內(nèi)科學(xué)2膜性腎病指南解讀及研究進(jìn)展課件

1、內(nèi)科學(xué)2膜性腎病指南解讀及研究進(jìn)展內(nèi)科學(xué)2膜性腎病指南解讀及研究進(jìn)展膜性腎病病理表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)膜性腎病(membranous nephropathy,MN)：病理特點(diǎn)是腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚。光鏡：基底膜增厚，釘突形成，無系膜細(xì)胞增生免疫熒光：IgG和C3沉積電鏡：上皮下電子致密物沉積膜性腎病可為原發(fā)性，亦可繼發(fā)于多種疾病，常見于感染(乙、丙型肝炎病毒)、系統(tǒng)性疾病(如紅斑狼瘡)、藥物治療(如金、青霉胺等)以及惡性腫瘤。膜性腎病病理表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)膜性腎病(membranous n膜性腎病病理分期期：又稱早期上皮細(xì)胞下沉積期。光鏡下無明顯病理學(xué)改變，部分病例基

2、底膜可稍增厚。電鏡下觀察可見上皮下有少量免疫復(fù)合物沉積，在沉積區(qū)域，可見足突融合。 期：又稱釘突形成期。光鏡下可見毛細(xì)血管襻增厚，GBM反應(yīng)性增生，呈梳齒狀改變釘突形成。免疫熒光檢查上皮下可見大量免疫復(fù)合物沉積。 期：又稱基底膜內(nèi)沉積期。光鏡下腎小球開始出現(xiàn)硬化，毛細(xì)血管腔阻塞，釘突逐漸連成一片，包裹沉積物，形成雙軌。電鏡下沉積物界限不清。 期：又稱硬化期。GBM嚴(yán)重不規(guī)則增厚，毛細(xì)血管襻扭曲，腎小球萎陷并出現(xiàn)纖維化，釘突消失；腎間質(zhì)可見細(xì)胞浸潤及纖維化并伴腎小管萎縮。電鏡下電子致密物溶解吸收，呈蟲蝕狀改變。V期：腎小球形態(tài)恢復(fù)正常。膜性腎病病理分期期：又稱早期上皮細(xì)胞下沉積期。光鏡下無明顯G

3、lassock RJ. N Engl J Med 2009病理特點(diǎn)-上皮下免疫復(fù)合物沉積A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細(xì)胞自身抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細(xì)血管壁Glassock RJ. N Engl J Med 200足細(xì)胞受損機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成補(bǔ)體激活C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成足細(xì)胞受損及病理改變B細(xì)胞的增殖及活化特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制足細(xì)胞受損機(jī)制上皮下免疫復(fù)合物的形成B細(xì)胞的增殖及活化特發(fā)性臨床表現(xiàn)特點(diǎn)腎綜： 70%-80%高血壓： 13%-55%腎靜脈血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、腎功能異常腎功能突然惡化：低血容量， 腎靜脈血栓

4、形成 80%表現(xiàn)為腎病綜合征， 約1/3自發(fā)緩解 1/3腎功能穩(wěn)定，1/3發(fā)生腎功能不全臨床表現(xiàn)特點(diǎn)腎綜： 70%-8CR，PR，NR的十年腎生存率比較90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善預(yù)后，減少ESRD發(fā)生的重要措施治療目標(biāo)：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能、預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量CR，PR，NR的十年腎生存率比較90%50%100%TroIMN患者危險(xiǎn)分級及治療原則低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月內(nèi)蛋白尿4g/24h 治療：ACEI, ARB 隨訪：腎功能、血壓、蛋白尿、評估危險(xiǎn)度中度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月

5、內(nèi)蛋白尿4g/24h但8g/24h 治療：激素+ 細(xì)胞毒藥物或CsA高度危險(xiǎn)患者：腎功能不全（SCr265.2 umol/L）或腎萎縮，蛋白尿8g/24h 治療：一般不應(yīng)用免疫抑制劑治療，非透析療法IMN患者危險(xiǎn)分級及治療原則低度危險(xiǎn)患者：腎功能正常，6個(gè)月一 般 治 療1. 飲食 腎功能正常時(shí)，蛋白質(zhì)攝入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白質(zhì)的攝入限制,能否提高緩解率還未得到證實(shí)2. 降壓ACEI和ARB類藥物 降低蛋白尿 保護(hù)腎功能血壓控制目標(biāo) 12575 mmHg一 般 治 療1. 飲食一 般 治 療 3.水腫治療限制鈉鹽、臥床擴(kuò)容利尿 4.抗凝 一 般 治 療 3.水腫治療KDIGO腎小

