臨床試驗(yàn)精品課件

1、臨床試驗(yàn)第1頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日內(nèi)容提要:臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗(yàn)的基本流程臨床試驗(yàn)的分期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告第2頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日1. 臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)倫理性社會(huì)性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對(duì)象的同質(zhì)性差依從性差可控性差第3頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別 臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無(wú)需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好； 臨床試驗(yàn)是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的

2、試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。 第4頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日2 臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國(guó)藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定第5頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日2.1 法律、法規(guī)中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求 按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的要求，本指導(dǎo)原則應(yīng)引進(jìn)先進(jìn)的思想和現(xiàn)代方法，與國(guó)際接軌，又

3、需結(jié)合我國(guó)實(shí)際，具有連續(xù)性、前瞻性和可操作性。第6頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日GLP (Good Laboratorial Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP (Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范2.2 新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范第7頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，

4、5月20日，6點(diǎn)31分，星期日2.3 各類指導(dǎo)原則如:生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則第8頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日2.4 主要技術(shù)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutica

5、ls for Human Use)第9頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日3. 臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案知情同意書臨床試驗(yàn)監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報(bào)告申請(qǐng)上市新藥發(fā)展計(jì)劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析SDA批準(zhǔn)EC 批準(zhǔn)研究基地研究人員歐洲共同政府（EC） 第10頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日4. 新藥的臨床試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)

6、研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。第11頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。第12頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6

7、點(diǎn)31分，星期日 新藥期和期臨床試驗(yàn)必須遵守中華人民共和國(guó)藥品管理法、新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范以及其它相關(guān)規(guī)定。期與期臨床試驗(yàn)可以參照?qǐng)?zhí)行。 第13頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5. 新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol) 及病例報(bào)告表（Case report form, CRF)5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法5.3 樣本含量的要求5.4 對(duì)照組的設(shè)置第14頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式首頁(yè)方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的場(chǎng)所試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計(jì)治

8、療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評(píng)估安全性評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等) 第15頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日第16頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日第17頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日第18頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗(yàn)對(duì)象的同質(zhì)性。實(shí)例： 在研究國(guó)家一類新藥神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NFG)對(duì)中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時(shí)，其III期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥確定為：正已

9、烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個(gè)月以內(nèi)。其試驗(yàn)方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為： 第19頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日入組標(biāo)準(zhǔn): 年齡16-60歲，性別不限； 有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無(wú)任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)； 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項(xiàng)者： (a) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動(dòng)覺) (c) 肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢； 患者

10、在知情同意書上簽字。第20頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日排除標(biāo)準(zhǔn): 其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等); 亞臨床神經(jīng)病; 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者; 其他原因所致的肌無(wú)力、肌萎縮; 過敏體質(zhì)或有過敏病史者; 正參加其他臨床研究的病例; 妊娠期婦女。第21頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.2 常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法配對(duì)設(shè)計(jì)（paired design)平行組設(shè)計(jì)(parallel group design) 交叉設(shè)計(jì)(cross-over design) 析因設(shè)計(jì)(factorial design) 成組序

11、貫設(shè)計(jì)(group sequential design) 第22頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日平行組設(shè)計(jì)（Parallel group design）-成組設(shè)計(jì) 為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組別，他們?cè)谠囼?yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件相同。第23頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 RCT的設(shè)計(jì)原理研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施安慰劑陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果知情同意入選標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象的總體隨機(jī)抽

12、樣診斷標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象的總體研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)抽樣入選標(biāo)準(zhǔn)知情同意隨機(jī)分組干預(yù)措施安慰劑配對(duì)設(shè)計(jì)的原理將研究對(duì)象配成對(duì)子第24頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象非隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施安慰劑陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果知情同意入選標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象的總體隨機(jī)抽樣診斷標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象的總體研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果

13、陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)抽樣入選標(biāo)準(zhǔn)知情同意非隨機(jī)分組干預(yù)措施安慰劑NRCT的設(shè)計(jì)原理第25頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日前后對(duì)照設(shè)計(jì)原理研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果知情同意入選標(biāo)準(zhǔn)人群診斷標(biāo)準(zhǔn)人群研究對(duì)象合格的研究對(duì)象不合格的研究對(duì)象愿意加入的研究對(duì)象不愿意加入的研究對(duì)象陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)知情同意前后對(duì)照設(shè)計(jì)原理處理1處理1觀察期觀察期陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果處理1處理2觀察期洗脫期第26頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日交叉設(shè)計(jì)的原理研究對(duì)象總體愿意加入

