生酮飲食對甲狀腺疾病影響的研究進(jìn)展

1、PAGE 15 -生酮飲食對甲狀腺疾病影響的研究進(jìn)展黃文琴袁莉【摘要】近年來，生酮飲食作為一種飲食干預(yù)療法受到了廣泛關(guān)注，其機制是模擬機體的饑餓狀態(tài)，通過生酮作用誘導(dǎo)機體營養(yǎng)性酮癥代謝狀態(tài)，從而對疾病發(fā)揮治療的作用。然而，限制碳水化合物的攝取可能影響機體甲狀腺激素水平，誘導(dǎo)甲狀腺功能異常。在這篇綜述中，我們介紹了生酮飲食對甲狀腺功能的影響及其可能的機制。此外，本綜述還探討了生酮飲食在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用，為甲狀腺疾病患者的飲食方案提供了新思路。然而，生酮飲食對機體的長期影響及其安全性仍存在爭議。因此，生酮飲食的實際應(yīng)用應(yīng)在嚴(yán)格的醫(yī)療及營養(yǎng)監(jiān)督下進(jìn)行。【關(guān)鍵詞

2、】生酮飲食;甲狀腺功能;橋本甲狀腺炎;甲狀腺結(jié)節(jié);甲狀腺癌中圖分類號R58文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號2096-5249（2022）01-0043-04ResearchprogressoneffectsofketogenicdietonthyroiddiseaseHUANGWen-qin，YUANLi*（DepartmentofEndocrinology，UnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，WuhanHubei430022，China）AbstractKetogenicdiet（KD），

3、asadietaryinterventiontherapy，hasbeenconcernedgreatlyinrecentyears.ThemechanismofKDismimickingastateofstarvation，whichinducesametabolicstateofnutritionalketosisthroughketogenesis，andplayingaroleintreatmentofdiseases.However，carbohydraterestrictionmayaffectthyroidhormonestatusandthencausethyroiddysfu

4、nction.Inthisreview，wepresenttheeffectsoftheKDonthyroidfunctionanditspossiblemechanisms.Futhermore，wealsoexplorethepotencialroleoftheKDinadjuvanttherapyofHashimotosthyroiditis，thyroidnoduleandthyroidcarcinoma，whichbringsnewdirectionforthedietaryregimenofpatientswiththyroiddiseases.Nevertheless，there

5、isongoingdebateoverthelong-termeffectsandsafetyofKD.Therefore，thepracticalapplicationsofthisdietaryshouldbefollowedunderstrictmedicalandnutritionalsupervision.KeywordsKetogenicdiet;Thyroidfunction;Hashimotosthyroiditis;Thyroidnodule;Thyroidcarcinoma甲狀腺疾病是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性系統(tǒng)疾病，主要包括甲狀腺功能異常、甲狀腺自身免疫性疾病、甲狀腺結(jié)節(jié)、

6、甲狀腺腫瘤等。近年來，甲狀腺疾病患病率呈逐年上升趨勢，全國31個省市自治區(qū)新近的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國18歲及以上成年人的甲狀腺疾病患病率高達(dá)51.49%，甲狀腺功能異常的患病率為15.7%，甲狀腺自身抗體陽性率為14.19%，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達(dá)20.43%1。目前，我國甲狀腺疾病患者數(shù)量已成為僅次于高血壓的第二大疾病，嚴(yán)重威脅國民的健康。生酮飲食（Ketogenicdiet，KD）是一種以高脂肪、低碳水化合物為主，輔以適量蛋白質(zhì)及其他營養(yǎng)元素的飲食方案。目前，KD主要有四種模式，即經(jīng)典生酮飲食（Theclassicketogenicdiet，CKD）、中鏈甘油三酯飲食（Themedium-ch

7、aintriglyceridediet，MCT）、改良阿特金斯飲食（ThemodifiedAtkinsdiet，MAD）與低血糖指數(shù)治療飲食（Thelowglycemicindextreatmentdiet，LGIT）2。KD最早用于治療兒童難治性癲癇，并具有很好的療效。此后，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)KD在阿爾茲海默病、肥胖、糖尿病、心血管疾病，甚至腫瘤中呈現(xiàn)出治療潛力3-6。KD的機制是模擬機體的饑餓狀態(tài)，將機體的主要能量來源從碳水化合物（合成代謝）轉(zhuǎn)變?yōu)橹荆ǚ纸獯x）;體內(nèi)游離脂肪酸經(jīng)過-氧化產(chǎn)生酮體，最終誘導(dǎo)營養(yǎng)性酮癥代謝狀態(tài)7。然而這一轉(zhuǎn)變將可能對甲狀腺激素水平及甲狀腺疾病產(chǎn)生影響，但目前關(guān)于

