尼膜同針劑幻燈-從國(guó)際研究解讀抗CVS藥物的規(guī)范化使用20130106

1、L.CN.GM.01.2013.0506*醫(yī)院 神經(jīng)外科 * 教授目 錄循證醫(yī)學(xué)對(duì)于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國(guó)際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國(guó)內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)Evidence-Based MedicineEBM何為循證醫(yī)學(xué)？“Evidence-based medicine (EBM) is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” 簡(jiǎn)言之，循證醫(yī)學(xué)就是遵循證據(jù)的臨床實(shí)踐過(guò)程Contin Educ Anaesth Crit Care

2、Pain (2006) 6 (4): 148-151. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2006) 6 (4): 148-151.循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)(Evidence Based Medicine，EBM)是遵循科學(xué)證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)。它提倡將臨床醫(yī)師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來(lái)，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計(jì)服務(wù)于每位具體患者。 循證醫(yī)學(xué)不同于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為主，即根據(jù)非實(shí)驗(yàn)性的臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床資料和對(duì)疾病基礎(chǔ)知識(shí)的理解來(lái)診治病人。循證醫(yī)學(xué)并非要取代臨床技能、臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床資料和醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，它只是強(qiáng)調(diào)任

3、何醫(yī)療決策應(yīng)建立在最佳科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上。童嘉毅等.循證醫(yī)學(xué), 2009, 9(1):51-55.值得紀(jì)念的循證醫(yī)學(xué)先驅(qū)循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)立者之一 David Sackett提出經(jīng)典定義 科克倫之父Archibald Leman Cochrane (1909 - 1988)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展史1948年英國(guó)人進(jìn)行了人類第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）鏈霉素治療結(jié)核病的研究，為循證醫(yī)學(xué)的誕生提供了研究的方法。1972年英國(guó)著名流行病學(xué)家Archie cochrane指出：由于資源有限，臨床工作者應(yīng)充分利用可獲得、經(jīng)過(guò)證明可靠的臨床研究結(jié)果，尤其利用RCT證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。1979年在 Archie cochr

4、ane倡導(dǎo)下，醫(yī)學(xué)界開始進(jìn)行Meta Analysis或Overview，其綜述結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐和研究產(chǎn)生了劃時(shí)代的意義。1992年加拿大人David Sackett正式提出“循證醫(yī)學(xué)”這一概念。并發(fā)表第一部EMB專著How to prictice and teach Evidence-Based Medicine 。1993年在英國(guó)成立了國(guó)際cochrane協(xié)作網(wǎng)，主要任務(wù)是收集、整理研究依據(jù)，建立資料庫(kù) Cochrane圖書館，把研究得出的可靠依據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐和醫(yī)療衛(wèi)生決策。為什么我們需要循證醫(yī)學(xué)？相同的研究，不同的結(jié)果，相互矛盾的結(jié)論令人無(wú)所適從醫(yī)學(xué)知識(shí)飛速更新，不斷挑戰(zhàn)傳統(tǒng)與權(quán)威需要多

5、中心聯(lián)合起來(lái)，經(jīng)過(guò)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，經(jīng)科學(xué)的設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制，嚴(yán)格評(píng)價(jià)，科學(xué)分析，最終得出一個(gè)結(jié)論循證醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等級(jí)/collections/ebm/pyramid.cfm/ebp/ebptools.html低高CanadianUSBrazilianSouth AfricanAustralasianUKNordicDutchGermanItalianIberoamericanSouth Asian NetworkThai NetworkChinese科克倫循證醫(yī)學(xué)中心全球分布圖循證醫(yī)學(xué)時(shí)代對(duì)腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用有著怎樣的要求？目 錄循證醫(yī)學(xué)對(duì)于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國(guó)際

