終末期肝病合并感染診治專(zhuān)家共識(shí)（2021年版）

1、終末期肝病合并感染診治專(zhuān)家共識(shí)（2021年版）終末期肝?。╡nd stage of liver disease，ESLD）于20世紀(jì)80年代提出，至今仍無(wú)嚴(yán)格定義。結(jié)合肝臟形態(tài)和功能，ESLD指各種慢性肝臟損害所致的肝病晚期階段，主要特征為肝臟功能不能滿(mǎn)足人體的生理需求。其范疇包括各種慢性肝病的終末期階段，包括慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）、肝硬化急性失代償（acute decompensation of liver cirrhosis，ADC）、慢性肝功能衰竭（chronic liver failure，CLF）和肝細(xì)胞癌。感染可

2、以誘發(fā)或加重ESLD，也是ESLD最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，臨床診治棘手。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域知名專(zhuān)家參照國(guó)內(nèi)外最新研究成果，在2018年版終末期肝病合并感染診治專(zhuān)家共識(shí)的基礎(chǔ)上，修訂了本共識(shí)，旨在指導(dǎo)并提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)ESLD合并細(xì)菌、真菌感染疾病的綜合診治能力。一、ESLD合并感染的流行病學(xué)ESLD合并感染的類(lèi)型包括腹腔感染、呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、膽道感染、胃腸道感染以及皮膚軟組織感染等，局部感染均可發(fā)展為血流感染。ESLD合并感染以自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacteria peritonitis，SBP）最多見(jiàn)，肺部感染次之，病原體以細(xì)菌和

3、真菌為主（表1）。表1終末期肝病合并感染的常見(jiàn)病原體感染部位常見(jiàn)病原體腹腔大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、厭氧菌、白念珠菌呼吸道肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、曲霉菌泌尿道大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、屎腸球菌、白念珠菌胃腸道大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、白念珠菌膽道大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、白念珠菌皮膚軟組織葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌血流大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、念珠菌因ESLD患者經(jīng)常使用抗菌藥物，發(fā)生院內(nèi)感染的耐藥率相對(duì)較高，特別是耐碳青霉烯類(lèi)的肺炎克雷伯菌

4、和鮑曼不動(dòng)桿菌感染，嚴(yán)重威脅患者生命安全。推薦意見(jiàn)：1.1醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立病原體監(jiān)測(cè)體系，明確本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病原譜和耐藥情況，指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療藥物的選擇。二、ESLD合并感染的發(fā)病機(jī)制ESLD病理生理特點(diǎn)為肝臟功能明顯減退、肝臟微循環(huán)障礙、肝臟局部以及全身性炎癥反應(yīng)、免疫麻痹及缺陷和腸道菌群異位及微生態(tài)失衡等，均為感染的危險(xiǎn)因素。全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征（compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS）和混合性拮抗反應(yīng)綜合征（mixed

5、 antagonist response syndrome，MARS）在ESLD合并感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ESLD相關(guān)的級(jí)聯(lián)炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10、IL-8、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）-、Fgl2、MCP-1、干擾素（IFN）促進(jìn)了感染發(fā)生。推薦意見(jiàn)：2.1關(guān)注ESLD患者SIRS、CARS和MARS的病理生理狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷感染。三、ESLD合并感染的臨床表現(xiàn)1ESLD合并腹腔感染：SBP是ESLD合并感染最常見(jiàn)的腹腔感染類(lèi)型。常起病隱匿，癥狀缺乏特異性，且1/3患者可無(wú)癥狀。SBP最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱、畏寒、腹肌緊張和

6、腹痛。部分患者常因大量腹水而無(wú)明顯的腹部壓痛、反跳痛。真菌性腹膜炎臨床表現(xiàn)與細(xì)菌性腹膜炎相近似，多見(jiàn)于免疫力低下或長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的患者；患者經(jīng)積極抗感染治療病情遷延或加重，如腹水再次增多、膽紅素再次升高、肝性腦病加重等，應(yīng)考慮真菌感染可能。結(jié)核性腹膜炎的特征性表現(xiàn)為腹壁柔韌感，合并腹水的臨床表現(xiàn)可不典型，多經(jīng)腹穿及腹水檢查和培養(yǎng)才得以診斷。2ESLD合并呼吸道感染：患者起病可急可緩，呼吸道細(xì)菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)。肺部真菌感染具有支氣管肺炎的各種癥狀和體征，但起病隱匿，多在應(yīng)用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素治療中出現(xiàn)或加劇，可有發(fā)熱、咳嗽、膠凍樣痰液，侵襲性肺曲霉病常出現(xiàn)血

