2022動脈粥樣硬化斑塊消退與巨噬細(xì)胞(全文)

1、動脈粥樣硬化斑塊消退與巨噬細(xì)胞（全文）動脈粥樣硬化心血管疾?。ǎ┌ㄈ毖孕呐K病、缺血性腦血管疾病和外周血管疾病。是目前危害人類最嚴(yán)重的一種疾病，因為心血管疾病是世界范圍內(nèi)第一大死亡原因。如何預(yù)防和消滅已經(jīng)成為幾代人的夢想，世紀(jì)開始，從最早的單純脂質(zhì)儲積、內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌增殖到慢性炎癥假說，各種機(jī)制互相補(bǔ)充，共同構(gòu)成了目前我們對動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。但是我們發(fā)現(xiàn)即使在大幅降低膽固醇后，血管炎癥也被認(rèn)為是導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓形成事件復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要因素，而巨噬細(xì)胞可能是殘余炎癥風(fēng)險的一個因素。我們越來越認(rèn)識到，在降低血脂時，巨噬細(xì)胞可以調(diào)節(jié)斑塊的進(jìn)展、消退、破裂、侵蝕或穩(wěn)定。詳

2、細(xì)了解巨噬細(xì)胞生理學(xué)如何影響動脈粥樣硬化的消退，特別是促進(jìn)巨噬細(xì)胞使消退，對減少心血管疾病至關(guān)重要。動脈粥樣硬化消退巨噬細(xì)胞是的標(biāo)志，有助于斑塊發(fā)展、局部炎癥和血栓形成。這種核心作用，加上它們的可塑性，使巨噬細(xì)胞成為阻止斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定現(xiàn)有動脈粥樣硬化的有吸引力的治療靶點(diǎn)。年代對非人類靈長類動物和豬進(jìn)行的研究初步觀察到巨噬細(xì)胞有助于動脈粥樣硬化的消退。這些開創(chuàng)性研究采用致動脈粥樣硬化的高脂肪、高膽固醇飲食來誘導(dǎo)動脈粥樣硬化進(jìn)展和隨后的低脂肪、低膽固醇減少高膽固醇血癥的飲食。在這兩種模型中，個月的斑塊消退飲食喂養(yǎng)減少了主動脈病變巨噬細(xì)胞變成泡沫細(xì)胞，減少了壞死斑塊面積，并增加了纖維帽的厚度和密度。

3、年的一項消退評論指出，“很明顯，巨噬細(xì)胞在斑塊消退中的作用可能非常復(fù)雜，一個或一小群研究人員的單一實(shí)驗無法完成對此類問題的全面研究”。從那時起，高脂血癥小鼠模型的生成，廣泛用于模擬人類，允許斑塊的快速、可重復(fù)發(fā)展，進(jìn)一步增加了該領(lǐng)域?qū)Π邏K進(jìn)展調(diào)節(jié)因子的理解。年，為應(yīng)對進(jìn)一步開發(fā)小鼠動脈粥樣硬化模型的需要，對控制消退或穩(wěn)定的機(jī)制的基礎(chǔ)研究受到建立主動脈移植方法的刺激。人體臨床試驗表明，強(qiáng)有力的膽固醇降低可預(yù)防主要不良心血管事件。使用血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層掃描的影像學(xué)研究表明，顯著降低低密度脂蛋白（）即他汀類藥物、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶（）抑制防止斑塊進(jìn)展，甚至可能誘導(dǎo)斑塊消退。進(jìn)一步深入了

4、解殘余炎癥風(fēng)險和斑塊進(jìn)展和消退的作用。成像技術(shù)的進(jìn)步提供了對重塑斑塊成分變化的深入了解。光學(xué)相干斷層掃描可以詳細(xì)觀察斑塊并提供有關(guān)斑塊成分的信息。例如脂質(zhì)、鈣化和纖維帽的厚度，這些是一個經(jīng)典的斑塊炎癥和脆弱性標(biāo)志物。鑒于斑塊脂質(zhì)濃度與巨噬細(xì)胞積聚呈正相關(guān)，這種關(guān)系為人類消退期間斑塊巨噬細(xì)胞計數(shù)減少提供了間接證據(jù)。與斑塊易損性相關(guān)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表型的證據(jù)來自于動脈粥樣硬化不同階段受試者的斑塊。然而，將小鼠巨噬細(xì)胞研究轉(zhuǎn)化為人類消退需要謹(jǐn)慎，即仍然需要并排比較來自小鼠和人類的單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞的反應(yīng)。進(jìn)一步的成像表明，有朝一日，對斑塊巨噬細(xì)胞含量和表型的監(jiān)測可能在人類中成為可能，就像在小鼠