6、循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國(guó)內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)腦血管痙攣的現(xiàn)有治療指南推薦的藥物治療尼莫地平：具有充分循證支持和指南推薦Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37. 所有aSAH患者都應(yīng)口服尼莫地平（類，A級(jí)證據(jù)）其他鈣離子拮抗劑，無(wú)論是口服還是靜脈使用，效果尚不確定。指南推薦的其它治療建議維持正常血容量和有效循環(huán)血量以防止DCI （類，B級(jí)證據(jù)） ；不推薦在血管痙攣前進(jìn)行預(yù)防性高血容量或球囊成形術(shù)的治療（類，B級(jí)證據(jù)） ；腦血管成形術(shù)和或選擇性動(dòng)脈內(nèi)血管擴(kuò)張治療適用于腦血管痙攣，尤其是對(duì)降壓治療無(wú)反應(yīng)的患者（ a類，B級(jí)證據(jù)）。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)

7、(AHA)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(ASA)所有aSAH患者都應(yīng)口服尼莫地平（類，A級(jí)證據(jù)）其他鈣離子拮抗劑無(wú)論是口服還是靜脈使用，效果尚不確定 Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37加拿大神經(jīng)外科學(xué)會(huì)所有動(dòng)脈瘤性SAH患者均應(yīng)使用鈣拮抗劑尼莫地平進(jìn)行治療 Can J Neurol Sci. 1997; 24(2): 161-170. Youmans Neurological Surgery第5版推薦應(yīng)用口服或靜脈尼莫地平治療aSAH后的腦血管痙攣意大利卒中防治指南處理蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣的一個(gè)重要原則是使用尼莫地平，療程為21天H. Richard Winn. Youma

8、ns Neurological Surgery. 5th edition, 2004. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.英國(guó)卒中國(guó)家指南（第2版） 鈣拮抗劑能減少SAH后的腦缺血，但已被證實(shí)能提供長(zhǎng)久益處的僅有尼莫地平(a)。 一旦被確診，必須立即給予口服尼莫地平60mg,每4小時(shí)一次，除非有特殊的禁忌癥（A級(jí)證據(jù)） National Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition. 尼莫地平是國(guó)際指南唯一推薦的抗CVS藥物抗腦血管痙攣新理念

9、：防重于治早期、足程、足量腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識(shí)尼莫地平防治CVS規(guī)范化使用三原則：腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(31):2161-2165.從國(guó)際循證看尼莫地平的規(guī)范化使用規(guī)范化使用三原則早期足程足量SAH后早期即存在廣泛的微血管痙攣正交極化光譜成像（orthogonal polarization spectral imaging ）可以定性和定量分析大腦皮層微循環(huán)可研究術(shù)中大腦的微循環(huán)狀態(tài)微動(dòng)脈多節(jié)段串珠狀改變SAH： 蛛網(wǎng)膜下腔出血TCD：經(jīng)顱多普勒超聲Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317 在SAH早期（夾閉術(shù)之前），就有

10、55.4%的血管已經(jīng)發(fā)生了節(jié)段性微血管痙攣，血管直徑減小多達(dá)75.1% ( 30.1 15.0%) ，由此引起臨床癥狀，并最終影響臨床轉(zhuǎn)歸而腦血管造影和TCD此時(shí)尚無(wú)法檢測(cè)出來(lái)2003年Neurosurgery早期應(yīng)用藥物（尼莫地平）最重要的證據(jù)早期預(yù)防性使用尼莫地平的薈萃分析Meta-AnalysesJ Neurosurg,1996,84:405414J Neurosurg,1996,84:405414J Neurosurg,1996,84:4054147項(xiàng)試驗(yàn)1202例SAH患者預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平序號(hào)預(yù)后終點(diǎn)1良好預(yù)后與其他預(yù)后相比2良好預(yù)后及一般預(yù)后與其他預(yù)后相比3總死亡率4血管痙攣及D

11、ID導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙及死亡率5血管痙攣及DID導(dǎo)致的死亡率6CT掃描評(píng)估的腦梗塞率7再出血導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙及死亡率8再出血導(dǎo)致的死亡率支持尼莫地平早期使用的有力循證薈萃分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)參與患者數(shù)尼莫地平用藥方法確診后開始用藥時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間Allen等1983年116口服96小時(shí)內(nèi)21天Philippon等1986年70口服72小時(shí)內(nèi)21天Messeter等1987年20腦池滴注，靜脈72小時(shí)內(nèi)9天Mee等1988年75腦池滴注，口服72小時(shí)內(nèi)21天Petruk等1988年154口服96小時(shí)內(nèi)21天Pickard等1989年554口服96小時(shí)內(nèi)21天Ohman等1991年213靜脈，口服72小