7、痰。3ESLD合并膽道感染：膽道感染是ESLD合并感染的另一類(lèi)常見(jiàn)感染類(lèi)型。臨床表現(xiàn)常不典型，易漏診，不易得到細(xì)菌學(xué)證實(shí)?；颊叨啾憩F(xiàn)為中上腹或右上腹隱痛，皮膚鞏膜黃染，易被原有ESLD掩蓋，或伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、噯氣、反酸及腹脹等癥狀。患者如果在黃疸消退過(guò)程中又出現(xiàn)黃疸加深或血清膽紅素升高、上腹隱痛或血清膽紅素消退困難且有炎癥指標(biāo)降鈣素原（PCT）升高等表現(xiàn)，結(jié)合膽系影像學(xué)變化，需要考慮合并膽道感染的可能。4ESLD合并胃腸道感染：ESLD合并胃腸道感染，其臨床表現(xiàn)多樣、病情輕重不一，而且致病病原體種類(lèi)繁多，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛等，或僅表現(xiàn)為水樣便或大便次數(shù)增多。5ESLD合并泌尿道感染：ES

8、LD合并泌尿道感染可無(wú)明顯癥狀或出現(xiàn)無(wú)癥狀細(xì)菌尿。合并上尿路感染者常有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛等癥狀，可伴腎區(qū)叩擊痛、輸尿管點(diǎn)壓痛。下尿路感染者常有尿頻、尿急、尿痛、排尿困難等尿路刺激癥狀。尿液性質(zhì)常會(huì)有改變，如渾濁、有異味、肉眼血尿等。6ESLD合并血流感染（含導(dǎo)管相關(guān)性感染）：根據(jù)感染是否有明確的原發(fā)病灶分為原發(fā)性和繼發(fā)性血流感染。繼發(fā)性血流感染最常見(jiàn)的來(lái)源有肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染是ESLD患者常見(jiàn)的血流感染，血管內(nèi)導(dǎo)管留置超過(guò)72 h而出現(xiàn)血流感染，應(yīng)考慮導(dǎo)管是否為感染的來(lái)源。發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)等是血流感染最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。7ESLD合并皮膚軟組織等其

9、他部位感染：ESLD合并皮膚軟組織感染發(fā)生不常見(jiàn)，以瘙癢、局部紅腫、皮膚破損和壓瘡表現(xiàn)為主。瘙癢強(qiáng)度與ESLD患者的皮膚微生物群（包括伽馬蛋白桿菌、鏈球菌科和葡萄球菌科）發(fā)生改變有關(guān)。ESLD合并顱內(nèi)感染較為少見(jiàn)，有合并細(xì)菌性腦膜炎的報(bào)道，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及意識(shí)障礙，部分患者出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)等腦實(shí)質(zhì)損害表現(xiàn)。ESLD合并脛腓骨骨膜炎少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為局部疼痛、患處腫脹及壓痛明顯。ESLD合并感染性心內(nèi)膜炎，致病菌與普通感染性心內(nèi)膜炎者不同，起病隱匿，可有低熱、乏力、食欲減退、體質(zhì)量減輕等非特異性全身癥狀，聽(tīng)診常可聞及新出現(xiàn)的心臟雜音。ESLD合并眼內(nèi)炎，臨床表現(xiàn)為眼痛、畏光、流淚、視物模

10、糊、結(jié)膜充血，可出現(xiàn)視力明顯下降，眼房?jī)?nèi)出現(xiàn)片狀或塊狀漂浮物。推薦意見(jiàn)：3.1ESLD合并各部位感染的臨床表現(xiàn)常隱匿且不典型，特別對(duì)于病情無(wú)好轉(zhuǎn)或持續(xù)加重的患者，須仔細(xì)問(wèn)診和體格檢查，早期診斷合并的感染。四、ESLD合并感染的診斷高危因素評(píng)估。免疫功能障礙、遺傳易感因素、腸道細(xì)菌異位以及醫(yī)源性因素。癥狀與體征。參照臨床表現(xiàn)部分。實(shí)驗(yàn)室檢查。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及菌群比例、PCT、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IFN釋放試驗(yàn)（IGRAs）、胸腹水常規(guī)檢查。其中PCT聯(lián)合CRP診斷價(jià)值更大。細(xì)胞因子水平如IL-6、TNF-有望應(yīng)用于ESLD合并感染的診斷。影像學(xué)檢查。超聲檢查、X線平片、電子計(jì)算機(jī)體層

