流動化學(xué)在藥物合成中應(yīng)用ApplicationsofFlowChemistry課件

1、流動化學(xué)在藥物合成中應(yīng)用ApplicationsofFlowChemistry課件流動化學(xué)在藥物合成中應(yīng)用ApplicationsofFlow主要內(nèi)容一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析三、流動化學(xué)的應(yīng)用前景主要內(nèi)容一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述什么是“微反應(yīng)器”？“微反應(yīng)器(Microreactor)”: 即“微通道反應(yīng)器(Microchannel reactor)”, 是利用精密加工技術(shù)制造的特征尺寸在10 到300 m 之間的微型反應(yīng)器. 一般而言,微反應(yīng)器是微混合器、微反應(yīng)器(停留時間容器)、微換熱器和微控制(傳感)器等微通道化工設(shè)備的通稱, 通常作

2、為連續(xù)流反應(yīng)器(Continuous flow reactor)來使用(相對于間歇反應(yīng)器, 即Batch reactor).微反應(yīng)技術(shù)近十年來在化學(xué)合成領(lǐng)域取得突破性的進(jìn)展, 其反應(yīng)通道的尺寸也由于工藝放大的要求而擴展至毫米級別, 因此學(xué)術(shù)界開始使用更加確切的“流動化學(xué)(Flow chemistry)”術(shù)語.一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述什么是“微反應(yīng)器”？“微反應(yīng)器(Microreactor)”什么是流動化學(xué)？“流動化學(xué)(Flow chemistry)”: 或稱為“連續(xù)流化學(xué)(Continuous flow chemistry)”, 是指通過泵輸送物料并以連續(xù)流動模式進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的技術(shù).

3、盡管流動化學(xué)在諸如石油化工行業(yè)的大多化學(xué)品生產(chǎn)中是非常成熟的技術(shù), 但在藥物合成等精細(xì)化工行業(yè)尤其是實驗室研發(fā)階段, 該技術(shù)還是相對較新的概念. 因此無論在學(xué)術(shù)界還是工業(yè)界, 這一提法將使連續(xù)流工藝的開發(fā)成為關(guān)注的重點, 而不再局限于微通道反應(yīng)器本身.一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述什么是流動化學(xué)？“流動化學(xué)(Flow chemistry)”流動化學(xué)與藥物合成作為微反應(yīng)技術(shù)與化學(xué)合成的交叉學(xué)科, 不斷發(fā)展的流動化學(xué)(Flow chemistry)技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了從早期的某些特定反應(yīng)可行性概念的驗證到多步連續(xù)復(fù)雜合成的跨越. 尤其在藥物合成方面, 越來越多的知名國際制藥企業(yè)改變過去嚴(yán)加保密的策略而

4、開始公開發(fā)展該技術(shù)。一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述流動化學(xué)與藥物合成作為微反應(yīng)技術(shù)與化學(xué)合成的交叉學(xué)科, 不斷近年來各大制藥公司利用流動化學(xué)的研發(fā)舉例一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述近年來各大制藥公司利用流動化學(xué)的研發(fā)舉例一、流動化學(xué)相關(guān)概念流動化學(xué)的優(yōu)點一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述相對于傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)工藝, 流動化學(xué)具有高速混合、高效傳熱、窄的停留時間分布、重復(fù)性好、系統(tǒng)響應(yīng)迅速、便于自動化控制、幾乎無放大效應(yīng)、在線的化學(xué)品量少以及安全性高等優(yōu)勢.流動化學(xué)的優(yōu)點一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述相對于傳統(tǒng)的間新藥合成的最新要求一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述(1)更加快速地合成目標(biāo)分子;

5、 (2)同時要求選定合成路線可以實現(xiàn)快速再合成以及方便隨后的工藝放大; (3)可以為藥物設(shè)計者擴展可以利用的化學(xué)空間即多樣化合成.新藥合成的最新要求一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述(1)更加“流動化學(xué)”機遇與挑戰(zhàn)一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述(1)可以提升選擇性和安全性差的間歇工藝; (2)方便在線檢測, 產(chǎn)品質(zhì)量可控; (3)工藝設(shè)置和規(guī)模的靈活性高, 方便工藝優(yōu)化和放大; (4)可以與其它工藝技術(shù)如光化學(xué)、微波化學(xué)(或傳統(tǒng)批次工藝)和連續(xù)分離工藝有機集成或聯(lián)合使用; (5)處理好銜接技術(shù)后(如中間體預(yù)處理、溶劑切換和試劑兼容性等問題), 可以實現(xiàn)連續(xù)多步流動合成的復(fù)雜工藝。機遇“流動化學(xué)

6、”機遇與挑戰(zhàn)一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述(1“流動化學(xué)”機遇與挑戰(zhàn)一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述（1）相對于大量文獻(xiàn)中發(fā)表的系統(tǒng)性間歇工藝過程, 流動化學(xué)工藝的開發(fā)利用才剛起步因而所能提供參考的成功案例有限。（2）對于流動和間歇工藝過程的諸如可操作性和經(jīng)濟性進(jìn)行評估, 目前看來流動化學(xué)并不是占有絕對優(yōu)勢。（3）許多已知的間歇工藝要轉(zhuǎn)換為流動工藝必須進(jìn)行比較大的調(diào)整。挑戰(zhàn)“流動化學(xué)”機遇與挑戰(zhàn)一、流動化學(xué)相關(guān)概念及其發(fā)展概述（1應(yīng)用流動化學(xué)的工藝二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析(1)生物有機合成;(2)有機金屬試劑參與的連續(xù)合成; (3)氣-液兩相反應(yīng); (4)光反應(yīng)連續(xù)合成;(5)

