抗糖尿病藥(楊)課件

1、胰島素及口服(kuf)降糖藥Insulin and Oral hypoglycemic drugs山西(shn x)醫(yī)科大學(xué)藥理教研室楊彩紅第一頁，共六十四頁?？固悄虿∷?楊)概述(i sh)糖尿病（diabetes mellitus，DM）是遺傳和環(huán)境因素引起胰島素絕對相對不足，導(dǎo)致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性(mn xng)高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種代謝紊亂綜合征。第二頁，共六十四頁。2022/9/62抗糖尿病藥(楊)典型癥狀吃多、喝多、尿多、體重減少發(fā)病率是一種富貴病發(fā)達(dá)國家(f d u ji)為5%10%，我國為3%發(fā)病原因遺傳因素、精神因素、肥胖、長期攝食過多第三頁，共六十四頁

2、。2022/9/63抗糖尿病藥(楊)糖尿病分型型DM：胰島素依賴型DM（IDDM）型DM：非胰島素依賴型DM（NIDDM）其他(qt)DM：繼發(fā)性DM及病因未明的DM第四頁，共六十四頁。2022/9/64抗糖尿病藥(楊)DM并發(fā)癥急性：酮癥酸中毒（型）非酮癥高滲性糖尿病昏迷慢性：可遍及(bin j)全身各重要器官血管病變、神經(jīng)病變、眼部病變等第五頁，共六十四頁。2022/9/65抗糖尿病藥(楊)第六頁，共六十四頁。2022/9/66抗糖尿病藥(楊)INSULIN第一節(jié)胰島素第七頁，共六十四頁。2022/9/67抗糖尿病藥(楊)來源(liyun)和性質(zhì)由胰島B細(xì)胞(xbo)分泌的56kD的酸性蛋

3、白質(zhì)，51個氨基酸組成、兩條多肽鏈，由兩個二硫鍵連接藥用一般多由豬、牛胰腺中提取得到，現(xiàn)可用DNA重組技術(shù)合成第八頁，共六十四頁。2022/9/68抗糖尿病藥(楊)一、藥理作用（一）代謝作用1、糖代謝：insulin為體內(nèi)唯一(wi y)降血糖激素，降低血糖第九頁，共六十四頁。2022/9/69抗糖尿病藥(楊)血糖(xutng)的來源和去路正常(zhngchng)血糖值：3.896.11mmol/L來源(liyun) 去路第十頁，共六十四頁。2022/9/610抗糖尿病藥(楊)insulin降低血糖主要是通過(tnggu)：糖來源減少抑制糖原的分解、抑制糖的異生糖去路增加增加細(xì)胞膜對葡萄糖的轉(zhuǎn)

4、運及外周組織對葡萄糖的攝取誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和無氧酵解促進(jìn)糖原的合成和貯存第十一頁，共六十四頁。2022/9/611抗糖尿病藥(楊)2、脂代謝減少(jinsho)游離脂肪酸和酮體生成抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞增加脂肪合成酶活性，促進(jìn)脂肪合成及貯存第十二頁，共六十四頁。2022/9/612抗糖尿病藥(楊)3、蛋白質(zhì)代謝增加(zngji)氨基酸的轉(zhuǎn)運，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解4、對K的影響促進(jìn)K內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K濃度促進(jìn)NaKATP酶活性，使胞內(nèi)K濃度，血K第十三頁，共六十四頁。2022/9/613抗糖尿病藥(楊)（二）促生長作用(z

5、uyng)1、insulin結(jié)構(gòu)與insulin樣生長因子（IGF）相似，可與IGF1受體結(jié)合，發(fā)揮促生長作用2、與insulin促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等合成有關(guān)第十四頁，共六十四頁。2022/9/614抗糖尿病藥(楊)二、作用(zuyng)機(jī)制insulin本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，靠靶細(xì)胞上的insulin受體來介導(dǎo)insulin受體為酪氨酸蛋白激酶，有、兩個亞單位(dnwi)，亞單位(dnwi)可與insulin結(jié)合，使亞單位活化，產(chǎn)生效應(yīng)第十五頁，共六十四頁。2022/9/615抗糖尿病藥(楊)亞單位：胞膜外，可結(jié)合insulin亞單位：單次跨膜結(jié)構(gòu)，具酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性，可催化至少

