體細胞ALLT 細胞 ALL (Tcell-acutelymphoblasticleukemia, T-ALL)為不成熟T細胞惡性克隆性增殖，占兒童 ALL的10%- 15%自廣泛應用強 化化療方案以來，兒童T-ALL的預后已明顯改善，近80晦者當前可治 愈。對治療失敗病例的進一步研究認為，早期T-前體細胞ALL (ETP-ALL.) 是先前未被充分理解的導致部分 T-ALL治療失敗的獨立生物學因 素。ETP-ALL即近期從骨髓移居到胸腺的胸腺細胞亞群，表達

3、豐富的 T 系、干細胞和髓系相關轉錄產(chǎn)物，保留多能分化潛能，提示其直接由 造血干細胞衍化而來，是一種具有不成熟遺傳特性及免疫表型特征的 極高危T-ALL亞型。ETP-ALLM常規(guī)潑尼松、長春新堿及門冬酰胺酶療 效欠佳。誘導治療第1療程后白血病細胞清除效果顯著差于典型 ALL, 而MR臉出率明顯增高；ETP-ALL患者誘導緩解失敗或血液學復發(fā)累積 發(fā)生率比典型T-ALL高得多，ETP-ALL與典型T-ALL2年累積復發(fā)率分 別為57%口 14%根據(jù)St.Jude標準，需滿足CD5f氐表達與CD1/口 CD8 表達缺如并存時才符合ETP基因型及提示預后不良。潑尼松反應和MR嘴用作T-ALL的預后因

4、素，不過，據(jù) Coustan- Smith等分析，ETP-ALL較MRD寸預后不良有更強的預示作用，即便采 用強烈化療方案，ETP-ALL患者誘導治療失敗和復發(fā)發(fā)生率仍然很高。 所以，早期識別ETP及早調整治療方案對提升療效至關重要。Coustan-Smith等研究認為，清髓性造血干細胞移植(HSCT可作為第 1次緩解后的治療選擇，對早期治療反應差的T-ALL患兒，該策略優(yōu)于單用化療藥。對ETP-ALL來說，第1次緩解后實行骨髓移植為首選治 療方案。對于這種亞型治療的研究還包括奈拉濱及大劑量地塞米松10mg/(m2。對前期潑尼松治療反應良好的 T-ALL患者，在誘導緩解期 給予大劑量地塞米松治

5、療可使累積復發(fā)率下降至約 6%而給予潑尼松 復發(fā)率卻高達20%奈拉濱為喋吟核昔類似物，是脫氧鳥甘酸類似物(9-B-D-arabinofurano-syl-Guanine , ara-G )的水溶性前體藥物， 進入血液后在腺甘脫氨酶作用下，迅速脫甲基，轉化成 ara-G,在脫氧 鳥昔激酶和脫氧胞甘激酶作用下單磷酸化，接著轉化為活性 5-三磷酸 鹽 ara-GTP。ara-GTP在白血病胚細胞中蓄積到一定水準后，嵌合入DNAK 從而抑制DN的成，最終導致細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞對奈拉濱的敏感度是B細胞8倍，ara-GTP在T細胞內(nèi)累積速度比B細胞內(nèi)更快、累積 量更多，ara-GTP對T細胞有更強

6、的選擇性細胞毒作用。二期臨床試驗 表明，采用650mg/ (m2。靜脈滴注，連續(xù)5d,無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 T-ALL患者緩解率達35%對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他髓外復發(fā)采用 400mg/ (m2。以降低毒副反應，第1次復發(fā)患者的緩解率為46%高 于第2次復發(fā)(緩解率為25%。且在鞘內(nèi)注射治療開始之前，中樞神 經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)患兒中有接近1/3于治療第7天達腦脊液內(nèi)白血病細胞清 除。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA已批準奈拉濱作為T-ALL及淋巴 瘤三線用藥，當前美國COGJ、作組正進一步觀察新近診斷的高危 T-ALL 在聯(lián)合化療及顱內(nèi)放射治療前提下應用奈拉濱治療的有效性及安全性。高危B-前體細胞ALL亞