12、時(shí)內(nèi)21天J Neurosurg,1996,84:4054147個(gè)試驗(yàn)中均在確診蛛血后72h-96h內(nèi)使用與對(duì)照組相比，均獲得滿意療效。早在15年之前的薈萃分析中，就肯定了尼莫地平（靜脈和口服）早期預(yù)防性使用的重要性指南對(duì)用藥時(shí)間的推薦如何？英國(guó)卒中指南：一旦確診SAH,立即使用3.4.5 蛛網(wǎng)膜下腔出血的處理 推薦d 一旦被確診 必須立即開始口服尼莫地平60mg,每4小時(shí)一次，除非有特殊的禁忌癥（A級(jí)證據(jù)）。 不能給予抗纖溶劑和類固醇。 給予一般的支持措施，以保證足夠的水合氧，還必須給予足夠的鎮(zhèn)痛藥，如可待因。英國(guó)卒中國(guó)家指南（第2版）早期應(yīng)用藥物（尼莫地平）最重要的指南證據(jù)尼莫地平規(guī)范化使

13、用國(guó)際循證證據(jù)規(guī)范化使用三原則早期足程足量新英格蘭雜志：蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療指南N Engl J Med 2006;354:387-396尼莫地平口服60mg q4h療程21天尤曼斯神經(jīng)外科學(xué)：最新第5版處理血管痙攣患者的一個(gè)重要原則是使用尼莫地平，療程為21天Youmans Neurological surgery. 5th edition, 2004.默克診療手冊(cè)：全世界最廣泛使用的醫(yī)學(xué)參考書遵循說(shuō)明書：尼莫地平針劑片劑序貫治療21天（參考血壓水平）薈萃分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)參與患者數(shù)尼莫地平用藥方法確診后開始用藥時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間Allen等1983年116口服96小時(shí)內(nèi)21天Philippon等1

14、986年70口服72小時(shí)內(nèi)21天Messeter等1987年20腦池滴注，靜脈72小時(shí)內(nèi)9天Mee等1988年75腦池滴注，口服72小時(shí)內(nèi)21天Petruk等1988年154口服96小時(shí)內(nèi)21天Pickard等1989年554口服96小時(shí)內(nèi)21天Ohman等1991年213靜脈，口服72小時(shí)內(nèi)21天J Neurosurg,1996,84:4054147個(gè)試驗(yàn)中有6個(gè)的療程均為標(biāo)準(zhǔn)的21d與對(duì)照組相比，均獲得滿意療效。薈萃分析中納入的研究，在尼莫地平的使用上不僅早期，而且做到了全程對(duì)鈣拮抗劑治療aSAH的系統(tǒng)性綜述科克倫(Cochrane)循證中心全球最具權(quán)威性的循證醫(yī)學(xué)中心提供最客觀的循證醫(yī)學(xué)

15、數(shù)據(jù)其薈萃分析結(jié)果是制定各種診療指南的基礎(chǔ)臨床療效研究證據(jù)的基本來(lái)源和最好來(lái)源2007年Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心薈萃分析主 題 薈萃分析包括的臨床試驗(yàn)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 16項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究（截至2006年）共入選樣本3361例（治療組1665例，對(duì)照組1696例）CT或腦脊液檢查證實(shí)有SAH證實(shí)有動(dòng)脈瘤破裂性別不限年齡不限鈣拮抗劑包括：尼莫地平、尼卡地平、法舒地爾(AT877)口服尼莫地平在科克倫薈萃分析中的結(jié)果Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3

16、):CD000277 2007科克倫循證中心的薈萃分析結(jié)論口服尼莫地平顯著改善aSAH患者的預(yù)后，其他鈣拮抗劑的療效無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義口服尼莫地平顯著減少繼發(fā)性腦缺血的發(fā)生尼莫地平有降低死亡率的趨勢(shì)尼莫地平不會(huì)增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 尼莫地平是防治腦血管痙攣的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物科克倫納入的尼莫地平研究9項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的尼莫地平試驗(yàn)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 除了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)外，所有研究尼莫地平的給藥治療周期均為21天。有

