毒理學(xué)復(fù)習(xí)資料

1、毒理學(xué)飛升神卷毒理學(xué)的概念及其主要研究領(lǐng)域1毒理學(xué)(toxicology)：是研究所有外源因素(包括化學(xué)、物理和生物因素)對(duì)生 物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性分析的科學(xué)。2.衛(wèi)生毒理學(xué)(health toxicology):是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度， 研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸到的外來化合物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用，亦即毒性作用及其機(jī)理的科學(xué)。 衛(wèi)生毒理學(xué)屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇， 也是毒理學(xué)的 一個(gè)分支學(xué)科。3,毒理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容：(1)環(huán)境中外源化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、在環(huán) 境中的存在形式以及降解過程和降解產(chǎn)物。一一研究外源化學(xué)物質(zhì)的接觸相

2、。(2)外源化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄過程。一一研究外 源化學(xué)物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)相。(3)進(jìn)入機(jī)體的外源化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物對(duì)機(jī)體可能造成的毒性損害及其機(jī)制。 一一研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒效相。.外源性化學(xué)物(xenobiotic ):在人類生活的外界環(huán)境中存在、 可能與機(jī)體接觸并 進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源性生物活性物質(zhì)”,.毒物(poison , toxicant):在較低劑量下，可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。6,毒性(toxicity ):化學(xué)物引起生物體有害作用的固有的能力。取決于化學(xué)物的化頁腳內(nèi)容1毒理學(xué)飛升神卷學(xué)結(jié)構(gòu)。.毒效應(yīng)(toxic ef

3、fect):化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康所致的有害的生物學(xué)改變，又稱毒(性)作用、不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。.選擇毒性(selective toxic effect ):是指在接觸條件相同的情況下，化學(xué)物對(duì)不同物種，同一物種間不同個(gè)體，或在同一個(gè)體中不同器官產(chǎn)生的毒效應(yīng)不一致的現(xiàn)象。.靶器官(target organ ):外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。.生物標(biāo)志(biomarker):外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后， 對(duì)該化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。分類：接觸(暴露)標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志(1)接觸生物標(biāo)志(biomarker

4、 of exposure):反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或 其代謝產(chǎn)物或與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用的產(chǎn)物含量。(2)效應(yīng)生物標(biāo)志(biomarker of effect ):機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化、行為 等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變?？煞从撑c不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。(3)易感生物標(biāo)志(biomarker of susceptibility):反映個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物 敏感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的異 常的指標(biāo)。頁腳內(nèi)容2毒理學(xué)飛升神卷主要與遺傳有關(guān)，也可由環(huán)境誘發(fā)。.閾劑量(threshold d

5、ose ):指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最 輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有害作用劑量。(minimal effect level,MEL)。.觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL ): 通過試驗(yàn)觀察到的，化學(xué)物在染毒組與對(duì)照組之間出現(xiàn)的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有害效應(yīng)的 最低劑量。.最大無作用劑量(maximal no-effect level):即在一定時(shí)間內(nèi)，一種外來化學(xué) 物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認(rèn)識(shí)水平，用最靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指 標(biāo)，亦未能觀察到任何對(duì)機(jī)體的損害作用的最高劑量

6、。.未觀察到有害作用劑量(no observed adverse effect level , NOAEL)：試驗(yàn)中 未觀察到可檢測(cè)出的化學(xué)物的有害作用的最高劑量； 或染毒組與對(duì)照組相比，出現(xiàn)的效 應(yīng)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的最高劑量。劑量-效應(yīng)關(guān)系：隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的強(qiáng)度增加。16.劑量-反應(yīng)關(guān)系：隨著外源化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所 占比例增加。17生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation )：是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不 發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，進(jìn)入血液循環(huán)，再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器，最終通頁腳內(nèi)容3毒理學(xué)飛升神卷過排泄器官離開機(jī)體過

7、程。. ADME 過程：吸收(Absorption )分布(Distribution )代謝(Metabolism )排泄(Excretion)吸收、分布與排泄一一生物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝生物轉(zhuǎn)化代謝、排泄消除.貯存庫(storage depot ):指進(jìn)入血液的化學(xué)毒物在某些器官組織蓄積而濃度 較高，如果化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。20.貯存庫的種類：體內(nèi)的主要儲(chǔ)存庫：(1)血漿蛋白儲(chǔ)存庫；(2)脂肪組織貯存庫；(3)肝、腎貯存庫；(4)骨骼組織貯存庫。頁腳內(nèi)容4毒理學(xué)飛升神卷21化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存的意義：(1)對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器 官 中的化學(xué)毒物的量；(2