11、掃描、磁共振成像是臨床上最為常用的輔助影像學(xué)診斷手段。病原微生物檢測(cè)、培養(yǎng)與鑒定。分泌物、體液（胸水、腹水、關(guān)節(jié)液）、血液、骨髓或組織培養(yǎng)到病原體是確診ESLD合并感染的重要依據(jù)。腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)ESLD合并SBP具有確診意義，但普通腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率低，建議抗菌藥物使用前進(jìn)行，使用血培養(yǎng)瓶增菌，同時(shí)送需氧及厭氧培養(yǎng)，接種腹水至少10 ml。腹水培養(yǎng)陰性的中性粒細(xì)胞性腹水（CNNA）是SBP的一種變異形式。從組織、拭子、抽吸物中提取DNA進(jìn)行宏基因二代測(cè)序檢測(cè)，可篩查鑒別多種細(xì)菌，對(duì)病原學(xué)診斷具有參考價(jià)值。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)以及IGRA/TB-SPOT等對(duì)真菌、結(jié)核分枝桿菌感染有一定的幫助。推薦意

12、見(jiàn)：4.1ESLD合并感染的診斷需綜合評(píng)估高危因素、癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及病原學(xué)檢測(cè)。4.2PCT聯(lián)合CRP對(duì)于ESLD合并細(xì)菌感染具有診斷價(jià)值。4.3G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)于ESLD合并真菌感染具有診斷價(jià)值。4.4及時(shí)采集各種組織、體液、血液等標(biāo)本進(jìn)行病原檢查對(duì)明確病原體類(lèi)型具有重要價(jià)值。五、ESLD合并感染的治療1基礎(chǔ)支持治療：（1）營(yíng)養(yǎng)支持治療：營(yíng)養(yǎng)篩查：對(duì)所有終末期肝病患者均應(yīng)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查，并對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。最簡(jiǎn)單快速的營(yíng)養(yǎng)篩查方法是體質(zhì)量和Child-Pugh分級(jí)，人體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 18.5 kg/m2或Child-Pugh C級(jí)患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)很

13、高。應(yīng)用BMI進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)定應(yīng)考慮是否存在液體潴留，必要時(shí)可應(yīng)用干體質(zhì)量進(jìn)行估算。還可以使用NRS 2002、英國(guó)皇家自由醫(yī)院-營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先排序工具（RFH-NPT）進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查。營(yíng)養(yǎng)評(píng)定：建議在篩查過(guò)程中有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)定，以診斷營(yíng)養(yǎng)不良及程度，最好由專(zhuān)業(yè)營(yíng)養(yǎng)師或營(yíng)養(yǎng)小組進(jìn)行綜合評(píng)定，具體應(yīng)包括肌肉質(zhì)量和功能評(píng)估、主觀全面評(píng)定、肝病營(yíng)養(yǎng)評(píng)定（nutritional assessment for liver disease，NALD）和詳細(xì)的飲食攝入量評(píng)估。腰三水平骨骼肌指數(shù)（L3-skeletal muscle index，SMI）可作為骨骼肌肌量檢測(cè)的方法，目前建議男性 50 c

14、m2/m2，女性30 kg/m2）能量攝入可減少至25 kcalkg-1d-1，同時(shí)應(yīng)注意在減重過(guò)程中防止肌肉丟失，建議代償期肥胖肝硬化患者可增加蛋白質(zhì)攝入 1.5 gkg-1d-1，失代償期患者可根據(jù)血氨和肝性腦病等情況酌情調(diào)整蛋白質(zhì)攝入量。另外，預(yù)防和治療低血糖對(duì)于ESLD患者十分重要，臨床上明顯的維生素不足需要特別治療。2抗炎保肝治療：抗炎保肝藥物包括抗炎類(lèi)藥物（甘草酸類(lèi)制劑）、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑（多烯磷脂酰膽堿）、解毒類(lèi)藥物（谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸）、抗氧化類(lèi)藥物（水飛薊素）、利膽類(lèi)藥物（S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸）?？蛇x用12種機(jī)制不同藥物聯(lián)用。3血小板減少癥治療：血小板減少在E

15、SLD合并感染患者中非常常見(jiàn)。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)20109/L或血小板計(jì)數(shù) 20109/L伴有出血者，以及接受侵襲性操作時(shí)，將血小板計(jì)數(shù)維持在50109/L以上可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，血小板可誘導(dǎo)肝細(xì)胞再生，對(duì)肝病患者肝功能有潛在改善作用。目前臨床可采取的治療措施主要包括血小板輸注、阿伐曲泊帕、重組人血小板生成素（rhTPO）、重組人白細(xì)胞介素-11（rhIL-11）等。阿伐曲泊帕對(duì)肝病患者的療效確切，用于接受擇期侵襲性操作肝病患者可顯著提升血小板計(jì)數(shù)，并降低血小板輸注或因出血搶救的患者比例。rhTPO、rhIL-11、利可君的小樣本研究提示，對(duì)肝病患者血小板計(jì)數(shù)提升具有一定療效，需同時(shí)采用血栓彈力