6、4種底物(d w)磷酸化，這些底物(d w)稱為胰島素受體底物(d w)（IRS）第十六頁，共六十四頁。2022/9/616抗糖尿病藥(楊)第十七頁，共六十四頁。2022/9/617抗糖尿病藥(楊)insulin + insulin receptor激活(j hu)亞單位TPK活性胰島素受體底物磷酸化、活化相關(guān)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)通過G蛋白激活PLCIP3使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從細(xì)胞內(nèi)分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運第十八頁，共六十四頁。2022/9/618抗糖尿病藥(楊)三、體內(nèi)(t ni)過程口服易被消化酶破壞(phui)，無效，只能注射給藥，需皮下im注射，不能iv，皮下注射吸收快，t1/2為910分

7、鐘，作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活嚴(yán)重肝、腎功能不良者影響其滅活第十九頁，共六十四頁。2022/9/619抗糖尿病藥(楊)四、藥用胰島素分類(fn li)短效：regulor insulin中效：低精蛋白(dnbi)鋅insulin，長效：精蛋白鋅insulin，單組胰島素：抗原性弱，化學(xué)成分較純胰島素泵：埋在皮下，緩釋第二十頁，共六十四頁。2022/9/620抗糖尿病藥(楊)五、臨床(ln chun)應(yīng)用糖尿病型DM經(jīng)飲食(ynsh)、口服降糖藥未獲良好控制的型DMDM伴有高熱、重癥感染（創(chuàng)傷、分娩、懷孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手術(shù)DM伴有嚴(yán)重并發(fā)癥：酮癥，高滲性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高

8、血糖時全胰腺切除繼發(fā)DM第二十一頁，共六十四頁。2022/9/621抗糖尿病藥(楊)細(xì)胞內(nèi)缺鉀時補(bǔ)鉀用極化液：GluinsulinKCl（GIK）防治心肌梗死(xn j n s)時的心律失常五、臨床(ln chun)應(yīng)用第二十二頁，共六十四頁。2022/9/622抗糖尿病藥(楊)六、不良反應(yīng)（一）低血糖表現(xiàn)：饑餓感、心悸、面色蒼白、出汗、焦慮(jiol)、震顫，嚴(yán)重者休克、死亡有些老人可出現(xiàn)無警覺性低血糖昏迷第二十三頁，共六十四頁。2022/9/623抗糖尿病藥(楊)防治教會患者熟知其前兆及輕微癥狀，及時采取措施（攝食）一旦發(fā)生(fshng)：輕度：口服糖水重度：50%Glu，iv，2040m

9、l中效、長效胰島素內(nèi)加鋅，低血糖表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、神經(jīng)情緒異常、運動障礙第二十四頁，共六十四頁。2022/9/624抗糖尿病藥(楊)（二）過敏反應(yīng)一般輕微而短暫，如皮疹(pzhn)、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，換豬胰島素高純度胰島素即可一旦發(fā)生，可用H1受體阻斷藥GC治療（三）注射局部反應(yīng)注射部位皮下脂肪萎縮增生，可換用高純度胰島素第二十五頁，共六十四頁。2022/9/625抗糖尿病藥(楊)（四）胰島素耐受性（抵抗性）長期應(yīng)用(yngyng)對胰島素的敏感性，每天用時超過200U慢性耐受急性耐受第二十六頁，共六十四頁。2022/9/626抗糖尿病藥(楊)產(chǎn)生機(jī)制：（1）受體前機(jī)制：體內(nèi)產(chǎn)生抗體，阻

10、止胰島素向受體轉(zhuǎn)運（2）受體水平：受體親和力降低，數(shù)目減少（3）受體后機(jī)制：后續(xù)信號(xnho)傳導(dǎo)障礙，葡萄糖轉(zhuǎn)運發(fā)生異常第二十七頁，共六十四頁。2022/9/627抗糖尿病藥(楊)處理：改用不同動物(dngw)的胰島素制劑加用口服降血糖藥改用高純度胰島素第二十八頁，共六十四頁。2022/9/628抗糖尿病藥(楊)第二節(jié)口服(kuf)降血糖藥第二十九頁，共六十四頁。2022/9/629抗糖尿病藥(楊)分類(fn li)磺酰脲類雙胍類葡萄(p to)糖苷酶抑制劑胰島素增敏藥餐時血糖調(diào)節(jié)劑第三十頁，共六十四頁。2022/9/630抗糖尿病藥(楊)一、磺酰脲類Sulfonylureas 品種最多、