14、試驗(yàn)合格的研究對(duì)象試驗(yàn)組1試驗(yàn)組2處理1處理2觀察期陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果陰性結(jié)果洗脫期觀察期處理1處理2第27頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.3 比較的類型優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)等效性(equivalence)檢驗(yàn)非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn)第28頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.4 樣本含量的要求藥品注冊(cè)管理辦法(試行)第二十七條: 藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求

15、減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。第29頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求:期：試驗(yàn)組20-30例期：試驗(yàn)組100例期：試驗(yàn)組300例期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19-25例；等效性試驗(yàn)：100對(duì)。第30頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥期2030例期100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；期1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。第31頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月

16、20日，6點(diǎn)31分，星期日藥品注冊(cè)管理辦法中樣本含量的最低要求 已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。 第32頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5 臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)置安慰劑對(duì)照(placebo control) 陽(yáng)性藥物對(duì)照(active / positive control) 多劑量對(duì)照(dose-response control) 空白對(duì)照(no-treatment control) 外部對(duì)照(external / historical control) 第33頁(yè)，共96

17、頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.1 安慰劑對(duì)照(placebo control)優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者 的主觀期望效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間 的療效和安全性,從而以較小的樣本給 予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情第34頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.2 陽(yáng)性藥物對(duì)照(Active control)優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意; 2. 如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物， 更能

18、肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)： 需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。第35頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.3 劑量-反應(yīng)對(duì)照(Dose-response Control)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對(duì)照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來(lái)看，劑量-反應(yīng)對(duì)照的效率(Power)不及安慰劑對(duì)照(特別是各組劑量均較小時(shí))。第36頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.4 空白對(duì)照(

19、No-treatment Control)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：倫理方面延誤病情第37頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.5 外部對(duì)照(external control)優(yōu)點(diǎn)(advantage)： 所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物， 所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡(jiǎn)單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)： 可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察， 僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。第38頁(yè)，共96頁(yè)，

20、2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日5.5.6 加載試驗(yàn) 在用安慰劑對(duì)照時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對(duì)照組再用對(duì)照藥。第39頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6 臨床試驗(yàn)的實(shí)施知情同意隨機(jī)化盲法多中心臨床試驗(yàn)第40頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日赫爾辛基宣言凡涉及到人體的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，必須遵循科學(xué)的原則。應(yīng)該建立在足夠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及科學(xué)文獻(xiàn)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)之上；研究計(jì)劃必須提交倫理委員會(huì)審查；要求研究對(duì)病人產(chǎn)生的利益大于社會(huì)和科學(xué)的利益；病人有權(quán)同意或拒絕參加研究；研究中，一旦發(fā)現(xiàn)危害超過利益，應(yīng)當(dāng)立即中止。 第41

21、頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日知情同意(informed consent)準(zhǔn)則： 用簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言（有時(shí)要用當(dāng)?shù)胤窖裕└嬷麄冄芯康哪康?、過程，從他們身上需要得到的東西及對(duì)他們可能存在的利弊； 告訴他們將被分配到不同的組中，必要時(shí)他們本人將不知道究竟自己在哪一組直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束； 確認(rèn)他們的隱私得到尊重，他們的身份不能透露給研究組以外的任何人，研究人員在研究中得到的任何信息不能損害對(duì)象本身； 研究必須給予足夠的時(shí)間考慮是否參與研究，同時(shí)還允許在任何時(shí)候在沒有任何不良結(jié)果出現(xiàn)的情況下拒絕或退出研究。第42頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日知情同意書的內(nèi)

22、容及一般格式王瑞蓮，新藥臨床研究實(shí)用手冊(cè)，化學(xué)工業(yè)出版社，2003列出了17項(xiàng)基本內(nèi)容，一般知情同意書和特別知情同意書的撰寫格式第43頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 科學(xué)雜志曾報(bào)道，美國(guó)哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院群體遺傳教研室主任、華人科學(xué)家徐希平博士2000年度共獲得美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所的8個(gè)資助項(xiàng)目。 美國(guó)聯(lián)邦政府“人類研究保護(hù)辦公室”認(rèn)定，哈佛在中國(guó)農(nóng)村進(jìn)行的十五項(xiàng)人體研究存在嚴(yán)重的違規(guī)行為。這些違規(guī)行為包括：研究前未告知參與者接受X光及肺功能測(cè)試的危險(xiǎn)及不舒服征狀；簽訂合同使用的是中國(guó)農(nóng)民理解困難的復(fù)雜語(yǔ)言，這些侵犯了參與者的知情權(quán)。報(bào)告同時(shí)指出，哈佛大學(xué)在中國(guó)農(nóng)村進(jìn)