6、球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎?。↖MN）篇Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274KDIGO腎小球腎炎指南推薦之Eknoyan G,et alKDIGO 腎小球腎炎指南推薦膜性腎?。∕N）的評估Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274KDIGO 腎小球腎炎指南推薦膜性腎病（MN）的評估EknKDIGO腎小球腎炎指南推薦成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)Eknoyan G, et al. Kidney inter., Su

7、ppl. 2012;2:139-274.KDIGO腎小球腎炎指南推薦成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)KDIGO腎小球腎炎指南推薦IMN的初始治療Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO腎小球腎炎指南推薦IMN的初始治療EknoyanKDIGO腎小球腎炎指南推薦IMN初始治療的替代方案：CNI治療Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO腎小球腎炎指南推薦IMN初始治療的替代方案：CNKDIGO腎小球腎炎指南推薦不推薦或建議的初始治療方案Ek

8、noyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO腎小球腎炎指南推薦不推薦或建議的初始治療方案EkKDIGO腎小球腎炎指南推薦其他治療推薦Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO腎小球腎炎指南推薦其他治療推薦Eknoyan GIMN治療流程圖Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.特發(fā)性MN（符合免疫抑制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始

9、治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3.5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個(gè)月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復(fù)腎活檢（未分級）至少6M（1C）無嚴(yán)重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化治療無效（2C）緩解，且無CNI腎毒性復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后僅重復(fù)意大利方案1次（2B）MN至少6個(gè)月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)IMN治療流程圖Eknoyan G, et al.

10、 KidnCsA作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.CsA作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)環(huán)孢素A治療IMN的療效評價(jià)病例對照研究77名IMN患者CsA+MP vs 環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個(gè)月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解“早期非對照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期

11、益處，但復(fù)發(fā)率高” KDIGO指南環(huán)孢素A治療IMN的療效評價(jià)病例對照研究與環(huán)磷酰胺+MP比較MMF單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF單藥治療似乎是無效的小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)“MMF治療IMN的高復(fù)發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！盞DIGO指南Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274MMF單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)MMF單FK506治療腎病的可能機(jī)制TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6

12、（TRPC6）在細(xì)胞膜上構(gòu)成非選擇性陽離子通道，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病。體外研究證實(shí)FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.FK506治療腎病的可能機(jī)制TRPC6與Synaptopo他克莫司治療腎病的可能機(jī)制Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋

13、白synaptopodin的表達(dá)。(ZH Liu, et al. 2010 ASN) 他克莫司治療腎病的可能機(jī)制Nijenhuis T, Sloa多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月：他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個(gè)月目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml, 后調(diào)整至2-5ng/ml對照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司單藥治療膜性腎病的隨機(jī)對照研究Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對照組他克莫司單藥治療膜性腎病緩解

14、率高達(dá)94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時(shí)間多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患多中心、隨機(jī)、對照研究。73例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組他克莫司+Pred(n=39) ：起始劑量0.1 mg/kg/d；目標(biāo)谷峰濃度5 -10 ng/mL 環(huán)磷酰胺+Pred(n=34)觀察12個(gè)月Chen M, et al.Am J Med Sci.2010;339(3):233-8. 環(huán)磷酰胺他克莫司他克莫司聯(lián)合激素較環(huán)磷酰胺更快速誘導(dǎo)緩解，顯著降低蛋白尿水平多中心、隨機(jī)、對照研究。73例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組ChTreatment of idiopathic membranous

15、 nephropathy with combination of low-dose tacrolimus and corticosteroids.He L，et al.J Nephrol. 2013 May-Jun;26(3):564-71.隨機(jī)、對照研究。56例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組：他克莫司+Pred(n=28)：目標(biāo)谷峰濃度2-4ng/mL； 環(huán)磷酰胺+Pred(n=28): 靜滴750 mg/m2體表面積，每4周一次，共24周；觀察12個(gè)月64.3%28.6%25%35.7%p0.05p0.05膜性腎病緩解率Treatment of idiopathic membra14例膜性腎病

16、患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效。給予他克莫司聯(lián)合激素治療12個(gè)月。他克莫司起始劑量0.05mg/kg/d,目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml, 治療6個(gè)月后，減量之4-6ng/ml，繼續(xù)治療6個(gè)月Chen W,et al. Am J Med Sci. 2013 Feb;345(2):81-7.他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者的療效14例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效2815.2%，P = 0.0142%，p=0.0224H尿蛋白改善他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者血清白蛋白改善()g/L治療1個(gè)月，他克莫司聯(lián)合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白前瞻性、多中