8、)可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在的危害。.腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation):指部分外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過程中形 成水溶性較強(qiáng)的代謝產(chǎn)物，并經(jīng)膽汁排入 腸道；由于腸內(nèi)存在的腸道菌群以及酶的催 化，可增強(qiáng)部分代謝物的脂溶性，使外源化學(xué)物又重新被吸收的過程。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期延長(zhǎng)、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。.肝臟的首過消除(first-pass elimination):是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物首先 進(jìn)人肝臟，并可在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用，使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的化學(xué)物的數(shù) 量減少，進(jìn)而影響對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的現(xiàn)象。其他吸收途徑也存在首過消

9、除。化學(xué)物學(xué)吸收部位引起的損傷與首過消除有關(guān)。.月旨/水分配系數(shù)(lipid/water partition coefficient ):某種化學(xué)物在脂相和水相 中的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。25血/氣分配系數(shù)(blood/gas partition coefficient ):是指氣體在血液中的分壓和 在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即血液溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。.生物轉(zhuǎn)化(biotransformation )：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)多 種酶催化，或非酶作用，發(fā)生一系列化學(xué)變化并形成其衍生物

10、以及分解產(chǎn)物的過程。頁腳內(nèi)容5毒理學(xué)飛升神卷.代謝解毒（metabolic detoxication ）：多數(shù)毒物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，生成低毒或無 毒的產(chǎn)物，這一過程稱代謝解毒，也叫做生物滅活作用。.代謝活化（metabolic activation ）：原本無毒或低毒的外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使 其有毒或毒性增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程。:第一階段：亦稱I相反應(yīng)（降解反應(yīng)），包括氧化、還原 和水解等反應(yīng)。I相反應(yīng)涉及化學(xué)物分子暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)，如-OH NH2、-SH或-COOH使其水溶性增高并成為適合II相反應(yīng)的底物。.第二階段：亦稱II相反應(yīng)，即結(jié)合反應(yīng)。通過與某些內(nèi)源性物質(zhì)如谷胱甘肽

11、、 葡糖醛酸、硫酸等結(jié)合，可使大多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，從而加速其從體內(nèi)的排泄。.酶的誘導(dǎo)（enzyme induction ）：某些化學(xué)物可使代謝酶的合成增加并伴有活力 增強(qiáng)，因而促進(jìn)其他化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程的現(xiàn)象。.凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)物稱為誘導(dǎo)劑。.終毒物（ultimate toxicant ）:直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)，或/和引起機(jī)體生物學(xué)微 環(huán)境改變，導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和和功能紊亂，表現(xiàn)毒物毒性作用的化學(xué)物。31終毒物的分類：（1）親電子劑；（2）自由基；（3）親核物；（4）活性氧化還原反 應(yīng)物。頁腳內(nèi)容6毒理學(xué)飛升神卷.自由基的解毒：（1）酶解毒超氧化物歧化酶（SOD）:催化O2-?

12、歧化為H2O2和022O2-? + 2H+ - H2O2+O2過氧化氫酶：在高濃度H2O2存在時(shí)有效地從細(xì)胞清除H2O2。2H2O2 2H2O + O2谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-P*催化H2O2和有機(jī)氫過氧化物的還原，需要以 GSH作為輔助基質(zhì)。H2O2 + 2GSH- GSSG + 2H2OROOH + 2GSH- GSSH + ROH+H2O谷胱背肽還原酶（GR）:利用各種系統(tǒng)生成的 NADPH （還原型輔酶II）還原氧化 型谷胱昔肽。GSSG + NADPH+H 2GSH + NADP+（2）非酶解毒：許多抗氧化劑，如 GSH維生素E、維生素C、尿酸、牛磺酸、 次?；撬帷⒌鞍踪|(zhì)等都能還

13、原自由基或減輕自由基的損傷作用。頁腳內(nèi)容7毒理學(xué)飛升神卷較為穩(wěn)定的自由基可以通過機(jī)體的防御機(jī)制清除掉。這些清除體系對(duì)HO 卻沒有作用，由于HO 的半衰期太短，而來不及與上述抗 氧化劑接觸；對(duì)HO 最有效的預(yù)防辦法即阻止它的形成。體內(nèi)自由基不斷生成又不斷被清除， 若此平衡被破壞，過多的自由基就會(huì)造成機(jī)體 的損害如氧化應(yīng)激或損傷。參與衰老、致突變、腫瘤和輻射損傷等。.解毒過程失效：(1)毒物接觸量超過機(jī)體解毒能力；(2)某些毒物致解毒酶失活；(3)結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)；(4)解毒過程產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物。.細(xì)胞應(yīng)激(cellular stress):細(xì)胞處于不利環(huán)境和遇到有害刺激時(shí)所產(chǎn)生的防 御或適應(yīng)性反