11、應(yīng)用最廣與磺胺類藥結(jié)構(gòu)相似，為最早的一類(y li)藥可分為三代一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide， D860 ，甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide）第三十一頁，共六十四頁。2022/9/631抗糖尿病藥(楊)二代：降糖作用(zuyng)強(qiáng)，不良反應(yīng)少格列苯脲（ glibenclamide，優(yōu)降糖）常用格列吡嗪（ glipizide， 吡磺環(huán)己脲 ，美吡達(dá)）格列美脲（亞莫利、迪北、萬蘇平）格列喹酮（糖適平）第三十二頁，共六十四頁。2022/9/632抗糖尿病藥(楊)三代：格列齊特（ gliclazide，達(dá)美康）格列波脲抗血栓作用強(qiáng)，可抑制血小板聚集、粘附，啟動(qdng)

12、纖溶系統(tǒng)，可對抗DM的微血病變第三十三頁，共六十四頁。2022/9/633抗糖尿病藥(楊)（一）藥理作用1降血糖對正常人有輕、中度DM有效對重度或完全(wnqun)切除胰腺的DM無效第三十四頁，共六十四頁。2022/9/634抗糖尿病藥(楊)機(jī)制促進(jìn)insulin釋放藥物和B細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，阻斷細(xì)胞膜上ATP敏感的K通道，阻止 K外流，引起細(xì)胞膜去極化，進(jìn)而(jn r)使電壓依賴性鈣通道開放，使Ca2內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2，促進(jìn)insulin分泌。第三十五頁，共六十四頁。2022/9/635抗糖尿病藥(楊)增強(qiáng)insulin的作用增強(qiáng)靶細(xì)胞對 insulin的敏感性增加insulin受體的數(shù)

13、目、親和力抑制insulin代謝減少insulin和血漿蛋白(dnbi)結(jié)合，使游離insulin抑制胰高血糖素的分泌可能是由于insulin和生長抑素釋放增加，進(jìn)而抑制胰高血糖素分泌第三十六頁，共六十四頁。2022/9/636抗糖尿病藥(楊)2影響凝血功能(gngnng)（抗血栓）格列齊特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纖溶系統(tǒng)，刺激纖溶酶原合成，恢復(fù)纖溶酶活性減輕DM微血管并發(fā)癥3抗利尿作用治療尿崩癥氯磺丙脲促進(jìn)ADH分泌，增強(qiáng)其作用第三十七頁，共六十四頁。2022/9/637抗糖尿病藥(楊)（二）體內(nèi)(t ni)過程口服吸收迅速完全，血漿蛋白(dnbi)結(jié)合率很高在肝內(nèi)代謝，腎臟排出氯磺

14、丙脲吸收慢，易蓄積易引起持久低血糖（許多國家已不用）第三十八頁，共六十四頁。2022/9/638抗糖尿病藥(楊)（三）臨床(ln chun)應(yīng)用1糖尿?。?）輕、中度的，胰島功能尚未完全(wnqun)喪失，飲食控制無效的型DM（2）每日用量在 40IU以下的病人單用飲食控制無效（3）有insulin抵抗的患者，可加用第三十九頁，共六十四頁。2022/9/639抗糖尿病藥(楊)注：本類藥之間無交叉耐受，用甲苯磺丁脲無效(wxio)，用其他有效可在用藥612個月突然失效，可加用其他口服降糖藥，但最終一般需用insulin治療2尿崩癥：氯磺丙脲第四十頁，共六十四頁。2022/9/640抗糖尿病藥(楊

15、)（四）不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)常見惡心、嘔吐、胃痛偶見肝損傷和膽汁(dnzh)淤積2其他過敏反應(yīng)CNS反應(yīng)：眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板，溶血性貧血第四十一頁，共六十四頁。2022/9/641抗糖尿病藥(楊)3低血糖不多見，氯磺丙脲、格列本脲可引起(ynq)持久性低血糖處理不當(dāng)可引起不可逆損傷或死亡老年患者和肝腎功能不良者更易發(fā)生由于低血糖往往持續(xù)較久，必須反復(fù)注射葡萄糖解救第四十二頁，共六十四頁。2022/9/642抗糖尿病藥(楊)二、雙胍類Biguanides常用藥物二甲(r ji)雙胍（metformin，甲福明降糖片，格華止）苯乙福明（ phenformin，苯乙雙胍降糖靈

16、）不良反應(yīng)多，歐美已淘汰第四十三頁，共六十四頁。2022/9/643抗糖尿病藥(楊)藥理作用1降血糖明顯降低DM病人血糖，對正常人無影響，作用(zuyng)機(jī)制與insulin無關(guān)2降血脂作用LDL，VLDL ， TG ， Ch ，延緩DM的血管并發(fā)癥第四十四頁，共六十四頁。2022/9/644抗糖尿病藥(楊) 抗高血糖藥減少血糖的來源減少Glu的吸收減少糖的異生抑制(yzh)胰高血糖素的釋放促進(jìn)糖的去路促進(jìn)組織對Glu的攝取、吸收、轉(zhuǎn)運、貯存增加Glu的無氧酵解（骨骼(gg)肌肉）第四十五頁，共六十四頁。2022/9/645抗糖尿病藥(楊)臨床(ln chun)應(yīng)用輕中度型糖尿病對insul