23、行的人體研究存在嚴(yán)重的道義問題。 金融時(shí)報(bào)報(bào)導(dǎo)：哈佛有關(guān)負(fù)責(zé)人表示要與徐希平脫離關(guān)系。哈佛大學(xué)校長(zhǎng)說，“這（指哈佛在中國(guó)安徽農(nóng)村進(jìn)行的人體研究）不僅是錯(cuò)誤的，且是極其錯(cuò)誤的（badly wrong）”，哈佛大學(xué)應(yīng)該為此承擔(dān)責(zé)任，并為哈佛的舉措道歉。第44頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.2 隨機(jī)化：避免偏性的常用方法隨機(jī)：機(jī)會(huì)均等。三方面的含義：抽樣的隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的研究對(duì)象被收入研究范疇的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)。(代表性)分組的隨機(jī)：每個(gè)研究對(duì)象被分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。(均衡性)實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)：每個(gè)研究對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)

24、相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)分層隨機(jī)化(stratified randomization) 第45頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3 盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者 參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對(duì)象 親屬或監(jiān)護(hù)人 第46頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.1 設(shè)盲水平雙盲(double blind) 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(yàn)(Open label)、非盲 不設(shè)盲第47頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6

25、.3.2 必須使用雙盲設(shè)計(jì) 當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)，客觀地評(píng)價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。 第48頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.3 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組 研究者對(duì)病人的觀察治療 登錄病例報(bào)告表(CRF) 研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià) 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理 統(tǒng)計(jì)分析 第49頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.4 破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness) 療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20時(shí)，雙盲

26、試驗(yàn)失敗。第50頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.5 緊急揭盲技術(shù)應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。第51頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日應(yīng)急信封正面編號(hào)：NGF治療化學(xué)品中毒引起的周圍神經(jīng)炎II期臨床試驗(yàn)應(yīng)急信件（非緊急時(shí)不可拆封）本信封隨病例觀察表一起回收，保存第52頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日應(yīng)急信封反面 符合下列條件之一時(shí)，由專人拆封，并注時(shí)拆封人，日期，拆封原因。 （1）病人發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 （2）病人需要急救。 第53頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日破盲后及時(shí)寫上原因、簽

27、署姓名及標(biāo)明日期服用過量李懷民方案號(hào)：HT1234中心號(hào)：CN56/李懷民隨機(jī)號(hào)：007第54頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日第55頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日脫落病例的處理試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，考慮到已破盲者可能對(duì)原設(shè)計(jì)樣本的隨機(jī)性產(chǎn)生影響，應(yīng)對(duì)破盲的范圍、原因、時(shí)間以及其他有傾向性的特點(diǎn)作出分析，這是對(duì)療效和安全性評(píng)價(jià)的重要參考。應(yīng)急信件的拆閱率不得超過20%，如果走過20%，則意味著雙盲試驗(yàn)的失敗。第56頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.6 安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同

28、的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。第57頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.7 膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對(duì)照藥物所用膠囊不能改變?cè)瓉?lái)的溶解度。第58頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.8 雙盲雙模擬技術(shù)試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品第59頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽(yáng)性對(duì)照藥品安慰劑第60頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.3.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)

29、照藥品試驗(yàn)藥安慰劑第61頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.4 多中心臨床試驗(yàn) 多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。 多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。 第62頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.4.1 多中心臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。 第63頁(yè)，共9

30、6頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.4.2 多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題 1 統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各 2 保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過多 5 小樣本偏倚：各中心不能少與20對(duì)第64頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.4.3 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏。第65頁(yè)，共9

31、6頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日6.4.3(續(xù)) 多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。第66頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫(kù)。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計(jì)分析第67頁(yè)，共96

32、頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.1 責(zé)任臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)家應(yīng)該知道： 建立數(shù)據(jù)庫(kù)的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫(kù)文件的一致性第68頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.2 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員;CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查;詳細(xì)的編碼表;方便記憶的變量名與文件名;按需產(chǎn)生的派生變量(合計(jì)、平均、中位數(shù)等);錄入數(shù)據(jù)的自動(dòng)控制與邏輯檢查;CRF中文字信息的處理;缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo));數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志;每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告;質(zhì)量控制的細(xì)節(jié);數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修改或補(bǔ)充;時(shí)間表