7、固載催化劑(柱 )和固載試劑(柱) 參與的連續(xù)合成; (6)微波技術(shù)與連續(xù)流合成;(7)連續(xù)多步流動合成；(8)其它流動合成.應(yīng)用流動化學(xué)的工藝二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析(1放射性標(biāo)記成像探針的多步合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析一種18F氟放射性標(biāo)記的分子成像探針即2-脫氧-2-18F氟-D-葡萄糖(2-deoxy-2-18Ffluoro-D-glucose)Science 2005, 310, 1793.放射性標(biāo)記成像探針的多步合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案放射性標(biāo)記成像探針的多步合成放射性標(biāo)記成像探針的多步合成放射性標(biāo)記成像探針的多步合成二、流動化學(xué)在藥物合成

8、中的經(jīng)典案例分析放射性標(biāo)記成像探針的多步合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案大海米酰胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Baxendale, I. R.; Griffiths-Jones, C. M.; Ley, S. V.; Tranmer, G. F.Synlett 2006, 427.大海米酰胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Bax大海米酰胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析啟示(1)無論是起始原料的加入還是產(chǎn)品的洗提, 都可以利用液體處理器來控制; (2)在整個初始優(yōu)化程序中, 都可使用在線HPLC 監(jiān)測并迅速優(yōu)化每個反應(yīng)步驟; (3)該系統(tǒng)采用了不少固

9、載柱和閥門, 并通過在線紫外檢測器監(jiān)控流體的反應(yīng)進(jìn)程, 這為將來實現(xiàn)全自動化控制做好準(zhǔn)備.大海米酰胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析啟示(有機金屬試劑參與的連續(xù)合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析該類反應(yīng)往往需要在零下數(shù)十度甚至更低的溫度下反應(yīng),對溫度的要求很嚴(yán)格,溫度高出設(shè)定值會導(dǎo)致副產(chǎn)品的產(chǎn)生,收率和選擇性都會變差,因此,常規(guī)反應(yīng)通常使用極低溫,并且采用滴加的方式.問題解決方法-流動化學(xué)(1)首先避免了中間副產(chǎn)品的富集進(jìn)而極大的提升了反應(yīng)的收率和安全性; (2)由于微反應(yīng)器可以保證非常短的停留時間(毫秒級), 有效避免了可能的其它副反應(yīng), 因此該微反應(yīng)工藝可以嘗試在較高的

10、溫度區(qū)間進(jìn)行操作而不影響反應(yīng)的選擇性; (3)微反應(yīng)技術(shù)由于在線的量少可以作為一個工藝快速篩選的平臺, 同時在此基礎(chǔ)上也可以實現(xiàn)快速放大, 工藝穩(wěn)定性良好.有機金屬試劑參與的連續(xù)合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例曲馬多(Tramadol)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Zhang, X.; Stefanick, S.; Villani, F. J. Org. Process Res. Dev.2004, 8,455.曲馬多(Tramadol)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)曲馬多(Tramadol)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析曲馬多(Tramadol)的合成二

11、、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)抑制劑AZD6906 的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Gustafsson, T.; S rensen, H.; Pontn, F. Org. Process Res.Dev. 2012, /10.1021/op200340c.抑制劑AZD6906 的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案抑制劑AZD6906 的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Gustafsson, T.; S rensen, H.; Pontn, F. Org. Process Res.Dev. 2012, /10.1021/op20034

12、0c.抑制劑AZD6906 的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案維生素D前體的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Hbner, S.; Bentrup, U.; Budde, U.; Lovis, K.; Dietrich, T.;Freitag, A.; Kpper, L.; Jhnisch, K. Org. Process Res. Dev. 2009,13, 952.維生素D前體的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析H維生素D前體的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析維生素D前體的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析維生素D3的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典

13、案例分析Shinichiro, F.; Nobutake, T.; Yoshida, F.; Yoshida, H.; Doi, T. ;Takahashi, T. Chem. Commun. 2010, 46, 8722.維生素D3的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Shi維生素D3的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析維生素D3的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析青蒿素的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Lvesque, F.; Seeberger, P. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2012,1706.青蒿素的合成二、流動化學(xué)在藥物合

14、成中的經(jīng)典案例分析Lves青蒿素的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析青蒿素的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析伊馬替尼的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Hopkin, M. D.; Baxendale, I. R.; Ley, S. V. Chem. Commun.2010, 46,2450.伊馬替尼的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Hopk伊馬替尼的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析伊馬替尼的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析殺真菌劑啶酰菌胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Glasnova, T. N.; Kappe, C. O

15、. Adv. Synth. Catal. 2010, 352,3089殺真菌劑啶酰菌胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析殺真菌劑啶酰菌胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析殺真菌劑啶酰菌胺的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析順鉑(Cisplatin)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Pedrick, E. A.; Leadbeater, N. E. Inorg. Chem. Commun. 2011,14,481.順鉑(Cisplatin)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)順鉑(Cisplatin)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析順鉑(Cispl

16、atin)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)布洛芬(Ibuprofen)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析Bogdan, A. R.; Poe, S. L.; Kubis, D. C.; Broadwater, S. J.;McQuade, D. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8547.布洛芬(Ibuprofen)的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的布洛芬的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析布洛芬的合成二、流動化學(xué)在藥物合成中的經(jīng)典案例分析流動化學(xué)的應(yīng)用前景綜上所述, 流動化學(xué)近十年來在藥物合成領(lǐng)域已經(jīng)取得非常大的進(jìn)展. 越來越多的知名國際制藥企業(yè)開始公開發(fā)展該技術(shù), 而且文獻(xiàn)中也出現(xiàn)了不少連續(xù)多步流