8、KD對甲狀腺疾病影響的研究尚少，確切的機制也尚不清楚。在這篇綜述中，我們介紹了KD對甲狀腺功能的影響及其可能的作用機制。同時，本綜述還探討了KD在橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的輔助治療中可能的作用。1KD的生酮作用早在1921年，Woodyatt8等人注意到在饑餓或高脂低碳水化合物飲食條件下，機體將會產(chǎn)生酮體。隨后，Wilder和Winter9于1922年首次提出“生酮飲食”的概念，并發(fā)現(xiàn)飲食中脂肪與碳水化合物的比例至少為2：1，才會產(chǎn)生有效的生酮作用。在禁食或高脂低碳水化合物飲食狀態(tài)下，體內(nèi)葡萄糖供應(yīng)會減少，甚至耗竭，隨之發(fā)生糖異生和生酮作用10。生酮作用被認(rèn)為是機體對血清低水平葡萄糖

9、狀態(tài)的一種反應(yīng)，當(dāng)糖異生生成的內(nèi)源性葡萄糖仍然無法滿足能量的需求時，機體將動員儲存的游離脂肪酸在肝臟中進(jìn)行-氧化生成乙酰輔酶A（AcetylcoenzymeA，acetylCoA），然后通過氧化磷酸化進(jìn)入三羧酸循環(huán)（Tricarboxylicacidcycle，TCAcycle）完成代謝11。酮體包含-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，可以替代葡萄糖作為主要能源物質(zhì)為機體提供能量。KD通過模擬機體的饑餓狀態(tài)，有利于機體的脂肪分解及生酮作用，誘導(dǎo)營養(yǎng)性酮癥的發(fā)生。2KD對甲狀腺功能的影響及其作用機制2.1KD對甲狀腺功能的影響如前所述，KD主要模擬機體饑餓狀態(tài)，將代謝從合成代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x，這一轉(zhuǎn)變將影

10、響甲狀腺激素水平。一般來說，甲狀腺的功能及激素水平與體重、瘦體重以及飲食中碳水化合物的含量相關(guān)，與碳水化合物含量低的飲食相比，高碳水化合物飲食與較高的血清T3濃度相關(guān);相反，類似于禁食狀態(tài)的KD，則能夠明顯降低血清T3水平12。臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD可以導(dǎo)致促甲狀腺激素（Thyroidstimulatinghormone，TSH）水平升高，游離T3（Freetriiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低，誘發(fā)甲狀腺功能減退。EnginKose13等人在120名難治性癲癇患者（接受KD干預(yù)至少1年）中進(jìn)行了為期12個月的隨機試驗;在飲食干預(yù)前和干預(yù)后1、3、6及12個月，分別測量患者血清FT3、

11、游離T4（Freethyroxine，F(xiàn)T4）和TSH水平。結(jié)果表明，KD干預(yù)后，血清FT3水平明顯低于基線水平;在干預(yù)后的6個月，20名患者（16.7%）被診斷為甲狀腺功能減退（Hypothyroidism）并接受左甲狀腺素的治療。該研究還發(fā)現(xiàn)較高基線的TSH水平及女性是患甲狀腺功能減退的獨立危險因素。值得注意的是，某些抗癲癇藥物也會誘導(dǎo)甲狀腺功能減退14;因此，在研究KD對癲癇患者甲狀腺功能的影響時應(yīng)將抗癲癇藥物的作用考慮在內(nèi)。與該研究結(jié)果相似，近期的一些研究發(fā)現(xiàn)，KD干預(yù)后可觀察到患者血清中總T3（Totaltriiodothyronine，TT3）和FT3水平明顯降低，而血清FT4水平