7、型近年來，基因組分析及單核甘酸基因多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism , SNP等方法在白血病研究中的發(fā) 展結果是，發(fā)現(xiàn)40%的巴細胞ALL (B-ALL)存有基因異常，其中 IKZF1基因(編碼淋巴轉錄因子Ikaros )作為一個獨立預后不良因素 受到注重。Ikaros表達是多能干細胞發(fā)育為成熟淋巴細胞的關鍵，是 調控造血細胞特別是淋巴細胞分化、增殖和功能維持的重要轉錄因子。 據(jù)Mullighan等研究顯示，83.7%BCR-ABL1日性ALL存有IKZF1缺失。 當前大規(guī)模基因組分析證實，有一種 BCR-ABL例，性B-前體細胞ALL高 危亞群同樣存有IKZF

8、1缺失。DenBoer等應用基因探針技術對190例初 診ALL患者實行基因檢測并采用層次聚類分析 107例初診患者發(fā)現(xiàn)， 存有一種新的ALL亞型，具基因表達模式與BCR-ABLB，性ALL相似， 且預后同樣不佳。所以，將其稱為“ BCRABLl樣 ALL亞型，該亞型 占B-前體細胞ALL15%-20% 是BCR-ABLl陽性B-ALL5倍多，是當前 最常見的預后不良亞型，但按照現(xiàn)行危險度分級標準約17%0于低危，57%0于中?；驑宋！Ｅc BCR-ABLl陽性ALL類似，80%的BCR-ABLl樣 ALL存有IKZFI、PAX5 VPREB希淋巴細胞發(fā)育相關因子缺失，體外試 驗表明，這個型白血病

9、細胞對左旋門冬酰胺酶及柔紅霉素耐藥性更高 且療效欠佳。Mullighan等對有無IKZF1缺失患者實行對照研究發(fā)現(xiàn)， 原始治療組的10年累積復發(fā)率分別為47.0麻口24.6%,有效B療組5 年累積復發(fā)率分別為73.8% 25.0%,檢測IKZFl基因缺失，診斷BCR- ABLl 樣ALL對于即時發(fā)現(xiàn)高?；純海纳苾和?ALL預后有重要意義。 最近研究還發(fā)現(xiàn)另一類 B-前體細胞ALL高危亞型，因存有CRLF2g因 重排導致所編碼的細胞因子受體 CRLF2a度表達。CRLF2g因重排存有 于約7%B前體細胞ALL中，而在唐氏綜合征相關性 ALL (DS-ALD中 超過50% Cario等研究表明，

10、CRLF摘表達患兒6年累積復發(fā)率達 31%顯著高于低表達者的11% (P=0.006)。上述兩種亞型均存有蛋白 激酶JAK家族變異激活，也為使用JAK抑制劑治療提供了可能性。當 前已經(jīng)廣為展開對JAK抑制劑的研究，但臨床應用方面僅限于成人試 驗，尚無法評估對兒童患者療效。嬰兒白血病即使采用了包括大劑量阿糖胞普及甲氨蝶吟在內(nèi)的強化化療方案，年 齡1歲的嬰兒白血病患者預后仍較差，尤其是混合系白血病(mixedlineageleukemia , MLL 基因重排的患兒 EFS僅為 30%-40% 12。部分研究認為，異基因HSCTT助于改善預后，但美國兒童癌 癥學組(children scancer

11、group , CCG 115例研究(第 1953號)及 兒童腫瘤學組(pediatriconcologygroup , POG 74 例研究(第 9407 號)發(fā)現(xiàn)，HSC德兒與單用化療患兒相比，5年EFS差異無統(tǒng)計學意 義(48.8% 48.7%)，但因研究例數(shù)有限，此結論尚待進一步證實。 因為MLL因重排的ALL細胞中普遍存有一種受體酪氨酸激酶 FLT-3 過度表達，針對FLT-3為靶點的抑制劑(如來他替尼)能選擇性殺傷 白血病細胞，所以是當前較有潛力的治療方法，但是這類藥物單藥療 效不理想。臨床前試驗顯示，來他替尼(CEP-701與MLL因重排白 血病化療方案有依存協(xié)同效應，由此認為，

