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1、生物藥劑學(xué)與藥動學(xué)第七節(jié)藥動學(xué)概述學(xué)習(xí)要點：1.藥動學(xué)基本參數(shù)及其臨床意義2.模型：單室模型、雙室模型、多劑量給藥非線性動力學(xué)給藥方案設(shè)計5.化給藥治療藥物監(jiān)測新藥藥動學(xué)研究生物利用度生物等效性藥物動力學(xué)（藥物代謝動力學(xué)、藥代動力學(xué)）研究藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，定量描述需要搞懂藥動學(xué)的三大人群新藥研發(fā)臨床試驗臨床藥師一、藥動學(xué)基本概念1.血藥濃度時間曲線（藥時曲線）藥動學(xué)的研究中，將藥物制劑通過適當(dāng)?shù)姆绞浇o予受試者，然后按照適當(dāng)?shù)臅r間間隔抽取血樣，檢測血樣中的藥物濃度，每一個取血時間點有一個對應(yīng)的藥物濃度，由此就得到一系列的血藥濃度相對于時間的實驗數(shù)據(jù)，簡稱為藥時數(shù)據(jù)。將其用坐標(biāo)圖表示，稱為

2、血藥濃度時間曲線（藥時曲線）治療濃度范圍（治療窗）治療窗窄的藥物，其治療濃度相對較難控制，易發(fā)生治療失敗或不良反應(yīng)，常需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。血藥濃度與藥物效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，血中的藥物濃度與藥物作用靶位的實際濃度呈正相關(guān)，從而間接反映藥物的臨床效應(yīng)，包括治療效果及不良反應(yīng)。部分藥物在血液中可能與血漿蛋白結(jié)合，藥物的存在形式包括結(jié)合型與游離型，只有游離型藥物能通過生物膜到達(dá)作用部位。血液中的游離型藥物濃度常與總濃度保持一定的比例，藥動學(xué)中常以血液中的藥物總濃度作為觀察指標(biāo)。4.藥物轉(zhuǎn)運的速度過程一級速度過程速度與藥量或血藥濃度成正比。零級速度過程速度恒定，與血藥濃度無關(guān)恒速靜滴給藥速度

3、、控釋制劑藥物速度、酶飽和后轉(zhuǎn)運受酶限制的速度過程（MichaelisMenten 型、方程）濃度影響反應(yīng)速度，藥物濃度高出現(xiàn)酶高濃度零級，低濃度一級飽和。5.藥動學(xué)常用參數(shù)A：關(guān)于藥動力學(xué)參數(shù)說法，錯誤的是A.消除速率常數(shù)越大，藥物體內(nèi)的消除越快 B.生物半衰期短的藥物，從體內(nèi)消除較快C.符合線性動力學(xué)特征的藥物，靜脈注射時，不同劑量下生物半衰期相同D.水溶性或者極性大的藥物，溶解度好，因此血藥濃度高，表觀分布容積大E.清除率是指時間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積正確DA：地高辛的表觀分布容積為 580L，遠(yuǎn)大于體液容積，原因可能是藥物全部分布在血液藥物全部與血漿蛋白結(jié)合大部分與血漿蛋白結(jié)合，與

4、組織蛋白結(jié)合少 D.大部分與組織蛋白結(jié)合，藥物主要分布在組織E.藥物在組織和血漿分布正確D藥動學(xué)參數(shù) 計算 含義速率常數(shù) k（h1、 min1）吸收：ka消除 kkbkekbiklu速度與濃度的關(guān)系，體內(nèi)過程快慢生物半衰期（t1/2）t1/2 0.693/k消除快慢線性不因劑型、途徑、劑量而改變，半衰期短需頻繁給藥表觀分布容積（V）VX0/C0表示分布特性親脂性藥物，血液中濃度低，組織攝取多，分布廣（地高辛 vs）清除率ClkV消除快慢1A：某藥物按一級速率過程消除，消除速率常數(shù) k0.095h ，則該藥物消除半衰期 t約為1/2A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h正確

5、BA：靜脈注射某藥，X060mg，若初始血藥濃度為 15g/ml，其表觀分布容積 V 是A.0.25L B.2.5L C.4L D.15L E.40L正確CA.0.2303 B.0.3465 C.2.0 D.3.072 E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為 100.0mg，測得不同時刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下表。初始血藥濃度為 11.88g/ml。t（h）1.02.03.04.05.06.0C（g/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.481.該藥物的半衰期（h）是正確Ch1）是2.該藥物的消除速率常數(shù)是（正確B3.該藥物的表現(xiàn)分布容積（L）是正確E二、隔室模型隔

6、室的劃分不是隨意的，它是按藥物轉(zhuǎn)運速率劃分的，并不具有解剖學(xué)意義。隔室的劃分具有客觀性和相對性。客觀性：藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程是有一定規(guī)律的，可通過一種最佳的模型和參數(shù)反映其體內(nèi)過程。相對性：同一藥物用不同的模型處理，得到的藥物動力學(xué)參數(shù)不同；由于實驗條件或數(shù)據(jù)處理能力不同，同一藥物文獻(xiàn)的隔室模型可能不同。三、線性與非線性藥物動力學(xué)線性藥動學(xué)的基本特征是給藥劑量與血藥濃度及體內(nèi)的藥物量（包括各組織間轉(zhuǎn)運的藥 量）成正比，給予不同劑量或重復(fù)給藥時，藥物的動力學(xué)參數(shù)不會顯著改變。如消除半衰期不會因劑量的變化而改變，藥-時曲線下面積與給藥劑量成正比，主要藥動學(xué)參數(shù) F、ka、V、Clr（腎清除率）、C

7、lh（肝清除率）不會隨劑量變化而呈系統(tǒng)性改變。但對于某些藥物，增加給藥劑量或長期重復(fù)給藥，其藥動學(xué)規(guī)律則與單劑量和低劑量有所不同，會出現(xiàn)非線性的、劑量依賴性的動力學(xué)特征，動力學(xué)參數(shù)可能隨劑量的不同而變化，這種藥動學(xué)特征稱為非線性藥動學(xué)?？偨Y(jié)：線性與非線性那點事四、非模式統(tǒng)計矩原理：具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的各個藥物分子，其體內(nèi)的轉(zhuǎn)運是一個隨機(jī)過程，具有概率性，C-T 曲線可以看成是統(tǒng)計分布曲線零階矩血藥濃度-時間曲線下面積血藥濃度隨時間變化過程藥物在體內(nèi)的平均滯留時間（MRTAUMC/AUC）藥物在體內(nèi)滯留情況一階矩藥動學(xué)特征線性 非線性 生物半衰期t1/2 固定，與劑量無關(guān)不為常數(shù)，隨劑量改變，劑量增加，t1/2 延長消除 線性，一級速率非線性，不是一級速率與劑量成正比與劑量不成正比AUC、血藥濃度代表藥物 大部分藥物苯妥英、乙醇、地高辛、雙香豆素、阿司匹林、水楊酸鹽其他特征 合并用藥競爭酶或載體，影響動力學(xué)過程；藥物代謝物的組成/比例可能由于劑量變化而變化A：以下關(guān)于非線性藥物體內(nèi)消除的特點，不正確的是 A.藥物的半衰期與劑量有關(guān)B.為絕大多數(shù)藥物的消除方式C.可能會受其他需要相同酶或載體系統(tǒng)的藥物的競爭性影響D.時間內(nèi)實際消除的藥量不變E.藥物代謝物的組成和（或）比例可能由于劑量變化而變化正確BA：關(guān)于非線