12、升高，血清TSH水平變化不明顯15-16。然而，一些研究指出KD對甲狀腺功能沒有明顯影響。在一項關(guān)于KD對癲癇兒童甲狀腺激素水平縱向變化的研究中，Lee17等人發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)12個月后，血清FT4（-0.050.18ng/dL，P=0.28）和TSH（0.241.35IU/mL，P=0.44）水平無顯著的縱向變化，這與Ylmaz18等人的研究結(jié)果一致。該研究還指出，在癲癇發(fā)作年齡小，血清血脂水平高及KD干預(yù)時間較早的患者中，更容易出現(xiàn)FT4及TSH異常;而性別，癲癇發(fā)作的類型、頻率及持續(xù)時間，抗癲癇藥物種類等對TSH水平?jīng)]有明顯影響。另一項隨機對照臨床研究指出，80名接受KD干預(yù)12周的乳腺癌

13、患者血清T3、T4、TSH水平無明顯變化，而KD干預(yù)6周，患者的生活質(zhì)量有較為明顯的提高19。盡管KD對甲狀腺功能狀態(tài)影響的研究尚少，一項正在進(jìn)行的隨機試驗將評估KD對睡眠、認(rèn)知和甲狀腺功能的影響20，這將為KD對甲狀腺功能的影響提供更好的見解。2.2KD對甲狀腺功能影響的潛在機制雖然KD對甲狀腺功能影響的確切機制尚不清楚，但可能的機制包括抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化21，硒缺乏22以及低蛋白血癥23。研究發(fā)現(xiàn)，禁食或饑餓狀態(tài)，T4在外周中的脫碘活性降低，抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化。Suda24等研究表明，與健康對照組相比，禁食組的外周組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化率降低至50%，而外周T4向rT3的轉(zhuǎn)化率提高至1

14、46%。因此，模擬饑餓狀態(tài)的KD可能降低外周T4向T3的轉(zhuǎn)化率，血清中T3水平下降，最終影響機體甲狀腺功能。此外，禁食還可下調(diào)下丘腦-垂體-甲狀腺軸，降低甲狀腺組織對TSH的敏感性，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌減少25。然而，與單純的禁食相比，KD對機體的作用機制具有內(nèi)在復(fù)雜性。因此，需要更多的研究來解釋KD對機體甲狀腺功能的潛在影響機制。另一些研究認(rèn)為，接受KD患者甲狀腺功能的改變可能與硒缺乏有關(guān)。在接受KD的患者中可觀察到血清硒含量明顯降低，甚至缺乏22;這將影響到機體甲狀腺激素的合成。眾所周知，硒參與了甲狀腺激素的合成、活化及代謝過程。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成分泌的T4，經(jīng)過碘化甲腺原氨酸脫碘酶系（

15、ID酶系）作用轉(zhuǎn)化為T3。硒會影響ID酶系的活性，尤其是ID1，其活性中心是硒半胱氨酸，參與ID1蛋白肽鏈的組成。當(dāng)機體內(nèi)缺少硒，ID1的活性或表達(dá)受到影響，將會影響甲狀腺激素代謝，從而導(dǎo)致TSH和T4水平升高，而T3水平下降26。此外，一些研究指出，接受KD的患者可發(fā)生低蛋白血癥，甚至嚴(yán)重的蛋白丟失性腸病23。低蛋白血癥與機體內(nèi)甲狀腺激素水平相關(guān)，通常表現(xiàn)為T3降低，T4正?；蚪档?，而TSH水平正常27。然而，這種改變被認(rèn)為是機體反饋代償?shù)囊环N保護機制，以避免組織過度代謝，減少能量消耗，保證能量儲備;這種非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能異常的狀態(tài)被稱為非甲狀腺病態(tài)綜合征28（Nonthyroid

16、illnesssyndrome，NTIS）。3KD與橋本甲狀腺炎3.1KD對橋本甲狀腺炎的影響研究發(fā)現(xiàn)，KD可用于橋本甲狀腺炎（Hashimotosthyroiditis）輔助治療，并能有效降低自身抗體水平。一項關(guān)于低碳水化合物飲食（Low-carbohydratediet）療法對橋本甲狀腺炎影響的研究發(fā)現(xiàn)29，與標(biāo)準(zhǔn)飲食療法相比，108名接受低碳水化合物飲食干預(yù)的橋本甲狀腺炎患者的甲狀腺炎癥反應(yīng)改善，甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-thyroperoxidaseantibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（Anti-thyroglobulinantibody，TgAb）滴度均明顯降低;而