17、一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的治療周期至少是9天，在另一項(xiàng)臨床研究中，其治療時(shí)間是30天。 尼莫地平規(guī)范化使用國(guó)際循證證據(jù)規(guī)范化使用三原則足程足量早期為什么要求根據(jù)體重劃分劑量尼莫地平對(duì)鈣通道的阻滯作用呈劑量依賴性，不同體重的人其血容量及血管平滑肌鈣通道數(shù)量均不同，足量使用才能充分發(fā)揮抗痙攣療效在一定劑量范圍內(nèi)，尼莫地平改善腦缺血損傷呈劑量依賴性足量應(yīng)用尼莫地平才能充分發(fā)揮抗痙攣療效不同的劑量，不同的療效0.2-0.4mg/hn=60.5-0.8mg/hn=121-2mg/hn=12尼莫地平半衰期很短，為1.1-1.7小時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)后快速消除，靜脈使用時(shí)需要持續(xù)滴注以維持有效的血藥濃度持續(xù)靜脈滴注血藥濃度為什

18、么尼莫地平注射液要持續(xù)24小時(shí)靜脈滴注？循證薈萃支持：尼莫地平應(yīng)足量使用2009年針劑與片劑療效比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn)2007年針劑與片劑藥代動(dòng)力學(xué)比較研究2007年科克倫薈萃分析尼莫地平注射液1-2mg/h 持續(xù)靜脈滴注科克倫納入的尼莫地平研究9項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的尼莫地平試驗(yàn)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277 在5個(gè)臨床試驗(yàn)中采用尼莫地平口服給藥，每4小時(shí)一次，每日總劑量達(dá)360mg（一共有593例治療組患者，其中包括246例已經(jīng)接受過(guò)7至10天尼莫地平連續(xù)靜脈滴注之后再進(jìn)行口服給藥的患者）。 符合片劑足量使用要求2007

19、年Neurosurgery：足量、規(guī)范研究中的用藥劑量：每日最大劑量24-48mg，持續(xù)靜脈滴注（參考血壓情況）2007年 Eur J Clin Pharmacol 在急性SAH患者中經(jīng)胃腸道與靜脈途徑給予尼莫地平的早期藥代動(dòng)力學(xué) 預(yù)試驗(yàn)Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361一項(xiàng)關(guān)于尼莫地平胃腸道與靜脈途徑給藥治療急性SAH患者療效比較的研究研究方法隨機(jī)、對(duì)照研究17例aSAH患者在出血24h內(nèi)接受 - 尼莫地平片劑/混懸液 60mg q4h - 尼莫地平注射液 2mg/h 持續(xù)靜滴初次給藥后4h內(nèi)監(jiān)測(cè)血中尼莫地平濃度，在24h和72h行GC-MS分析Eur

20、 J Clin Pharmacol (2007) 63:355361Hunt & Hess分級(jí)與尼莫地平的吸收SAH分級(jí)較好者： 5例經(jīng)胃腸道給藥患者中，有2例(40%)尼莫地平吸收的速度和程度很差SAH分級(jí)較差者：所有3例(100%)Hunt & Hess IV級(jí)的患者，尼莫地平經(jīng)胃腸道吸收的速度和程度很差40%100%Hunt & Hess I-III級(jí)Hunt & Hess IV級(jí)尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥吸收不佳的患者比例Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361研究結(jié)論對(duì)某些急性SAH患者，尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥的吸收率和吸收程度較差尤其是意識(shí)水平下降的患者，

21、尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥的吸收率和吸收程度更差Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361對(duì)于急性SAH患者，尼莫地平注射液靜滴可提供更穩(wěn)定的血藥濃度。瑞典南部地區(qū)唯一的神經(jīng)外科學(xué)組織，在全球神經(jīng)外科研究領(lǐng)域具有極高學(xué)術(shù)地位，對(duì)于腦部、脊髓等疾病有較深入的研究。瑞典隆德大學(xué)附屬隆德大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)放射學(xué)科一項(xiàng)比較尼莫地平針劑與片劑療效的國(guó)際研究J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 尼莫地平口服或靜脈滴注治療蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的隨機(jī)對(duì)照研究Nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