16、圖監(jiān)測(cè)患者凝血狀態(tài)。4免疫調(diào)節(jié)治療：白蛋白能有效提高肝硬化合并SBP患者生存率，但不能改善肝硬化合并其他部位細(xì)菌感染患者生存率。丙種球蛋白可迅速提高血清中免疫球蛋白G水平，從而中和細(xì)菌內(nèi)毒素、外毒素，增加抗炎介質(zhì)、增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力。胸腺素1單獨(dú)或聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥患者可能有助于降低28 d病死率。胸腺素1用于慢性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎、肝硬化患者，有助于降低病死率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率。新型冠狀病毒肺炎-19治療研究提示：胸腺素1有助于提高重癥患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量、降低病死率。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）雖然不能明顯改善膿毒癥患者的預(yù)后，但可增強(qiáng)病灶清除

17、率、降低繼發(fā)感染發(fā)生率。粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）明顯改善肝硬化失代償患者的預(yù)后，但對(duì)合并感染的療效尚不明確。糖皮質(zhì)激素：最近的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究表明，甲強(qiáng)龍可以顯著改善HBV相關(guān)ACLF患者6個(gè)月生存率，但總體感染，尤其是肺部感染的發(fā)生率顯著增高。ESLD合并感染的糖皮質(zhì)激素治療需謹(jǐn)慎使用。5病因治療：對(duì)于乙型肝炎相關(guān)的ESLD，推薦在內(nèi)科綜合治療中，及早給予強(qiáng)效、低耐藥的核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，可迅速降低HBV DNA載量，緩解免疫損傷，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，降低病死率，推薦恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）和丙酚替諾福韋（TAF）。HBV合并腎功能不全的患者，TAF

18、是否可以改善基線eGFR 90（CKD分期2）的患者的腎功能，尚存在爭(zhēng)議。HCV相關(guān)的ESLD患者，如需要直接抗病毒藥物（direct antiviral agent，DAA）治療，應(yīng)權(quán)衡肝腎功能狀況和藥物之間相互作用選擇合適的DAA治療方案。對(duì)于酒精性肝病相關(guān)的ESLD，盡早戒酒，可給予美他多辛治療。推薦意見(jiàn)：5.1營(yíng)養(yǎng)支持治療和抗炎保肝治療可降低ESLD患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)感染的消除。5.2ESLD合并感染并發(fā)血小板減少癥患者接受侵入性操作時(shí)，可提前給予血小板輸注或阿伐曲泊帕藥物治療。5.3ESLD合并嚴(yán)重感染患者應(yīng)積極糾正低白蛋白血癥，并可酌情使用丙種球蛋白和胸腺素1。5.4ESLD

19、合并感染原則上不建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，除非有過(guò)度炎癥反應(yīng)的明確證據(jù)，在充分抗感染的前提下，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用。5.5HBV相關(guān)的ESLD患者，無(wú)論HBV DNA是否可以檢測(cè)到，均應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療，建議選擇ETV或富馬酸TAF。HCV相關(guān)的ESLD患者，應(yīng)根據(jù)肝腎功能狀況以及合并用藥的藥物之間相互作用選擇適宜的DAA治療方案。6抗感染治療：在未獲知病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，可根據(jù)患者的感染部位、發(fā)病情況、病原體來(lái)源（醫(yī)院感染或社區(qū)感染）、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應(yīng)等推測(cè)可能的病原體，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療前需要盡量開(kāi)展病原體檢查，送檢合格的微生

20、物標(biāo)本，在有效的抗感染治療35 d后，評(píng)估抗感染治療療效，及時(shí)調(diào)整抗菌治療方案或評(píng)估感染的診斷。獲得病原學(xué)依據(jù)后，將經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性抗感染治療。病原微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的效果和患者病情進(jìn)展情況，采取進(jìn)一步檢測(cè)明確病原體或調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案。7ESLD合并腹腔、膽道和胃腸道感染：ESLD合并SBP：診斷SBP后應(yīng)積極消除腹水治療（釋放腹水、利尿、補(bǔ)充白蛋白），并開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。所選抗菌藥物除了能覆蓋常見(jiàn)SBP相關(guān)病原體（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸球菌）外，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)優(yōu)先滿(mǎn)足腹腔感染的治療要求。ESLD合并社區(qū)相關(guān)性SBP（coummunity-a

21、ssociated SBP，CA-SBP），可根據(jù)患者基礎(chǔ)狀況、既往是否反復(fù)感染及抗感染治療、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況，可經(jīng)驗(yàn)性選擇-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)覆蓋產(chǎn)ESBLs菌株，有耐藥菌感染危險(xiǎn)因素者可選擇碳青霉烯類(lèi)。ESLD合并醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性SBP（health care-associated SBP，HA-SBP），抗感染治療需覆蓋產(chǎn)ESBLs腸桿菌目細(xì)菌，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)還需注意碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌感染，考慮革蘭陽(yáng)性菌（腸球菌、葡萄球菌），必要時(shí)聯(lián)合萬(wàn)古霉素或利奈唑胺或替考拉寧。ESLD合并自發(fā)性真菌性腹膜炎（spontaneous fungal peritonit

22、is，SFP）。發(fā)生率相對(duì)較低（013%），常見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物或免疫力低下的患者。白念珠菌是最常見(jiàn)的病原體，其次是曲霉菌。ESLD合并SFP患者優(yōu)先選擇棘白菌素類(lèi)藥物，氟康唑、伏立康唑可作為治療備選方案，但須根據(jù)患者Child-Pugh分級(jí)或eGFR水平?jīng)Q定是否需要減量使用。ESLD合并結(jié)核性腹膜炎（tuberculous peritonitis，TBP）。ESLD患者慎用抗結(jié)核藥物，可酌情選擇肝功能損傷小的方案行抗結(jié)核治療并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，建議參考2003年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)推薦方案。ESLD合并膽道感染。目前ESLD的膽汁細(xì)菌培養(yǎng)數(shù)據(jù)較少，我國(guó)多項(xiàng)非ESLD研究數(shù)據(jù)提示革蘭陰性菌占70%7

23、5%，前3位依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌，革蘭陽(yáng)性菌有明顯上升趨勢(shì)，以屎腸球菌和糞腸球菌為主。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)以革蘭陰性菌為主，兼顧革蘭陽(yáng)性球菌和厭氧菌。如果病情較輕，推薦哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，耐藥危險(xiǎn)因素低的患者也可選用第二、三代頭孢菌素、氨芐西林和氨基糖苷類(lèi)等藥物，可加用甲硝唑或替硝唑。如治療35 d后臨床癥狀改善不明顯，應(yīng)考慮合并有革蘭陽(yáng)性菌感染，可換用或聯(lián)合使用抗革蘭陽(yáng)性菌的抗菌藥物，如利奈唑胺。膽道嚴(yán)重感染患者推薦碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。膽道感染部位局部清除和引流十分重要，必要時(shí)可考慮外科及時(shí)干預(yù)。ESLD合并胃腸道感染。ESLD患者合并胃腸道感染需根據(jù)

24、患者自身的具體情況制定個(gè)體化的治療方案。經(jīng)驗(yàn)性治療選用廣譜抗菌藥物，一般首選針對(duì)革蘭陰性菌藥物，嚴(yán)重感染者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥，同時(shí)注意革蘭陽(yáng)性菌感染。推薦意見(jiàn)：5.6ESLD合并腹腔、膽道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案（表2）。表2終末期肝病合并腹腔、膽道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案感染類(lèi)型推薦治療方案社區(qū)獲得性哌拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢菌素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星醫(yī)院獲得性碳青霉烯類(lèi)單用；或聯(lián)用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺(革蘭陽(yáng)性菌多重耐藥菌高流行區(qū)域,或合并膿毒癥)推薦意見(jiàn)：5.7ESLD合并胃腸道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案（表3）。表3終末期肝病合并胃腸道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案感染類(lèi)型推薦治療方案社

25、區(qū)獲得性哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素、左氧氟沙星醫(yī)院獲得性哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素或美羅培南+萬(wàn)古霉素或利奈唑胺抗生素相關(guān)性腹瀉,可酌情給予制霉菌素口服或萬(wàn)古霉素口服(艱難梭菌)8ESLD合并呼吸道感染：肺部感染是ESLD患者最常見(jiàn)的呼吸道感染。在確立肺部感染臨床診斷并安排合理的病原學(xué)檢查后，需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、疾病嚴(yán)重程度、肝腎功能、既往用藥和藥物敏感性情況分析最有可能的病原并評(píng)估耐藥風(fēng)險(xiǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)目垢腥舅幬锖徒o藥方案，及時(shí)實(shí)施初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，須區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）和

26、醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）。ESLD合并CAP推薦使用：青霉素類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物；第三代頭孢菌素或其酶抑制劑復(fù)方、頭霉素類(lèi)；呼吸喹諾酮類(lèi)。ESLD合并輕、中癥HAP：一般狀態(tài)較好，早發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐? d、機(jī)械通氣4 d），無(wú)高危因素，生命體征穩(wěn)定，器官功能無(wú)明顯異常者，常見(jiàn)病原體為腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）。抗菌藥物可選擇：內(nèi)酰胺類(lèi)/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方；青霉素類(lèi)過(guò)敏者選用碳青霉烯類(lèi)。ESLD合并重癥HAP。符合下列1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)：需要?dú)夤懿骞?/p>

27、行機(jī)械通氣治療；膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn):呼吸頻率30次min；氧合指數(shù)250 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；多肺葉浸潤(rùn)；意識(shí)障礙和/或定向障礙；血尿素氮7.14 mmol/L；收縮壓 5 d、機(jī)械通氣 4 d）和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，亦視為重癥。重癥HAP的常見(jiàn)病原體為銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動(dòng)桿菌、腸桿菌屬細(xì)菌、厭氧菌?？咕幬锟蛇x擇抗假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)（頭孢他啶、頭孢吡肟）；廣譜內(nèi)酰胺類(lèi)/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方（替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）；碳青霉烯類(lèi)（如

28、亞胺培南/西司他?。?；必要時(shí)聯(lián)合糖肽類(lèi)或利奈唑胺（針對(duì)MRSA）。真菌感染可能性大時(shí)應(yīng)選用有效抗真菌藥物。推薦意見(jiàn)：5.8ESLD合并肺部感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案（表4）。表4終末期肝病合并肺部感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案感染類(lèi)型推薦治療方案CAP哌拉西林他唑巴坦；第三代頭孢菌素；莫西沙星；厄他培南HAP輕中癥HAP:哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南重癥HAP:亞胺培南/西司他丁或美羅培南；考慮有革蘭陽(yáng)性菌感染時(shí)可聯(lián)用萬(wàn)古霉素或替考拉寧或利奈唑胺注：CAP：社區(qū)獲得性肺炎；HAP：醫(yī)院獲得性肝炎9ESLD合并泌尿道感染：?jiǎn)渭冃阅蚵犯腥镜闹饕虏【鸀榇竽c埃希菌，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療可選擇呋喃妥因、復(fù)方新

29、諾明、氟喹諾酮類(lèi)、第三代頭孢菌素或阿莫西林/克拉維酸。復(fù)雜性尿路感染中大腸埃希菌感染比例下降，腸球菌比例升高。對(duì)于輕中度患者或初始經(jīng)驗(yàn)治療可選擇氟喹諾酮類(lèi)、第三代頭孢菌素。對(duì)于重癥患者或初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類(lèi)（如果未被用于初始治療）、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類(lèi)，必要時(shí)聯(lián)合糖肽類(lèi)。近年來(lái)，泌尿道真菌感染所致膿毒血癥的比例逐漸上升，考慮真菌感染時(shí)采用抗真菌治療方案。推薦意見(jiàn)：5.9ESLD合并泌尿道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案（表5）。表5終末期肝病合并泌尿道感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案感染類(lèi)型推薦治療方案社區(qū)獲得性單純性下尿路感染:呋喃妥因、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星復(fù)雜性或上尿路感染

30、或合并膿毒血癥:哌拉西林/他唑巴坦、第三代頭孢菌素、厄他培南醫(yī)院獲得性單純性下尿路感染:阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦復(fù)雜性或上尿路感染或合并膿毒血癥:碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合或不聯(lián)合替考拉寧或萬(wàn)古霉素10終末期肝病合并血流感染：血流感染病情危急，一旦臨床疑似診斷確立，盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。繼發(fā)性血流感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案須評(píng)估患者原發(fā)病灶、免疫功能狀況、病原體來(lái)源及其他流行病學(xué)資料，綜合考慮其可能的病原菌，抗菌藥物可單用或聯(lián)合使用。療程需至體溫恢復(fù)正常后710 d，有遷徙病灶者需延長(zhǎng)療程，直至病灶消失，必要時(shí)需配合外科引流或清創(chuàng)等措施。一項(xiàng)前瞻性、多中心研究，納入312例肝硬化合并血流感

31、染的患者，與間斷輸注法相比，持續(xù)/延長(zhǎng)輸注哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯類(lèi)藥物顯著降低30 d病死率。對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，須積極進(jìn)行導(dǎo)管相關(guān)病原體培養(yǎng)檢測(cè)，盡早去除導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管所在部位確定經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案。如考慮心內(nèi)膜炎，進(jìn)行微生物檢查前給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療是必要的。抗生素應(yīng)廣泛覆蓋所有可能的微生物，通常包括敏感和耐藥葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌。經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案應(yīng)當(dāng)反映當(dāng)?shù)氐母腥灸Ｊ胶涂股氐哪退幮浴Ｍ扑]：天然瓣膜：萬(wàn)古霉素1520 mg/kg，1次/812 h（每劑不超過(guò)2 g）；人造瓣膜：萬(wàn)古霉素1520 mg/kg，1次/812 h聯(lián)合慶大霉素1 mg/kg，1次/8 h或頭孢吡

32、肟2 g，1次/8 h或亞胺培南1 g，1次/68 h。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果盡快調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性用藥方案。推薦意見(jiàn)：5.10ESLD合并血流感染須區(qū)分繼發(fā)性血流感染和原發(fā)性血流感染。繼發(fā)性血流感染須評(píng)估感染原發(fā)病灶，給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，須盡快去除導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管存在部位確定經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案。如考慮心內(nèi)膜炎，在獲得微生物檢查結(jié)果前給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。11ESLD合并皮膚軟組織感染：ESLD合并皮膚軟組織感染常見(jiàn)病原菌為：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科、厭氧菌等。對(duì)于感染程度較輕的患者，僅需要外用抗菌藥物，可選擇外用抗菌藥物莫匹羅星軟膏。此外，夫西地酸乳膏也有較強(qiáng)

33、抗菌作用。大多數(shù)淺表皮膚感染療程710 d。蜂窩織炎等深部軟組織感染，多由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起，可選擇使用頭孢唑林靜脈用藥，如為MRSA應(yīng)選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素、替考拉寧等。推薦意見(jiàn)：5.11ESLD合并皮膚軟組織感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案（表6）。表6終末期肝病合并皮膚軟組織感染的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案感染類(lèi)型推薦治療方案非化膿性(蜂窩織炎/丹毒)輕度:外用藥物(莫匹羅星)、口服治療(青霉素V、13代頭孢菌素、喹諾酮類(lèi))中重度:靜脈注射治療(青霉素G、3代頭孢菌素、喹諾酮類(lèi))化膿性(癤/癰/膿腫)輕中度:外科處理、口服復(fù)方磺胺甲基異惡唑、口服耐酶青霉素重度:非MRSA感染

34、(頭孢唑林、頭孢呋辛、耐酶青霉素等)；MRSA感染(萬(wàn)古霉素或達(dá)托霉素或利奈唑胺),靜脈滴注治療注：MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌12ESLD合并感染抗菌藥物的使用及應(yīng)用原則：（1）ESLD患者抗菌藥物的選用需要注意藥物的肝臟損害：抗菌藥物導(dǎo)致的肝臟損害既有劑量相關(guān)型，也有劑量無(wú)關(guān)型，既可能導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，也可能造成膽汁淤積。ESLD患者所存在的病理生理狀態(tài)，也是藥物選擇所需要關(guān)注的內(nèi)容（如肝病患者出血傾向），須重點(diǎn)關(guān)注各類(lèi)抗菌藥物對(duì)肝臟的不良反應(yīng)。（2）-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物：絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物安全性高，主要經(jīng)腎臟或肝腎雙重排泄，ESLD時(shí)大多可按正常劑量使用，腎功能不全者則需要調(diào)整劑量

35、。青霉素類(lèi)中阿莫西林/克拉維酸、耐酶青霉素（包括苯唑西林、奈夫西林、氟氯西林等）、美洛西林、磺芐西林、羧芐西林等可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶增高或膽汁淤積。頭孢菌素大多安全性良好，可按照常規(guī)劑量使用。對(duì)出血傾向明顯患者，盡量避免使用結(jié)構(gòu)中含有四氮唑環(huán)結(jié)構(gòu)藥物，以減少患者出血危險(xiǎn)，如頭孢哌酮、頭霉素（頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢米諾）、氧頭孢烯類(lèi)（拉氧頭孢、氟氧頭孢）等。碳青霉烯類(lèi)藥物大多通過(guò)腎臟排泄，對(duì)肝臟安全性好，可按正常劑量使用。（3）喹諾酮類(lèi)藥物：具有肝腎雙重排泄特點(diǎn)，ESLD患者一般可按正常劑量使用。喹諾酮類(lèi)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和膽汁淤積，部分藥物須避免使用，如氟羅沙星、依諾沙星、洛美沙星、加替沙星等。（4）

36、氨基糖苷類(lèi)藥物：氨基糖苷類(lèi)藥物主要經(jīng)腎臟排泄，ESLD患者可按正常劑量使用，但ESLD患者具有容易發(fā)生腎臟損害的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)藥物也需加以注意。（5）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物大多需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，具有一定肝臟毒性，尤其是紅霉素酯化物可以導(dǎo)致肝臟膽汁淤積，阿奇霉素、克拉霉素以外的本類(lèi)藥物應(yīng)避免使用。（6）四環(huán)素類(lèi)藥物：四環(huán)素類(lèi)藥物可導(dǎo)致肝臟脂肪變或膽汁淤積，一般應(yīng)避免使用。多西環(huán)素和米諾環(huán)素的肝毒性較低，可酌情使用。替加環(huán)素在Child-Pugh C級(jí)患者需減量使用。（7）抗結(jié)核藥物：異煙肼、利福霉素類(lèi)、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物肝臟毒性明顯，ESLD患者要謹(jǐn)慎應(yīng)用。（8）其他抗菌藥物

37、：克林霉素和林可霉素需要在肝臟代謝，且具有一定肝臟毒性，ESLD患者慎用。硝基咪唑類(lèi)（甲硝唑、奧硝唑等）大多在肝臟代謝且具有一定肝毒性，臨床應(yīng)用需要調(diào)整劑量。磺胺類(lèi)大多具有肝毒性，ESLD患者需避免使用。萬(wàn)古霉素雖然以腎臟排泄為主，但研究者發(fā)現(xiàn)肝硬化患者藥物濃度明顯增加，建議臨床用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。利奈唑胺可導(dǎo)致肝臟損害，長(zhǎng)療程者可能導(dǎo)致血小板減少和乳酸酸中毒，需謹(jǐn)慎使用。推薦意見(jiàn)：5.12對(duì)于ESLD患者，盡量選擇對(duì)肝臟毒性小的藥物，如選擇有肝損傷的藥物，需要調(diào)整給藥劑量。一般-內(nèi)酰胺類(lèi)（青霉素類(lèi)、大部分頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)）、氨基糖苷類(lèi)、部分喹諾酮類(lèi)（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）、糖肽類(lèi)抗菌

38、藥物對(duì)肝臟損傷小，宜優(yōu)先選用。13ESLD合并侵襲性真菌感染及藥物選擇：目前臨床用于ESLD患者的抗真菌藥物主要有3類(lèi)：多烯類(lèi)。包括兩性霉素B及其衍生物，對(duì)各種酵母菌和絲狀真菌感染的療效確切。因其有一定的肝毒性，對(duì)于ESLD患者須慎用。三唑類(lèi)。包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等，部分在肝臟代謝，ESLD患者使用時(shí)，根據(jù)肝功能情況調(diào)整藥物劑量，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。棘白菌素類(lèi)。主要包括卡泊芬凈和米卡芬凈，對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬引起的深部真菌感染有廣譜抗菌作用，對(duì)耐唑類(lèi)藥物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等均有良好的抗菌活性。棘白菌素肝毒性小，輕度肝功能障礙時(shí)不需減量，中度肝功能障礙時(shí)需要減量

39、，是ESLD常用的抗真菌藥物（表7）。推薦根據(jù)患者肝功能Child-Pugh分級(jí)選用抗真菌藥物和劑量調(diào)整（表8）。表7終期末肝病合并不同部位侵襲性真菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物推薦感染部位病原類(lèi)型推薦藥物腹腔念珠菌、曲霉菌卡泊芬凈、米卡芬凈、伏立康唑呼吸道曲霉菌、念珠菌伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、氟康唑泌尿道念珠菌氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體皮膚軟組織念珠菌外用藥物:克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑全身用藥:氟康唑、伊曲康唑血流念珠菌、曲霉菌卡泊芬凈、米卡芬凈、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體顱內(nèi)念珠菌、曲霉菌、隱球菌氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體表8常見(jiàn)抗真菌藥物對(duì)于肝損傷患者的劑量調(diào)整抗真

40、菌藥正常肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)（評(píng)分56分）B級(jí)（79分）C級(jí)（ 10分）兩性霉素B初始15mg給藥，每日或隔日增加5 mg，當(dāng)增至一次0.60.7 mg/kg時(shí)即可暫停增加劑量不推薦不推薦不推薦氟康唑400 mg qd500 mg qd400 mg qd200400 mg qd伊曲康唑200 mg q12h d1200 mg q12h d1200 mg q12h d1200 mg/d d1200 mg/d200 mg/d200 mg/d200 mg/d伏立康唑6 mg/kg q12h d16 mg/kg q12h d16 mg/kg q12h d1不推薦4 mg/kg q12h2

41、 mg/kg q12h2 mg/kg q12h泊沙康唑200 mg q8h200 mg q8h200 mg q8h200 mg q8h卡泊芬凈70 mg qd d170 mg qd d170 mg qd d1不推薦50 mg qd50 mg qd35 mg qd米卡芬凈100 mg/d100 mg/d100 mg/d100 mg/d阿尼芬凈100 mg/d100 mg/d100 mg/d100 mg/d注：qd：1次/d；q12h：1次/12 h；q8h：1次/8 h；d1：第1天推薦意見(jiàn)：5.13ESLD抗真菌治療應(yīng)高度關(guān)注抗真菌藥物的安全性，做到積極治療，權(quán)衡利弊，慎重選擇，密切監(jiān)測(cè)。5.14棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物對(duì)肝臟損傷小，對(duì)于敏感真菌應(yīng)首先考慮使用。三唑類(lèi)藥物（氟康唑、伏立康唑等）應(yīng)根據(jù)肝功能情況減量使用，并密切監(jiān)測(cè)肝功能，有條件可開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)。兩性霉素B需謹(jǐn)慎使用。14ESLD合并感染的微生態(tài)治療：ESLD患者肝功能障礙與腸道微生態(tài)