17、血清FT3、FT4、TSH水平無明顯變化。3.2KD對橋本甲狀腺炎影響的潛在機制氧化應(yīng)激是橋本甲狀腺炎發(fā)病機制之一，甲狀腺組織合成甲狀腺激素時，會產(chǎn)生活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）。氧化應(yīng)激增加將會破壞ROS與機體抗氧化防御之間的平衡，損傷甲狀腺細(xì)胞。Salberg30等人發(fā)現(xiàn)，KD可降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善線粒體功能，抑制線粒體ROS產(chǎn)生。這可能與KD代謝產(chǎn)生的-羥丁酸有關(guān)。-羥丁酸作為內(nèi)源性組蛋白乙?；福‥ndogenoushistonedeacetylase，HDAC）抑制劑，可誘導(dǎo)抗氧化因子基因Foxo3和Mt2表達(dá)上調(diào)，抑制氧化應(yīng)激31。此外，KD還

18、可通過上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄因子，增加體內(nèi)谷胱甘肽水平，減少ROS的產(chǎn)生32。炎癥與橋本甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥細(xì)胞的浸潤及促炎因子的釋放增加可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞及凋亡。因此，調(diào)控炎癥信號對橋本甲狀腺炎的治療具有重要意義。研究表明，KD可以抑制促炎因子的釋放，減輕機體炎癥反應(yīng)。KD代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性酮體，尤其是-羥丁酸，可通過阻斷NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用33。同時，Yao34等人指出，KD可通過抑制NF-B信號通路，減少TNF-，IL-1以及IFN-等促炎因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。4KD與甲狀腺結(jié)節(jié)研究證實，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機制與胰島素抵抗（Insulinresistance，I

19、R）有關(guān)35。胰島素抵抗/高胰島素血癥（Hyperinsulinemia）的患者通常具有較大的甲狀腺體積及較高的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率。除TSH外，胰島素和胰島素樣生長因子-1（Insulingrowthfactor-1，IGF-1）也是一種甲狀腺生長刺激因子，通過促有絲分裂作用刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖，可引起甲狀腺體積增大，導(dǎo)致增生性甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。正常情況下，機體胰島素分泌主要受葡萄糖的刺激，而KD限制了碳水化合物的攝入比例，將機體的主要能量代謝由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹荆瑥亩档推咸烟谴碳さ囊葝u素分泌，同時可以改善機體胰島素抵抗。因此，KD干預(yù)可能作為甲狀腺結(jié)節(jié)的一種飲食輔助療法。5KD與甲狀腺癌近年來

20、，KD在甲狀腺癌的輔助治療中呈現(xiàn)出潛在的作用。一項動物試驗研究表明，與單純接受標(biāo)準(zhǔn)飲食及標(biāo)準(zhǔn)飲食聯(lián)合乙酰半胱氨酸的小鼠相比，KD聯(lián)合乙酰半胱氨酸干預(yù)可以明顯抑制體內(nèi)外未分化型甲狀腺癌生長6。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞通常選擇性地大量攝取葡萄糖;而K則限制了碳水化合物的攝入比例，將機體的主要能量代謝由葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，這一代謝性轉(zhuǎn)變可能損害了腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖代謝和葡萄糖相關(guān)的信號通路，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素和IGF-1水平降低，從而誘導(dǎo)PI3k/Akt/mTOR通路的下調(diào)，損害了癌細(xì)胞的糖酵解代謝，選擇性殺死主要依靠糖酵解的癌細(xì)胞36。此外，KD也被證明可以逆轉(zhuǎn)在腫瘤發(fā)生中起重要作用的氧化還原信號通路，降

21、低體內(nèi)與腫瘤生長相關(guān)的ROS水平，對腫瘤的治療起到輔助作用37。6結(jié)論綜上所述，KD作為一種飲食干預(yù)療法在甲狀腺疾病的治療中呈現(xiàn)出一定的潛力。然而，KD可能會影響機體甲狀腺功能，改變甲狀腺激素水平，甚至誘導(dǎo)機體甲狀腺功能減退，但其確切的機制尚不清楚。KD也可通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有效改善炎癥細(xì)胞浸潤，降低橋本甲狀腺炎抗體水平。此外，KD在甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的治療中發(fā)揮一定的輔助作用。盡管人們對KD在甲狀腺疾病治療中的應(yīng)用非常感興趣，但目前關(guān)于KD與甲狀腺疾病關(guān)系的研究尚少，且其對機體的長期效果、影響及安全性仍缺乏文獻(xiàn)的支持。未來，還需要更多的研究來探索KD對甲狀腺疾病的影響及作用機制。參

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