22、:a randomized study of intravenous or peroral administration美國(guó)神經(jīng)外科雜志2009年1月發(fā)表J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 研究方法106例aSAH患者49例尼莫地平口服組連續(xù)治療至少10天，觀察DINDs發(fā)生率；TCD監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度3個(gè)月后隨訪評(píng)估預(yù)后，進(jìn)行GOS結(jié)果評(píng)分，MR檢查大腦新發(fā)梗塞形成情況隨機(jī)分成尼莫地平口服組和靜滴組DINDs：遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害；GOS = Glasgow Outcome Scale， Glasgow結(jié)果評(píng)分57例尼莫地平靜滴組用法用量：60mg,

23、q4h口服用法用量：2mg/h持續(xù)靜滴J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 口服和靜脈滴注給予尼莫地平防治腦血管痙攣療效比較兩組療效無(wú)顯著性差異腦血管痙攣的信號(hào)DIND：遲發(fā)性神經(jīng)功能損害J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 研究啟示證實(shí)尼莫地平針劑與片劑治療腦血管痙攣同樣有效。該研究中尼莫地平的使用方式給臨床提供了重要的參考價(jià)值。針劑2mg/小時(shí)持續(xù)靜滴片劑60mg q4hJ Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63 片劑，60mg,q4h；口服針劑與片劑，該如何優(yōu)化組合？針劑，2mg/h,微泵持續(xù)靜滴片

24、針劣勢(shì)：6次/天給藥影響患者睡眠； 增加護(hù)理難度使用方便，無(wú)需每日多次給藥；迅速起效，更快達(dá)到有效血藥濃度口服靜脈尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)用藥途徑：靜脈口服對(duì)難治性腦血管痙攣患者的備選途徑：腦池滴注腦池滴注國(guó)際循證/指南均支持尼莫地平規(guī)范化使用足程足量早期aSAH一旦確診，立即使用；尼莫地平針劑14d片劑7d：總療程21d尼莫地平針劑24-48mg/d，持續(xù)靜脈滴注；片劑60mg q4hNational Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition中華醫(yī)學(xué)雜志.2008;88（31）:2161-2165目 錄循證醫(yī)學(xué)對(duì)于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國(guó)際循證解讀

25、抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國(guó)內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)國(guó)內(nèi)近十年尼莫地平使用現(xiàn)狀：動(dòng)物試驗(yàn)、學(xué)位論文及關(guān)聯(lián)性小的疾病研究除外檢索網(wǎng)址：/采用“尼莫地平+腦血管痙攣”關(guān)鍵詞對(duì)20002010年發(fā)表的研究進(jìn)行檢索僅6%的研究遵循“早期、足程、足量” 原則如果尼莫地平規(guī)范化使用，是否能取得更好的療效？反思對(duì)于SAH這種死亡率極高的疾病不規(guī)范化使用抗CVS藥物可能帶來(lái)嚴(yán)重后果眾多國(guó)際循證支持了足量的證據(jù)而國(guó)內(nèi)用藥極其不規(guī)范國(guó)內(nèi)完全遵守“早期 足程 足量”原則來(lái)規(guī)范化使用尼莫地平的研究?jī)H占6%其中，關(guān)于“足量使用”的問(wèn)題最為嚴(yán)重2006年Neurosurgery德國(guó)aSAH的治療現(xiàn)狀調(diào)查目的：評(píng)估德國(guó)破裂動(dòng)脈瘤的臨床治療現(xiàn)狀方法：采用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研問(wèn)卷，通過(guò)郵寄發(fā)放給130個(gè)神經(jīng)外科結(jié)果： 100個(gè)神經(jīng)外科給予反饋（應(yīng)答率為77%）Neurosurgery 58:137-145, 2006手術(shù)方式：前循環(huán)動(dòng)脈瘤：手術(shù)為主 93%后循環(huán)動(dòng)脈瘤：介入為主 94%治療腦水腫：腦室外引流 97%德國(guó)100個(gè)神經(jīng)外科尼莫地平使用率高達(dá)96%Neurosurgery 58:137-145, 20064%術(shù)后使用尼莫地平比例目 錄循證醫(yī)學(xué)對(duì)于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國(guó)際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從