17、心研究，納入14例成人難治性IMN患者，給以強(qiáng)的松聯(lián)合他克莫司治療：他克莫司起始劑量為0.05 mg/kg/d，6M時(shí)他克莫司平均劑量為5.4mg/d, 谷濃度5.5ng/ml，12M時(shí)他克莫司平均劑量為4.6mg/d他克莫司治療的緩解率(%)他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN緩解率高Chen W,et al. Am J Med Sci. 2013 Feb;345(2):81-7.3015.2%，P = 0.0142%，p=0.0224H尿他克莫司與環(huán)孢霉素A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是可同時(shí)作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞及足細(xì)胞，免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍；腎毒性相對較小，能抑制多種細(xì)胞因子（ IL-1

18、0 、IL-8、VPF）。臨床證據(jù)：他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風(fēng)險(xiǎn)，并可避免激素治療相關(guān)不良反應(yīng)。他克莫司+激素用于IMN緩解率高，顯著降低蛋白尿水平。他克莫司與環(huán)孢霉素A同屬鈣調(diào)免疫抑制劑，但是可同時(shí)作用于T細(xì)雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病劉志紅等，腎臟病與透析腎移植雜志，第18卷 第4期 2009年8月前瞻性研究。84例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組：TW組（43）:TW 120mg/d口服,至3個(gè)月完全緩解者,減量為維持劑量(60mg/d)。 3個(gè)月時(shí)部分緩解或無效者,TW120mg/d可延長至6個(gè)月,再減量為60mg/d。TW+P組（41）:TW用藥同上,同

19、時(shí)服用潑尼松30mg/d,8周后逐漸減量(每2周隔日減5mg),10mg/隔日維持至12個(gè)月。雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病劉志紅等，腎臟病與透析腎移植雜志，第抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號傳導(dǎo)通道復(fù)合物的一部分，參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的生長和分化Ritumximab可以抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡抗CD20單克隆抗體Ritumximab是針對B細(xì)胞表面抗原Pierre-Antoine Michel，et al,Nephron Extra 2011;1:251261 At 6 months, 2 patients achi

20、eved complete remission (CR) and 12 partial remission (PR; overall renal response, 50%). At 12 months (n = 23), CR was achieved in 6 patients and PR in 13 patients (overall renal response, 82.6%). 利妥昔單抗治療IMN研究表明利妥昔單抗能顯著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高總體緩解率，能否提高遠(yuǎn)期腎臟存活率有待證實(shí)。Pierre-Antoine Michel，et al,Ne合成促腎上腺皮質(zhì)激素(

21、 sACTH)黑色素皮質(zhì)激素受體，廣泛分布于B細(xì)胞、 T細(xì)胞、 抗原呈遞細(xì)胞和足細(xì)胞。 2004年Berg等首先發(fā)現(xiàn)sACTH( 1mg, 每周2次, 肌肉注射共1年)能使IMN腎病綜合征患者完全緩解，其確切作用機(jī)制和遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步研究。 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）Hofstra, J.M. Nat. Rev. Nephrol. 2 July 2013合成促腎上腺皮質(zhì)激素( sACTH)黑色素皮質(zhì)激素受體，廣泛21例患者，其中11例IMN,10例非膜性腎病，ACTH治療6個(gè)月，隨訪至少6個(gè)月。在11位IMN患者中，3 (27%) 獲得完全緩解 and 6 (55%) 獲得部分緩解 。促腎上

22、腺皮質(zhì)激素（ACTH）Drug Design, Development and Therapy 2011:5 Bomback AS, et al. Discov Med12:9196,201111例IMN治療后蛋白尿變化21例患者，其中11例IMN,10例非膜性腎病，ACTH治療PLA2R與膜性腎病PLA2R與膜性腎病PLA2R僅在IMN中表達(dá)，其陽性率為70%。PLA2R在疾病活動(dòng)性控制后其表達(dá)明顯下降，甚至消失。PLA2R僅在IMN中表達(dá)，其陽性率為70%。PLA2R在疾PLA2R抗體血清與腎臟活檢大部分研究中IMN患者血清中抗PLA2R抗體以及腎臟PLA2R抗體沉積同時(shí)存在. 少數(shù)IMN

23、患者血清中抗PLA2R抗體（-），腎臟PLA2R抗體沉積（+）少數(shù)IMN患者血清中抗PLA2R抗體（+），腎臟PLA2R抗體沉積（-）Hanna Debiec, and Pierre Ronco. N ENGL J med 364;7 february 17, 2011PLA2R抗體血清與腎臟活檢大部分研究中IMN患者血清中抗P足細(xì)胞M-型磷脂酶A2受體(PLA2R) 82%IMN患者血清可檢測到抗-PLA2R抗體 繼發(fā)性MN患者陽性率低，其特異性達(dá)89%治療緩解后血清中表達(dá)明顯下降。Weisong Qin,et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011足細(xì)胞M