5、中一樣。這些數(shù)據(jù)可能會加深我們對消退期間人類和小鼠病變的理解。相對于基線斑塊的消退小鼠模型消退包括以下一項或多項，即斑塊體積的縮小、膽固醇含量的降低和或巨噬細(xì)胞計數(shù)的減少。所有模型都從建立基線斑塊的進(jìn)展階段開始，其中血漿載脂蛋白（）水平較高（），隨后是低致動脈粥樣硬化脂蛋白水平階段極低密度脂蛋白（）和以誘導(dǎo)消退。消退的臨床前模型被認(rèn)為類似于人類的高強(qiáng)度他汀類藥物治療。斑塊移植作為第一個消退模型，斑塊移植模型涉及從高脂血癥供體小鼠移植動脈粥樣硬化胸弓或主動脈弓段。例如將或基因整合到血脂正常的受體小鼠（即）。致動脈粥樣硬化的快速降低導(dǎo)致斑塊消退，其特點(diǎn)是在短時間內(nèi)減少病變、巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)區(qū)域。這個

6、原始模型有助于闡明導(dǎo)致消退和評估減少的療法。消除致動脈粥樣硬化脂蛋白的產(chǎn)生小鼠缺乏受體（），并通過在肝臟中引入微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（）的條件等位基因進(jìn)行基因改造（），可作為可逆的模型。抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（干擾素、或合成雙鏈例如，聚肌苷：聚胞苷酸，）與改用普通飲食相結(jié)合，可降低和（脂蛋白膽固醇；至）和斑塊快速消退。類似的變化在用微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（例如）治療的小鼠中，也可以實(shí)現(xiàn)致動脈粥樣硬化脂蛋白和斑塊消退。此外，用反義寡核苷酸消除產(chǎn)生可促進(jìn)老鼠。調(diào)節(jié)受體或表達(dá)小鼠早期的降脂方法使用腺相關(guān)病毒療法來誘導(dǎo)小鼠中和小鼠中的肝臟過表達(dá)。最近在野生型小鼠中的研究還描述了反義寡核苷酸在

7、提高脂蛋白膽固醇水平和撤消反義寡核苷酸以及隨后與有義寡核苷酸拮抗以加速脂質(zhì)水平的降低和促進(jìn)消退方面的效用。同樣，增加水平，一種指導(dǎo)肝臟的蛋白質(zhì)用于降解，提高循環(huán)并在野生型小鼠中誘導(dǎo)動脈粥樣硬化。腺相關(guān)病毒模型可用于通過飲食轉(zhuǎn)換為食物進(jìn)行消退研究，通過以下方式進(jìn)一步加速降脂，即在飲食中加入微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。鑒于它們超越了復(fù)雜和時間的必要性，與基因型無關(guān)的模型將有助于相對快速地評估調(diào)節(jié)消退的因素。此外，機(jī)械工作將受益于在已確定病變的成年小鼠中快速誘導(dǎo)基因特異性表型，以測試可能調(diào)節(jié)退化的候選者。降低膳食膽固醇將致動脈粥樣硬化的高脂肪、高膽固醇飲食轉(zhuǎn)換成低膽固醇飲食，在一些易患動脈粥樣硬化

8、的小鼠模型中，低脂肪、低膽固醇飲食足以誘導(dǎo)消退，并且與他汀類藥物的使用或人類有益的飲食改變相當(dāng)。然而，這種消退方法較慢，并且在一些小鼠中，脂蛋白膽固醇水平（例如，小鼠）可能無法正?；阶阋詫?shí)現(xiàn)回歸的水平。消退斑塊中的巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞含量由單核細(xì)胞募集和巨噬細(xì)胞增殖、遷移和死亡決定。從歷史上看，動脈粥樣硬化研究一直非常重視了解單核細(xì)胞募集到血管壁的機(jī)制，并制定阻止它們流入斑塊的策略。然而，最近的研究表明，也有一些因素決定了斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的滯留，并且假設(shè)如果這些過程得到有利的調(diào)節(jié)，斑塊巨噬細(xì)胞的含量可能會減少，并實(shí)現(xiàn)消退。斑塊巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的廣泛變化是消退的特征，最常見的特征是相關(guān)轉(zhuǎn)錄物的富集。斑塊巨噬細(xì)胞表型的動態(tài)變化增加了在體內(nèi)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化電位將代表了消退和抑制殘余炎癥風(fēng)險的可行治療選擇。小結(jié)消退的小鼠模型可以觀察到通過降低血循環(huán)中的致動脈粥樣硬化血脂，如，調(diào)節(jié)、降低膳食中的