33、;時(shí)間管理軟件與硬件;數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換;數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告。第69頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.3 資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫(kù)交給統(tǒng)計(jì)學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息說明第70頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.4 軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計(jì))核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查第71頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.5 技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許

34、錯(cuò)誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明第72頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.6 數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時(shí)間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫(kù)的權(quán)限存檔第73頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日7.7 其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時(shí)間第74頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日8 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國(guó)際公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法；必須使用合法的、國(guó)際通用的

35、統(tǒng)計(jì)分析軟件。第75頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日8.1 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，然后按照計(jì)劃對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對(duì)照II期臨床試驗(yàn) 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃第76頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃例 注射用人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗塞療效的 多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對(duì)照 II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計(jì) III期臨床

36、試驗(yàn)的樣本含量2.1 性別分布的比較(確切概率)2.2 年齡的比較(t檢驗(yàn))2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn))2.3 身高的比較(分性別) (t檢驗(yàn)) 3.1 既往史積分的比較(t檢驗(yàn))3.2 開始用藥距發(fā)病時(shí)間的比較(t檢驗(yàn))3.3 梗塞面積的比較(t檢驗(yàn))3.4 療前ESS評(píng)分的比較(t檢驗(yàn))3.5 療前ADL評(píng)分的比較(t檢驗(yàn))第77頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日9 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告全面地、真實(shí)地、客觀地、準(zhǔn)確地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性第78頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日9.1 原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)

37、范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂第79頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日9.2 臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)(ICH E3)首頁(yè)臨床試驗(yàn)報(bào)告簡(jiǎn)介臨床試驗(yàn)報(bào)告目錄術(shù)語(yǔ)的定義及縮略語(yǔ)表倫理學(xué)臨床試驗(yàn)的組織管理前言試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)計(jì)劃研究對(duì)象有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄第80頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 藥品名稱： 資料項(xiàng)目編號(hào)：33- *II期臨床試驗(yàn)研究報(bào) 以*為對(duì)照藥評(píng)價(jià)*治療*安全性有效性的分層區(qū)組 隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照、多中心臨床研究 研究機(jī)構(gòu)名稱：*（負(fù)責(zé)單位）（蓋章） *（參加單位）（蓋

38、章） 研究機(jī)構(gòu)地址及電話： *省*市* * 主要研究者： * 主任醫(yī)師（簽名）： 試驗(yàn)起止日期：*年*月*年*月 原始資料保存地點(diǎn)：*醫(yī)院 聯(lián)系人姓名：* 聯(lián)系人電話：* 申報(bào)單位：*（蓋章）第81頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 報(bào)告簽名報(bào)告題目：主要研究者聲明及簽名 我已詳細(xì)閱讀了該報(bào)告，該報(bào)告客觀、準(zhǔn)確描述了試驗(yàn)過程和結(jié)果。 *醫(yī)院 *醫(yī)師（簽名）： 年 月 日 研究負(fù)責(zé)人簽名 *醫(yī)院 *醫(yī)師（簽名）： 年 月 日統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人簽名 *醫(yī)院 *醫(yī)師（簽名）： 年 月 日第82頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日申辦者聲明及簽名 我們對(duì)該臨床試驗(yàn)

39、的全過程進(jìn)行了監(jiān)查，試驗(yàn)按臨床試方案進(jìn)行，我們已詳細(xì)閱讀了該報(bào)告，該報(bào)告客觀、準(zhǔn)確描述了試驗(yàn)過程和結(jié)果。 *公司 負(fù)責(zé)人：*（簽名）： 年 月 日 監(jiān)查員：*（簽名）： 年 月 日?qǐng)?zhí)筆者簽名 *醫(yī)院 *醫(yī)師（簽名）： 年 月 日第83頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日?qǐng)?bào)告目錄縮略語(yǔ)倫理學(xué)聲明報(bào)告摘要試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)方法討論結(jié)論參考文獻(xiàn) 附件第84頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日縮略語(yǔ)縮寫中文全稱英文全稱ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶alannine transaminaseRBC紅細(xì)胞red blood cellWBC白細(xì)胞white blood cellN中性粒細(xì)胞neutrophilic granulocyteL淋巴細(xì)胞lymphocytePLT血小板blood plateletHb血紅蛋白HemoglobinBUN尿素氮blood urea nitrogenCr肌酐creatinine第85頁(yè)，共96頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)31分，星期日 倫理學(xué)聲明1、確認(rèn)試