14、應(yīng)。.修復(fù)障礙引起的毒作用1、炎癥：損傷及修復(fù)過程均可產(chǎn)生大量致炎因子，誘發(fā)或加重炎癥。頁腳內(nèi)容8毒理學(xué)飛升神卷2、壞死：超過損傷修復(fù)能力時(shí)。3、纖維化：異常成分在細(xì)胞外間質(zhì)過度沉淀， 是組織修復(fù)不良的特殊表現(xiàn)。如肝、 肺的纖維化。可形成瘢痕、導(dǎo)致組織細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、影響臟器功能。4、致癌：(1) DNA修復(fù)失效：損傷的DNA修復(fù)不全，突變固定。(2)細(xì)胞凋亡失效：如苯巴比妥抑制凋亡而促癌生長(zhǎng)。(3)終止細(xì)胞增生失效：促有絲分裂引起細(xì)胞過度增殖。后2種可稱之為非遺傳致癌劑。36.化學(xué)物毒作用的五大影響因素一化學(xué)物因素1化學(xué)結(jié)構(gòu).理化性質(zhì).不純物含量頁腳內(nèi)容9毒理學(xué)飛升神卷.化學(xué)物的穩(wěn)定性.機(jī)體因

15、素解剖、生理生化的不同.代謝酶的遺傳多態(tài)性.修復(fù)能力的差異.機(jī)體的其它因素.暴露因素暴露劑量、途徑、持續(xù) 日寸間、頻率等.環(huán)境因素1氣象條件.季節(jié)或晝夜節(jié)律.動(dòng)物籠養(yǎng)形式五化學(xué)物的聯(lián)合作用相加作用獨(dú)立作用頁腳內(nèi)容10毒理學(xué)飛升神卷協(xié)同作用加強(qiáng)作用拮抗作用.化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(chemincal structure )是決定化學(xué)物毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，其細(xì) 微改變可能導(dǎo)致生物學(xué)效應(yīng)的顯著變化。取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度.理化性質(zhì)：響化學(xué)物的穩(wěn)定性；進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)；體內(nèi)的代謝過程溶解度：毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈 大。如As2s3溶

16、解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用頁腳內(nèi)容11毒理學(xué)飛升神卷于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。分散度：粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，其在空氣中漂浮時(shí)間愈長(zhǎng)，沉降速率愈慢，經(jīng)呼吸道進(jìn)入機(jī) 體的機(jī)會(huì)愈多，危害性愈大，且分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。揮發(fā)性：有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā) 度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。(1)氣體毒物吸入性中毒，揮發(fā)性大，危害也大；如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg/L

17、,即其絕對(duì)毒性相同。苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11,(2)在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒時(shí)，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。(3)經(jīng)皮吸收的液態(tài)化學(xué)物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易祛除的危害性小。比重：比重大，毒性??；分布不同，危害不同；化學(xué)性火災(zāi)的有毒煙霧比重小，應(yīng)匍匐逃生。電離度和荷電性：對(duì)于弱酸或弱堿的有機(jī)化學(xué)物，只有在 PH條件適宜，使其最 大限度成為非離子型時(shí)，才能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，從而發(fā)揮毒效應(yīng)。微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。.聯(lián)合作用類型：相加作用(addition joint action):指多種化學(xué)物同實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物的準(zhǔn)備工作時(shí)存在頁腳內(nèi)

18、容12毒理學(xué)飛升神卷時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。見于結(jié)構(gòu)相似或同系衍生物。獨(dú)立作用(independent action):由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。協(xié)同作用(synergistic effect )：多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué) 物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。加強(qiáng)作用(potentiation joint action): 一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與 另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。拮抗作用(antagonistic joint acti

19、on):多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合 物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。.化學(xué)物的聯(lián)合作用：Joint Action兩種或兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī) 體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。.急性毒性(acute toxicity )是指機(jī)體一次或在24小時(shí)內(nèi)多次接觸一定劑量外源 化學(xué)物后在短期內(nèi)(一般最長(zhǎng)14天)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。.急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)(一)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和要：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的物種和品系主要原則.對(duì)受試物的反應(yīng)與人近似頁腳內(nèi)容13毒理學(xué)飛升神卷.實(shí)驗(yàn)操作方便，易于飼養(yǎng)管理.自然壽命不太長(zhǎng)的物種.經(jīng)濟(jì)且易于獲得主要原則：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡和體重；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的分組與數(shù)量 實(shí)驗(yàn)前

20、動(dòng)物的準(zhǔn)備工作.（二）受試物及處理（三）染毒方法（四）劑量選擇（五）毒性作用觀察（六）觀察時(shí)間和周期.蓄積作用（accumulation）是指化學(xué)毒物連續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸 收速度超過生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體內(nèi)的總量就會(huì)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用。.染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相一致。主要有：經(jīng)口：可用灌胃法或喂飼法。一般常用喂飼法，即將受試物與食物或飲水混勻， 使動(dòng)物自然攝入。頁腳內(nèi)容14毒理學(xué)飛升神卷經(jīng)呼吸道：26h/d (4h);經(jīng)皮膚：26h/d。.短期毒性是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外

21、源化學(xué)物4周(28天)內(nèi)所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。.亞慢性毒性(subchronic toxicity)是指機(jī)體連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間、較大劑量的化學(xué) 毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。.慢性毒性(chronic toxicity ):是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人長(zhǎng)期(甚至終生)反復(fù)接觸低 劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。.致突變作用(mutagenesis):指外來因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變， 且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。.基因突變(genetic mutation):是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對(duì)組成和排列序列 的改變。.染色體結(jié)構(gòu)畸變(chromosome aberration ):由于染色體或染色單體斷裂，

22、造成染色體或染色單體片段缺失，或引起各種重排，而出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常，稱為染色體畸變。51堿基置換(base substitution ):某一堿基配對(duì)性能改變或脫落，而被另一個(gè)堿 基對(duì)所取代而引起的突變。52移碼突變(frameshift mutation ):指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)不等于 3的倍數(shù)的堿基的頁腳內(nèi)容15毒理學(xué)飛升神卷減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變， 形成錯(cuò)誤的密碼，并翻譯為不正常 的氨基酸。分為缺失(deletion )和插入(insertion )。53.致突變的后果1、引起突變的DNA變化堿基損傷：1堿基錯(cuò)配2.平面大分子嵌入DNA鏈3.堿基類似物取代4.堿基的化學(xué)

23、結(jié)構(gòu)改變或破壞 DNA鏈?zhǔn)軗p：1二聚體白形成2.DNA加和物形成3.DNA-蛋白質(zhì)交 聯(lián)物2、引起突變的細(xì)胞分裂過程改變與微管蛋白二聚體結(jié)合與微管上的航基結(jié)合已組裝好的微管受損中心粒移動(dòng)受阻其他作用3、其他的改變頁腳內(nèi)容16毒理學(xué)飛升神卷DNA的高保真復(fù)制需多種酶類的參與 修復(fù).遺傳毒理學(xué)成套實(shí)驗(yàn)入選原則P161.致癌作用化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生 惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。.致癌物的分類一)根據(jù)人類和動(dòng)物致癌作用證據(jù)分類其分類只與致癌物的證據(jù)權(quán)重有關(guān)。將化學(xué)物對(duì)人類和動(dòng)物致癌資料分為4級(jí)致癌證據(jù)充分(sufficient

24、)致癌證據(jù)有限(limited)致癌證據(jù)不足(inadequate)證據(jù)提示缺乏致癌性(lack of carcinogenicity)IARC致癌物分類頁腳內(nèi)容17毒理學(xué)飛升神卷組 l(group 1):對(duì)人類是致癌物(carcinogenic to human)對(duì)人的致癌性有足夠(sufficient)的證據(jù)。組 2 A (group 2A):對(duì)人類很可能是致癌物(probably carcinogenic to human)對(duì)人的致癌性的流行病學(xué)證據(jù)有限(limited evidence),在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌證據(jù)足夠 (sufficient)。組 2B (group 2B):對(duì)人類是可能致

25、癌物 (possible carcinogenic to human)對(duì)人的致癌性有有限的證據(jù)(1imited evidence),動(dòng)物致癌性證據(jù)不足夠(less than sufficient) o 或?qū)θ酥掳┬宰C據(jù)不充分(inadequate evidence),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌證據(jù)足夠 (sufficient)。組 3(group 3)：對(duì)人的致癌性尚不能確定(unclassifiable as to carcinogenicity to human)對(duì)人的致癌性證據(jù)不充分(inadequate evidence),動(dòng)物致癌性資料也不充分或有限 (inadequate or limited)

26、組 4(group 4): 可能對(duì)人類不致癌 (probably not carcinogenic to human)證據(jù)提示在人類和動(dòng)物不具致癌性(lack of carcinogenicity)僅1種，己內(nèi)酰胺。二)根據(jù)化學(xué)致癌物作用模式分類頁腳內(nèi)容18毒理學(xué)飛升神卷1直接致癌物(direct carcinogens)本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代 謝活化即可致癌。例如，各種烷化劑，其大多為親電子反應(yīng)物。2.間接致癌物(indirect carcinogens)本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其 所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。例如，多環(huán)芳炫、芳香胺類化合物等。(1)前致癌

27、物(procarcinogen ) 近致癌物(proximate carcinogen )(3)終致癌物(ultimate carcinogen )3.促癌齊ij ( tumor promoting agent )本身并不致癌，但對(duì)致癌物有促進(jìn)作用。如佛波酯(TPA)、巴豆油等三)根據(jù)化學(xué)致癌物作用機(jī)制分類1、遺傳毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)進(jìn)入人細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。 化學(xué)致癌物的大多數(shù)直接致癌物、前致癌物、無機(jī)致癌物2、非遺傳毒性致癌物(epigenotoxic carcinogens)指不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致

28、癌物。主要是促進(jìn)細(xì)胞過度增殖。頁腳內(nèi)容19毒理學(xué)飛升神卷四)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(1)烷化劑：芥子氣、甲醛、氯甲醍(2)多環(huán)芳炫類： 煤焦油、二苯慈(3)芳香胺類：乙蔡胺、硝基聯(lián)苯(4)氨基偶氮染料(5)亞硝胺類化合物(6)黃曲霉毒素(7)植物毒素(8)金屬致癌物：銀、銘、鎘.化學(xué)致癌過程1、引發(fā)階段(initiation )(啟動(dòng)階段)引發(fā)(啟動(dòng))是遺傳毒性發(fā)生的過程，是化 學(xué)致癌的第一步。致癌物直接作用于 DNA,引起基因突變，使單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可 逆的遺傳性改變，成為突變細(xì)胞，或稱“啟動(dòng)細(xì)胞”，誘發(fā)細(xì)胞突變的因素稱為引發(fā)劑(啟動(dòng)劑)。引發(fā)階段的主要特征頁腳內(nèi)容20毒理學(xué)飛升神卷?

29、不可逆?需要通過細(xì)胞分裂加以固定?劑量-反應(yīng)顯示沒有可測(cè)定的閾值，無可測(cè)定的最大反應(yīng)?存在自發(fā)的引發(fā)作用?對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感?引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前，純”引發(fā)作用在無促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤2、促長(zhǎng)階段啟動(dòng)細(xì)胞在某些因素作用下，以相對(duì)于周圍正常細(xì)胞的選擇優(yōu)勢(shì)進(jìn)行克隆擴(kuò)增， 形 成良性腫瘤（如乳頭狀瘤或腺瘤）。促長(zhǎng)階段癌細(xì)胞的表型發(fā)生變化，惡性腫瘤細(xì)胞的 各種性狀得以表達(dá)。起促進(jìn)作用的因素稱為促長(zhǎng)劑或促癌劑。促癌劑包括多種人類環(huán)境中存在的因子，如 TCDD苯巴比妥，以及高鹽高脂飲 食、糖精、香煙煙霧等。其中煙霧既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的啟動(dòng)劑， 同時(shí)也是促癌劑。人體內(nèi)

30、的一些內(nèi)源性物質(zhì)也具有促癌作用， 如雌激素對(duì)乳腺癌有促進(jìn)作用；膽酸是 結(jié)腸癌與肝癌的促進(jìn)劑。促長(zhǎng)階段的主要特征?可逆性頁腳內(nèi)容21毒理學(xué)飛升神卷?促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，需要持續(xù)和 反復(fù)暴露?促長(zhǎng)劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后?促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在?內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用?劑量-反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾值，有可測(cè)定的最大效應(yīng)?對(duì)飲食和激素等因素敏感?促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效應(yīng)的時(shí)間和劑量速率4、進(jìn)展階段 (progression)在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為核型不穩(wěn)定性增加 和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出惡性腫瘤的生

31、物學(xué)特征，如生長(zhǎng)速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力、以及生理生化、免疫性能的改變等。進(jìn)展階段的主要特征?不可逆?伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，核型不穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的 形態(tài)學(xué)改變?有可測(cè)定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變頁腳內(nèi)容22毒理學(xué)飛升神卷?進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感?可見良性和/或惡性腫瘤?進(jìn)展劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段?可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用.哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)是目前公認(rèn)的確認(rèn)動(dòng)物致癌物的經(jīng)典方法。用來確定受試物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的致癌性、劑量-反應(yīng)關(guān)系及誘發(fā)腫瘤的靶器官等。化學(xué)致癌的最大特點(diǎn)是潛伏期長(zhǎng)。嚙齒類動(dòng)物 1-2年的試驗(yàn)，相當(dāng)于人類大半生的 時(shí)間。動(dòng)物試驗(yàn)可嚴(yán)格控制試驗(yàn)條

32、件，而人群流行病學(xué)調(diào)查不易排除混雜因素的影響。最大局限性是動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人存在不確定性。動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)的一般原則人體可能長(zhǎng)期暴露于該化學(xué)物；該化學(xué)物或其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似；短期染毒毒性試驗(yàn)提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變等。.動(dòng)物選擇頁腳內(nèi)容23毒理學(xué)飛升神卷(1)物種的選擇：根據(jù)動(dòng)物對(duì)腫瘤的易感性，選擇具有特定靶器官的物種和品系。大鼠肝癌小鼠呼吸道和肺腫瘤金黃倉鼠(或稱金黃地鼠卜狗或猴膀胱癌靶器官無法估計(jì) 大鼠和小鼠常用的是大鼠和小鼠，也可用倉鼠。為避免動(dòng)物種屬敏感性的差異影響評(píng)價(jià)的結(jié)果， 般也用兩種物種進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)選擇自發(fā)腫瘤率低的物種。(2)年齡：斷乳或斷乳不久的動(dòng)物。(

33、3)性別：一般是雌雄各半。(4)動(dòng)物數(shù)量：原則上根據(jù)對(duì)照組腫瘤的自發(fā)率及試驗(yàn)組腫瘤的發(fā)生率來確定。般每組動(dòng)物數(shù)為雌雄各50只。.染毒方式根據(jù)受試物的理化特性和對(duì)人有代表性的接觸方式，多為經(jīng)口和經(jīng)呼吸道接觸染O也可經(jīng)皮。頁腳內(nèi)容24毒理學(xué)飛升神卷.劑量設(shè)計(jì)l個(gè)對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)陽性對(duì)照組。3個(gè)染毒劑量組：最高劑量原則上應(yīng)盡可能加大，但又不致死。最低劑量應(yīng)高于人類實(shí)際可能接觸的劑量。等比差別，1/3左右（1/4-1/2。.試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期甚至終生，最少不低于受試動(dòng)物壽命的2/3時(shí)間。一般情況下小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年。一般染毒直至試驗(yàn)結(jié)束。.結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定每

34、天密切觀察動(dòng)物1-2次（外表、活動(dòng)、攝食情況等），及時(shí)發(fā)現(xiàn)瀕死動(dòng)物并進(jìn)行 病理學(xué)解剖（防止自溶）。腫瘤發(fā)生情況 對(duì)每一肉眼可見及可觸及的腫瘤，均應(yīng)記錄其出現(xiàn)時(shí)間、部位、大 小、外形、發(fā)展?fàn)顩r和動(dòng)物死亡時(shí)間。試驗(yàn)最初三個(gè)月每周稱體重一次，以后每 2-4周稱體重一次。頁腳內(nèi)容25毒理學(xué)飛升神卷摻入飼料或飲水中染毒時(shí)，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量。致癌試驗(yàn)常用的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)第一例腫瘤時(shí)存活的動(dòng)物數(shù)，作為試驗(yàn)終結(jié)時(shí)的有效動(dòng)物數(shù)。).腫瘤發(fā)生率：是最重要的指標(biāo)腫瘤總發(fā)生率；惡性腫瘤總發(fā)生率；各器官或組織腫瘤發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)生率；各種類型腫瘤發(fā)生率。).多發(fā)性：是化學(xué)致癌的又一特征，指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)器官腫瘤或

35、一個(gè)器官 出現(xiàn)多個(gè)腫瘤。計(jì)算每組動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)。每組中出現(xiàn)2個(gè)(或以上)腫瘤的動(dòng)物數(shù)或比例。).潛伏期體表腫瘤：從接觸致癌物到各組第一個(gè)腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間作為該組潛伏期。內(nèi)臟腫瘤：分批剖殺，計(jì)算平均潛伏期；或?qū)⒛[瘤引起動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)生腫 瘤的時(shí)間。頁腳內(nèi)容26毒理學(xué)飛升神卷.2陽性結(jié)果的判斷存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，并有一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組差異顯著時(shí)，為陽性結(jié)果。WHO提出，需滿足下列反應(yīng)的一種或數(shù)種陰性對(duì)照組出現(xiàn)的一種或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組均有發(fā)生，但腫瘤發(fā)生率高于對(duì)照組；試驗(yàn)組動(dòng)物發(fā)生陰性組沒有的腫瘤類型；試驗(yàn)組動(dòng)物腫瘤發(fā)生早于陰性對(duì)照組；試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)超過陰性對(duì)照組。陰性結(jié)果的判定應(yīng)滿

36、足試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求：兩個(gè)物種動(dòng)物，兩種性別，至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐受量。每組有效動(dòng)物數(shù)至少50只（動(dòng)物數(shù)量與其自發(fā)腫瘤率成正比， 即自發(fā)率高，動(dòng)物數(shù)量多）.發(fā)育毒性：出生前后接觸外源性理化因素，引起在子代到達(dá)成體之前這段時(shí)間 內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。.致畸性和致畸作用：在妊娠期接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或 作用。.發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)和影響因素（一）發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)頁腳內(nèi)容27毒理學(xué)飛升神卷卵子受精后一直到出生為止都稱為孕體1、著床前期事件：發(fā)生受精、卵裂、進(jìn)入子宮腔、囊胚形成、原腸胚形成及著床。時(shí)間：人類為受精后的第11- 12天；嚙齒類動(dòng)物為最初的6天。特

37、點(diǎn)：此期受損的是早期胚胎的相對(duì)未分化細(xì)胞， 不會(huì)產(chǎn)生局部缺陷，最多出現(xiàn)發(fā) 育遲緩，若受損的細(xì)胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。也有著床前期接觸毒 物導(dǎo)致胎兒畸形的例子。這一發(fā)育階段被稱為早期不易感期。2、器官形成期事件：細(xì)胞增殖、移動(dòng)和組合形成器官原基，即細(xì)胞結(jié)構(gòu)開始分化， 并逐漸形成不同的器官和組織。時(shí)間：人類為第38周；嚙齒類動(dòng)物為第1 3周。特點(diǎn)：此期細(xì)胞增殖分裂速度很快，組織器官生長(zhǎng)旺盛，胚胎對(duì)致畸物特別敏感， 細(xì)胞受損可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)畸形、生長(zhǎng)遲緩或胚胎死亡。這一發(fā)育階段被稱為致畸敏感期或致畸作用危險(xiǎn)期(critical period )。發(fā)育中的胚胎對(duì)致畸作用的敏感期雖然主要在器官

38、發(fā)生期，但在此期間，各種不同器官還各有特別敏感的時(shí)間，即“靶窗”(target windows )大鼠器官發(fā)生期為受精后6-15天，但眼的最敏感期為受孕后 9天，心臟和主動(dòng)脈頁腳內(nèi)容28毒理學(xué)飛升神卷弓約為9-10天3、胎兒期：事件：主要是組織分化、生長(zhǎng)和生理學(xué)成熟。時(shí)間：人類是從第56-58天起，直到分娩。特點(diǎn)：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)形成后，致畸物難以使之發(fā)生結(jié)構(gòu)缺陷， 通常 是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化物質(zhì)，很可能對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)， 主要表現(xiàn)為：全 身生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。4、圍生期和出生后的發(fā)育期：此期接觸外源性化學(xué)物質(zhì)，主要表現(xiàn)在發(fā)育

39、免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。圍生期接觸外源化學(xué)物，會(huì)嚴(yán)重影響胎兒T細(xì)胞、B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的發(fā)育、遷移、 歸巢及功能，可能暫時(shí)甚至永久性地?fù)p傷機(jī)體的免疫系統(tǒng)。許多化學(xué)物質(zhì)具有發(fā)育神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)、自主和認(rèn)知等方面的影響。圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。.發(fā)育毒性與致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)致畸效應(yīng)對(duì)胚胎所處發(fā)育階段的依賴性。器官形成期是致畸敏感期種屬、種間差異的明顯性劑量-反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜性。劑量-反應(yīng)曲線較陡，斜率也較大頁腳內(nèi)容29毒理學(xué)飛升神卷.母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響：母體毒性：化學(xué)毒物對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損傷作用。表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀、甚至死亡。1、遺傳學(xué)：母

40、體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。如唇腭裂的發(fā)病率白種 人明顯高于黑種人，主要原因在于母體，而非胚胎本身的基因結(jié)構(gòu)。2、疾病：母體受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，將會(huì)對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。如懷 孕前三個(gè)月，母體高熱、病毒感染等均可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。3、營(yíng)養(yǎng)：母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn) 生影響。4、應(yīng)激：如大鼠和小鼠對(duì)整個(gè)妊娠期的噪聲應(yīng)激可產(chǎn)生發(fā)育毒性。5、對(duì)胎盤的毒性.父源性出生缺陷(paternal birth defect )影響因素：遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素。父源性暴露引起子代發(fā)育異常包括： 流產(chǎn)、死胎、低出生體重、畸形、功能障礙等。

41、 甚至可能與兒童期腫瘤和男女出生比例失調(diào)有關(guān)。.致畸機(jī)制是多方面的1、基因突變與染色體畸變頁腳內(nèi)容30毒理學(xué)飛升神卷2、干擾基因表達(dá)3、細(xì)胞損傷與死亡4、細(xì)胞凋亡5、干擾細(xì)胞間的交互作用6、通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性7、干擾母體穩(wěn)態(tài)8、內(nèi)分泌干擾作用.外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)需要四方面的資料 ：環(huán)境流行病學(xué)資料控制下的臨床研究資料動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)資料體外試驗(yàn)資料作為一個(gè)新產(chǎn)品的登記與審批，主要根據(jù)前三類資料。在前三類資料中，首先 是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下新產(chǎn)品在上市前，還沒有流行病學(xué)資料和控制下的 臨床資料。.發(fā)育毒性與致畸作用常用評(píng)價(jià)方法：頁腳內(nèi)容31毒理學(xué)飛升神卷(1)動(dòng)物發(fā)育毒性試

42、驗(yàn) (2)流行病學(xué)(3)替代實(shí)驗(yàn).動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：容易控制接觸條件，控制接觸動(dòng)物的數(shù)量、年齡、狀態(tài)以及選擇檢測(cè) 效應(yīng)指標(biāo)(終點(diǎn))。缺點(diǎn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人具有不確定性。.急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括 ：中毒體征及發(fā)生過程死亡情況和時(shí)間分布體重病理形態(tài)學(xué)改變10.生物標(biāo)志(biomarker ):外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后, 對(duì)該化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。分類：接觸(暴露)標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志、易感性標(biāo)志頁腳內(nèi)容32毒理學(xué)飛升神卷(1)接觸生物標(biāo)志(biomarker of exposure):反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或 其代謝產(chǎn)物或與某些靶細(xì)胞或靶分子相

43、互作用的產(chǎn)物含量。(2)效應(yīng)生物標(biāo)志(biomarker of effect ):機(jī)體中可以測(cè)出的生理、生化、行為 等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變?？煞从撑c不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。(3)易感生物標(biāo)志(biomarker of susceptibility):反映個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物 敏感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的異 常的指標(biāo)。主要與遺傳有關(guān)，也可由環(huán)境誘發(fā)。69.急性毒性試驗(yàn)的觀察和記錄內(nèi)容主要包括：中毒體征及發(fā)生過程死亡情況和時(shí)間分布體重病理形態(tài)學(xué)改變63.母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響：母體毒性：化學(xué)毒物對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損傷作用。表現(xiàn)為增重減慢、功能異常、臨床癥狀、甚至死亡。頁腳內(nèi)容33毒理學(xué)飛升神卷1、遺傳學(xué)：母體的遺傳結(jié)構(gòu)是胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。如唇腭裂的發(fā)病率白種 人明顯高于黑種人，主要原因在于母體，而非胚胎本身的基因結(jié)構(gòu)。2、疾病：母體受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，將會(huì)對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。如懷 孕前三個(gè)月，母體高熱、病毒感染等均可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。3、營(yíng)養(yǎng)：母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn) 生影響。4、應(yīng)激：如大鼠和小鼠對(duì)整個(gè)妊娠期的噪聲應(yīng)激可產(chǎn)生發(fā)育毒性。5、對(duì)胎盤的毒性38.理化性質(zhì)：1影響化學(xué)物的穩(wěn)定