12、化療后短期使用FLT-3抑制劑可使其與標準細胞毒性化療方案發(fā)揮協(xié)同作用而達最佳抗白血病 效應，當前正基于此效應設計臨床試驗方案，希望能從臨床實踐證明 此方案有助于改善MLL基因重排ALL的療效。其他新療法還有DNA甲基轉移酶抑制劑B療。研究發(fā)現(xiàn)，MLL基因重 排的嬰兒白血病中存有啟動子區(qū)域高甲基化現(xiàn)象，甲基化抑制劑5-氮雜-2”-脫氧胞昔(5-Aza-2-deoxycytidine)因修復啟動子區(qū)域異常甲基化狀態(tài)，使原本表達沉默的腫瘤抑制因子恢復表達，從而 發(fā)揮對MLL基因重排ALL細胞系選擇性細胞毒性作用；進一步的研究 寄望于確立更多存有高甲基化并表達抑制的有生物學意義的基因，協(xié) 助我們深入

13、了解嬰兒白血病的發(fā)生機制，為靶向治療提供更廣闊的應 用前景。青少年ALL青少年ALL是指年齡段在1218歲的ALL患者，青少年ALL療效遠 不及幼兒，這主要是因為其中高危白血病比例更高，如 T-ALL較多見、 t (9; 22)發(fā)生率較高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較多等，而預后良好的因 素如染色體多倍體、t (12; 21)易位、普通B淋巴細胞表型等相對少見。且因為受青春期特殊心理因素影響，該群體對治療耐受性及依從 性較差。近年應用依據(jù)風險調整的強化化療方案，包括糖皮質激素(G。、長春新堿、左旋門冬酰胺酶及早期三聯(lián)鞘內(nèi)注射療法，在治 療依從性有所保證前提下，青少年ALL患者已獲與幼兒相近的治愈率，且已

14、可免去預防性顱腦放療及避免使用HSCT美國St.Jude兒童醫(yī)院研究表明，青少年ALL根據(jù)MRDK平調整化療方案的治療組5年EFS 及總生存率分別達 86.4%及87.9%,接近于幼年 ALL的87.4%及94.1%, 療效明顯高于僅通過臨床表現(xiàn)、白血病細胞遺傳特性選擇治療方案者(5年EFS及總生存率均為59.1%)。美國COG&報道，誘導緩解后采用強化療方案的治療組 EFS明顯高于 標準方案組。隨機研究顯示，強化療組化療第7天時骨髓幼稚細胞w 25潴即早期快反應者(rapidearlyresponder , RER 5年EFS及總 生存率分別為 81.8%、83.2%,明顯高于標準治療組(6

15、6.9% 75.6%); 而化療第7天時骨髓幼稚細胞25%勺患者即早期慢反應者(slowearlyresponder , SER誘導后治療均采用強化療方案，其 5年 EFS達70.7%。當前國內(nèi)外多中心研究均表明，青少年 ALL在兒童白血 病治療中心接受兒童方案治療療效優(yōu)于成人方案。對1020歲的青少年，應用GC門冬酰胺酶及甲氨蝶吟的強化療方案增加骨壞死發(fā)生率， 可能與此年齡組GCS織清除率較低也相關。美國 CCGE在實行一系列 相關研究，探討早期檢測 MRI或間斷使用GCM否有助于降低骨壞死嚴 重水準。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ALL防治因為放射治療可伴隨第二腫瘤、生長發(fā)育障礙、內(nèi)分泌異常 等問題，當前頭顱放射線防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)ALL的適合證越來越嚴格，劑量也減低，頭顱放射線治療已不用于標危患兒。St.Jude兒童醫(yī)院及沃思堡Cook兒童醫(yī)學中心研究顯示，在采用準確危險度分型基礎上， 所有ALL患者不論臨床危險度及病情如何均可免去預防性頭顱放射線 照射治療，而只實行強烈的全身化療和鞘注治療即可，僅對復發(fā)患兒采用放射線治療。這些研究結果發(fā)現(xiàn)，5年EFS高達85.6% 81.0%, 而孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率低至 2.7%口 2.6%。其他高危亞型如低二倍體（ 44條染色體）、t （17; 19） （q22; p13.3）易位（TCF3-HLF以及早期治療反