17、in有耐受的肥胖病人（不促進(jìn)(cjn)insulin的釋放）常與insulin、磺酰脲類合用第四十六頁，共六十四頁。2022/9/646抗糖尿病藥(楊)不良反應(yīng)1胃腸反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬(jnsh)味，食欲下降2低血糖3巨幼貧抑制Vit B12吸收第四十七頁，共六十四頁。2022/9/647抗糖尿病藥(楊)4嚴(yán)重不良反應(yīng)為乳酸性酸中毒苯乙福明易發(fā)生為增加糖的無氧酵解產(chǎn)生避免：嚴(yán)格掌握劑量75mg/d嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：肝、腎功能不良(bling)，慢性心功能不全，尿酮體陽性禁用第四十八頁，共六十四頁。2022/9/648抗糖尿病藥(楊)三、胰島素增敏藥 insulin action e

18、nhancer常用藥物(yow)噻唑烷二酮類：曲格列酮（ roglitazone ） ，肝毒羅格列酮 （rosiglitazone，文迪雅）吡格列酮（pioglitazone）環(huán)格列酮（ciglitazone）恩格列酮（englitazone）第四十九頁，共六十四頁。2022/9/649抗糖尿病藥(楊)藥理作用1降血糖增加脂肪細(xì)胞數(shù)量,并提高和改善其對insulin的敏感性促進(jìn)(cjn)肌肉、脂肪對Glu的攝取增強(qiáng)insulin的信號傳遞TNF-，抑制TNF-參與的insulin抵抗改善B細(xì)胞功能，抑制B細(xì)胞的衰退第五十頁，共六十四頁。2022/9/650抗糖尿病藥(楊)作用機(jī)制：激活體內(nèi)PP

19、ARr（過氧化物酶增殖活化受體r）PPARr在調(diào)節(jié)(tioji)insulin反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用第五十一頁，共六十四頁。2022/9/651抗糖尿病藥(楊)2改善脂肪代謝紊亂降低TG、TC、LDL水平，游離脂肪酸，HDL增強(qiáng)LDL對氧化修飾(xish)的抵抗力3抗血栓作用抑制血小板聚集，抗動脈粥樣硬化第五十二頁，共六十四頁。2022/9/652抗糖尿病藥(楊)臨床(ln chun)應(yīng)用用于其它(qt)降糖藥療效不佳的型DM，尤其是有insulin抵抗者可單用或與insulin磺酰脲類聯(lián)用第五十三頁，共六十四頁。2022/9/653抗糖尿病藥(楊)不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低主要(zhyo

20、)是嗜睡、頭痛、胃腸道反應(yīng)等第五十四頁，共六十四頁。2022/9/654抗糖尿病藥(楊)四、葡萄(p to)糖苷酶抑制劑 alpha-glucosidase inhibitors常用藥物阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等口服(kuf)后很少吸收，50%在腸道排出，35%在腸道代謝第五十五頁，共六十四頁。2022/9/655抗糖尿病藥(楊)作用(zuyng)及機(jī)制抑制(yzh)腸內(nèi)的葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解為Glu，阻止多糖變?yōu)閱翁牵泳徫?，餐后?糖其中對淀粉酶的抑制最強(qiáng)，其次為蔗糖酶和麥芽糖酶對乳糖酶無影響，血糖波動小第五十六頁，共六十四頁。2022/9/656抗糖尿病藥(楊)臨床(ln chun)應(yīng)用降糖作用弱，用于輕、中度型DM，尤其是老年患者可與insulin磺酰脲類合用，減少它們(t men)的用量，餐后血糖，血糖波動小第五十七頁，共六十四頁。2022/9/657抗糖尿病藥(楊)不良反應(yīng)幾無全身不良反應(yīng)（不吸收），僅有胃腸反應(yīng)單用不引起低血糖，聯(lián)用可導(dǎo)致低血糖，一旦發(fā)生(fshng)，口服糖塊無效，需補(bǔ)充Glu第五十八頁，共六十四頁。2022/9/658抗糖尿病藥(楊)五、其他類：餐時血糖(xutng)調(diào)節(jié)藥瑞格列奈：苯甲酸類衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲類