抑酸劑在幽門螺桿菌感染治療中的作用與研究進展

1、抑酸劑在幽門螺桿菌感染治療中的作用與研究進展幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是能在胃黏膜酸性環(huán)境中定植和生存的最主要的細菌，是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃癌的重要原因。根除H.pylori可改善胃黏膜炎癥反應，延緩黏膜萎縮和腸化生，降低胃癌的發(fā)生風險。近年來，H.pylori的根除率逐漸下降，除了抗生素耐藥性高和患者的依從性不良外，胃內(nèi)的酸環(huán)境也是影響H.pylori能否成功根除的重要因素。研究表明，H.pylori根除率與胃內(nèi)酸抑制的程度和持續(xù)時間密切相關。目前，國內(nèi)外共識推薦的一線根除方案均以抑酸劑為基礎。抑酸劑在H.pylo

2、ri的根除治療中發(fā)揮著重要作用。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是治療酸相關性疾病的一線藥物，也是H.pylori根除方案中最常用的抑酸劑。無論是經(jīng)典的含鉍劑四聯(lián)治療，還是目前國內(nèi)外正在研究的大劑量二聯(lián)治療，治療方案均包含PPI。通過增加PPI的給藥頻次和劑量可使胃內(nèi)pH值6，為抗生素發(fā)揮作用提供有利環(huán)境。新型抑酸劑鉀競爭性酸阻斷劑(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的抑酸效果比PPI更強，起效更快，其廣泛應用有望進一步提高H.pylori根除率。本文對抑酸劑在H.pylori感染治療中的作用和研究進展進行綜述。

3、一、抑酸劑的種類和特點1組胺H2受體拮抗劑(histamine type 2-receptor antagonist，H2RA)：H2RA是最早出現(xiàn)的一類胃酸抑制藥物，通過可逆性結合胃壁細胞上的組胺H2受體減少胃酸分泌，常見藥物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁?？诜?50 mg雷尼替丁5 h后，胃內(nèi)中位pH值可達到7.0，10 h后降至3.7。在PPI問世之前，抗生素聯(lián)合H2RA是根除H.pylori的主要方案之一。早期雷尼替丁和鉍劑的復合劑與克拉霉素和阿莫西林聯(lián)合使用對H.pylori的根除率約為80%。由于H2RA的抑酸作用相對較弱，目前已不推薦用于H.pylori根除治療。2PPI：PP

4、I是苯并咪唑類化合物，可透過胃壁細胞膜與H+/K+-腺苷三磷酸酶共價結合，阻斷胃酸分泌的最后步驟，有效降低胃內(nèi)pH值。第一代PPI主要有奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等，大部分通過肝臟中的細胞色素P450同工酶，即細胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)代謝。受到CYP2C19基因多態(tài)性影響，這些藥物的抑酸效果個體差異較大且起效相對緩慢，藥效波動性大。第二代PPI包括雷貝拉唑和艾司奧美拉唑。艾司奧美拉唑大部分經(jīng)細胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4，CYP3A4)代謝，個體差異小。雷貝拉唑主要經(jīng)非酶途徑代謝，其對CYP2C1

5、9的依賴性更小。第二代PPI的抑酸效果明顯強于其他PPI。艾普拉唑是國內(nèi)研發(fā)的PPI，CYP2C19基因多態(tài)性對其代謝無明顯影響，其半衰期為8.110.1 h，其24 h和夜間抑酸效果優(yōu)于第一、二代PPI(半衰期為0.52 h)。PPI主要通過肝臟CYP2C19代謝，而CYP2C19存在基因多態(tài)性，根據(jù)不同個體對PPI的代謝速度將其分為快代謝型、中間代謝型和慢代謝型?？齑x型患者PPI達到有效血藥濃度的時間較長，且抑酸效果弱于慢代謝型患者。CYP2C19基因多態(tài)性在不同種族和地域人群之間有一定差異，亞洲人群中慢代謝型患者的比例14%，明顯高于白種人。因此，在制訂H.pylori根除方案時，不但

6、要根據(jù)種族和地區(qū)選擇合適的PPI類型，還應通過檢測CYP2C19基因多態(tài)性篩查治療效果不佳或存在高根除失敗風險的人群，從而提前調(diào)整方案，提高H.pylori根除率。但有研究發(fā)現(xiàn)，增加PPI的給藥頻次和劑量可以克服CYP2C19基因多態(tài)性的影響。蘭索拉唑30 mg 、1次/d口服與艾司奧美拉唑40 mg/次、3次/d口服的抑酸效果和H.pylori根除率均不受CYP2C19基因多態(tài)性影響。3P-CAB：P-CAB具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高(pKa為6.09.0)等特點，無需轉化活性形式，在酸環(huán)境下結構穩(wěn)定，其代表藥物有瑞伐拉贊(revaprazan)和沃諾拉贊(vonoprazan)等。與傳

7、統(tǒng)的PPI相比，P-CAB起效快，能迅速提高胃內(nèi)pH值，且半衰期長，可保持穩(wěn)定的抑酸效果。瑞伐拉贊是第一個應用于臨床的P-CAB，起效迅速，但研究發(fā)現(xiàn)200 mg瑞伐拉贊維持胃內(nèi)pH值4的時間12 h，其抑酸效果并不優(yōu)于傳統(tǒng)PPI，故尚未在臨床廣泛使用。沃諾拉贊是一種新型的P-CAB，2015年首先在日本上市，目前在日本被廣泛用于H.pylori感染的一線和二線治療。沃諾拉贊口服后吸收迅速，1.52 h后即可達到有效血藥濃度，半衰期約為7.7 h，抑酸作用可持續(xù)24 h，主要經(jīng)CYP3A4代謝，CYP2C19基因多態(tài)性對其影響很小。沃諾拉贊的這些優(yōu)勢可進一步提高H.pylori根除率。二、抑酸

8、劑在H.pylori根除中的作用機制1提高胃內(nèi)pH值，增加H.pylori對抗生素的敏感性：H.pylori可產(chǎn)生大量尿素酶，分解尿素產(chǎn)生氨，中和胃內(nèi)酸性環(huán)境，從而使其在胃內(nèi)生長、繁殖。胃內(nèi)pH值升高可抑制尿素酶活性，降低H.pylori的代謝活性，影響其在胃黏膜的定植。當胃內(nèi)pH值為46時H.pylori可以存活，但不能增殖，處于休眠狀態(tài)；當胃內(nèi)pH值為68時，H.pylori進入復制狀態(tài)，增殖的H.pylori對阿莫西林、克拉霉素等抗生素敏感，容易被殺滅。處于休眠狀態(tài)下的H.pylori不易被抗生素殺滅，一旦停用抗生素，這些細菌就會在胃內(nèi)重新生長、繁殖。抑酸劑可將胃內(nèi)pH值提高至6，使胃內(nèi)

9、的H.pylori處于生長活躍期，對抗生素敏感，易于被徹底根除。2提高胃內(nèi)pH值，增加抗生素穩(wěn)定性和生物利用度：大多數(shù)抗生素在體外具有較強的抗菌能力，但是不耐酸性環(huán)境，在胃內(nèi)易降解。通過抑酸治療，可提高酸敏感性抗生素的穩(wěn)定性并增強其殺滅H.pylori的效果。目前，常用于根除H.pylori的抗生素包括甲硝唑、阿莫西林和克拉霉素。甲硝唑的酸穩(wěn)定性最高，克拉霉素最差。研究顯示當pH值由1升高至7，阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素在胃液中降解的半衰期分別延長約10、2、200倍。由此可見，提高胃內(nèi)pH值可延長抗生素的半衰期，降低最小抑菌濃度，提高其生物利用度。3提高胃內(nèi)pH值，增加抗生素在黏液層的濃度：

10、H.pylori寄生在胃的上皮層和黏液層。不論是通過血液循環(huán)還是局部黏膜吸收，抗生素必須穿透黏液層并達到一定濃度才能發(fā)揮有效殺菌作用。胃黏液層的理化性質(zhì)在不同程度的酸性環(huán)境中有所不同，在低pH環(huán)境中，抗生素的活性和穿透黏液層的能力降低。抑酸劑可通過提高胃內(nèi)pH值，增加抗生素對黏液層的滲透性，從而提高H.pylori定植部位的抗生素濃度。4提高胃內(nèi)pH值，可提高胃的抗H.pylori免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)濃度：抗H.pyloriIgA是機體感染H.pylori后通過體液免疫產(chǎn)生的一種保護性抗體。H.pylori感染者胃液中抗H.pyloriIgA含量與胃內(nèi)pH值

11、顯著相關，主要原因是抗H.pyloriIgA能被胃蛋白酶分解，而胃蛋白酶發(fā)揮作用的最適pH值為1.9，故胃內(nèi)pH值越高，胃蛋白酶活性越低，抗H.pyloriIgA的分解越少?？笻.pyloriIgA含量增加與機體自身免疫能力增強促進了H.pylori的根除。有研究提示，即使單獨使用PPI治療也可使部分H.pylori得到根除，這可能是由于抑酸劑使胃內(nèi)抗H.pyloriIgA含量升高，通過機體免疫清除所致。中國一項臨床研究分析了感染H.pylori的十二指腸潰瘍患者的資料，結果顯示接受克拉霉素三聯(lián)療法之前先進行1周奧美拉唑(20 mg/次，2次/d)抑酸治療的患者(治療組)的H.pylori根除

12、率明顯高于單純接受三聯(lián)療法患者(對照組)(93%比81%，P0.05)；該研究還檢測了患者抗生素治療前后胃內(nèi)pH值和胃液中抗H.pyloriIgA濃度，發(fā)現(xiàn)治療組在抗生素治療前胃內(nèi)pH值和抗H.pyloriIgA濃度均高于對照組，且胃內(nèi)pH值與胃液中抗H.pyloriIgA濃度呈正相關。這一研究結果證明，抑酸劑可通過提高胃內(nèi)抗H.pyloriIgA濃度促進H.pylori根除效果。三、抑酸劑在H.pylori根除治療中的應用Hpylori作為一種細菌，理論上單用抗生素就可以達到治療效果。然而，臨床研究證實，僅用抗生素對H.pylori的根除效果一般，聯(lián)合抑酸劑可顯著提高根除效果，抑酸劑也成為H

13、.pylori根除的必需藥物。1995年PPI+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑的經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案確立，次年含克拉霉素的標準三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)確立，由于后者根除率高且服藥種類較少，很快便取代前者成為了H.pylori感染的一線治療方案。后來，克拉霉素的耐藥率不斷升高，使標準三聯(lián)方案遭到淘汰。2012年，PPI+鉍劑+2種抗生素的新鉍劑四聯(lián)方案成為全球各共識推薦的一線H.pylori根除方案。然而，隨著抗生素耐藥性的增高，尤其是H.pylori根除常用藥物甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率已分別高達45%、21%和27%，四聯(lián)方案的根除率有所下降。新型抑酸劑沃諾拉贊不受CYP2C19基

14、因多態(tài)性的影響，且實現(xiàn)了夜間酸抑制效果。研究者們發(fā)現(xiàn)沃諾拉贊聯(lián)合1或2種抗生素的H.pylori根除率較以PPI為基礎的方案更高，且不良反應更少。目前沃諾拉贊的臨床研究主要集中于日本，沃諾拉贊+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)方案可作為日本H.pylori感染的一線治療，沃諾拉贊+阿莫西林+甲硝唑三聯(lián)方案可作為二線治療。一項系統(tǒng)綜述納入10 644例H.pylori感染者，結果顯示在克拉霉素敏感株中，以沃諾拉贊為基礎的三聯(lián)療法的根除效果與以PPI為基礎的治療方案相似；在克拉霉素耐藥株中，兩者的根除率分別為81.2%和40.9%，提示含沃諾拉贊的三聯(lián)方案的根除效果更勝一籌。盡管沃諾拉贊可提高三聯(lián)方案對H.

15、pylori的根除率，但是目前對以沃諾拉贊為基礎的補救治療、序貫治療等研究并不充分，藥物使用劑量、頻次、療程未得到標準化，且研究對象主要是日本人群。含沃諾拉贊的H.pylori根除治療方案在全球進一步推廣還需要開展更多的臨床研究。近幾年，有關阿莫西林+PPI的大劑量雙聯(lián)治療的臨床研究已在國內(nèi)外開展。該方案選用不易耐藥的阿莫西林作為唯一的抗生素，且增加了阿莫西林的給藥頻次和總劑量，保證了阿莫西林在胃液內(nèi)維持足夠的血藥濃度和時間。同時，該方案還增加了PPI的給藥頻次和總劑量，更長時間地維持了胃內(nèi)高pH環(huán)境，有利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用。多項臨床研究顯示其H.pylori根除率與四聯(lián)療法相似，且抗生素

16、的使用種類減少，患者的依從性提高，不良反應發(fā)生率降低。2019年，日本的一項多中心隨機臨床試驗表明，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，7 d療程的沃諾拉贊+阿莫西林雙聯(lián)方案可達到較高的H.pylori根除率。2021年，日本學者報道，沃諾拉贊+阿莫西林雙聯(lián)治療對H.pylori的根除率與含克拉霉素的三聯(lián)治療類似，但根除后1和8周，雙聯(lián)治療組腸道微生態(tài)多樣性未發(fā)生顯著變化，而三聯(lián)治療組明顯下降，提示雙聯(lián)治療可能對腸道微生態(tài)影響更小。目前，大劑量雙聯(lián)治療的給藥劑量和頻次尚未統(tǒng)一，研究者采用較多的方案是阿莫西林750 mg/次或1 000 mg/次，PPI 20 mg/次、3次/d或4次/d，療程多為14 d。

17、從三聯(lián)治療到四聯(lián)治療，再到最新的大劑量雙聯(lián)治療，以及含沃諾拉贊的雙聯(lián)治療等H.pylori根除方案，抑酸劑均為必需藥物，學者們也越來越認識到H.pylori的成功根除有賴于作用效果穩(wěn)定且持久的抑酸劑。四、使用抑酸劑的注意事項盡管抑酸劑在H.pylori根除治療中不可或缺，但也存在一些缺點。長期應用抑酸劑后，H.pylori的定植部位會發(fā)生改變，逐漸由胃竇轉向胃底和胃體，使胃底、胃體炎癥反應加重，增加了胃體黏膜萎縮和胃癌的發(fā)生風險。有研究發(fā)現(xiàn)H.pylori在生長不良的環(huán)境中會發(fā)生球形適應性改變，失去與抗生素結合的作用靶點，這種外觀形態(tài)學改變是引起抗生素耐藥性的原因之一。PPI還可引起腹瀉、便秘

18、、消化不良、肝臟損害等不良反應。對于合并H.pylori感染的消化性潰瘍患者，PPI的使用周期較長，應嚴格掌握PPI的用法、用量，以及合并用藥的規(guī)范性，遵循相關診療指南。在選擇給藥頻次和劑量時，應注意增次效果優(yōu)于增量效果，即10 mg/次、4次/d的用法所達到的抑酸效果強于20 mg/次、2次/d或40 mg/次、1次/d。分次用藥增高了PPI捕獲活性質(zhì)子泵的概率，延長了抑酸持續(xù)時間，有利于成功根除H.pylori。根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測結果指導用藥，建議快代謝型患者采用3次/d或4次/d的頻率給藥或選擇不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的抑酸劑。需要指出的是，胃內(nèi)pH值升高可抑制尿素酶活性，故在通過檢測尿素酶活