癌癥藥物治療中的心血管并發(fā)癥

1、癌癥藥物治療中的心血管并發(fā)癥【摘要】藥物的心血管毒性與藥物和患者本身的因素有關。多個藥物之間存在協(xié)同作用，增加心血管毒性。應有方案、有針對性地監(jiān)測抗癌藥物的心血管副作用，改變藥物的給藥形式或應用相關藥物可使毒性最小化，停頓抗癌藥物可能是最好的處理方法?！娟P鍵詞】腫瘤藥物療法心血管疾病并發(fā)癥近來，日益增多的藥物治療、放射治療和手術的結(jié)合治療使癌癥治療獲得了明顯的進展，延長患者生存時間。然而，藥物治療的某些重要副作用大大限制了患者預后的進一步改善，如潛在的心血管副作用，因此，對癌癥治療中復雜的心血管并發(fā)癥的深化理解尤其重要。1抗腫瘤藥物的心血管毒性11抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類藥物是研究最多的具有心臟毒性

2、的抗癌藥物。FDA批準的蒽環(huán)類藥物有阿霉素、Idarubiin、柔紅霉素和表阿霉素。蒽環(huán)類藥物相關的心肌毒性的病理過程分急性、亞急性和晚期3種。急性心臟毒性包括：室上性心動過速、室性異位心律、非特異性ST段和T波異常。典型的亞急性毒性出現(xiàn)于使用藥物后的18個月中，病癥在3個月時出現(xiàn)頂峰。晚期心臟毒性是逐步積累和劑量相關的，在足夠高的劑量下會導致充血性心力衰竭HF和左心室功能不全，一般在35年出現(xiàn)，長的也有1020年1。其機制是形成的自由基直接損傷心跡當阿霉素的劑量大于550g/2，心肌損害的發(fā)生率會明顯增加。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，更低劑量的積累也會導致心肌病理損害2。發(fā)生晚期心臟損害的患者死亡率

3、較高。米托蒽醌(itxantrne)，屬蒽環(huán)類藥物的衍生物，在常規(guī)劑量下也具有心臟毒性。絲裂霉素也導致心肌病理改變，尤其與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時。劑量大于30g/2時毒性明顯增加。原因是在有氧條件下，絲裂霉素轉(zhuǎn)變?yōu)榘膈鶊F時產(chǎn)生的超氧自由基具有心臟毒性。1.2影響DNA大分子的藥物馬利蘭治療后49年，假設累計劑量超過600g，部分患者會出現(xiàn)心包和心內(nèi)膜心肌纖維化。TX在高劑量方案中，如骨髓移植，用量120g170g/kg7d可能導致急性心臟毒性，表現(xiàn)為QRS波下降、非特異性T波和ST段異常、快速的心律失常、完全心臟阻滯3，急性毒性反響能持續(xù)6周。嚴重的副作用包括心衰、心肌炎或心包炎。在病理組織學上表

4、現(xiàn)為左心室壁變薄和出血性心肌壞死，原因是毒性代謝產(chǎn)物損害了心內(nèi)膜和心肌細胞。異環(huán)磷酰胺IF也導致明顯的劑量相關性心衰和心律失常，病理表現(xiàn)有心臟重量增加和少量心包積液，偶爾也會發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜下出血和心外膜淤血性損害。順鉑的急性臨床綜合征包括胸痛、心悸，偶爾也會導致心肌酶譜由于心肌梗死，I上升，但也有相反的報道4。順鉑與TX結(jié)合應用時，少數(shù)會出現(xiàn)心衰，而對于老年或進展了縱隔放療的患者危險性最大。順鉑的血管毒性包括雷諾現(xiàn)象、高血壓、心肌缺血和腦梗死，晚期毒性可以在1020年間發(fā)生。由于使用順鉑的患者出現(xiàn)腎臟毒性，導致明顯的低鎂低鉀血癥，反過來導致心律失常。1.3抗代謝藥物5-Fu最常的心臟副作用是缺血綜

5、合征，臨床表現(xiàn)從心絞痛到心肌梗死。大劑量持續(xù)輸注會使7.6%的患者出現(xiàn)心臟毒性。也有作者認為，50%患者存在非特異的心電圖EG改變5。重新使用5-Fu會再次導致心臟毒性，5-Fu停后這種缺血性改變通常會逆轉(zhuǎn)。卡培他濱apeitabine的心臟毒性包括心絞痛或心肌梗死、心律失常、EG改變和心肌病變。1.4抗微管藥物紫杉醇可導致竇性心動過緩、心臟傳導阻滯、心室早搏、室性心動過速。也有報道紫杉醇導致血栓形成。在大樣本約1000例研究中，心臟毒性的發(fā)生率約14%，而且76%是度無病癥心動過緩。在承受多西紫杉醇+阿霉素4個周期400g/2的患者中，10.5%出現(xiàn)充血性心力衰竭，射血分數(shù)下降25%6。長春

6、花堿會導致EG改變、心絞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。長春瑞濱臨床上偶爾可以見到心臟副作用，如變異型心絞痛、可逆性EG改變，可能與冠狀動脈痙攣有關，女性多于男性。1.5單克隆抗體單克隆抗體通常會導致低血壓由于大量細胞因子釋放所致、發(fā)熱、呼吸困難、缺氧甚至死亡。阿侖單抗Aletuzuab，用于治療血液系統(tǒng)癌癥。阿侖單抗輸注后會導致皮疹、支氣管痙攣、低血壓，通常在治療第1周發(fā)生。之前使用了多種化療方案的T細胞淋巴瘤患者，會發(fā)生左心室功能不全。抗組織胺類藥物、撲熱息痛、類固醇和減慢輸液速度可以預防和治療毒副作用。貝伐單抗Bevaizuab，抑制血管內(nèi)皮生長因子，近年來用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療，可導致或加

7、重高血壓。在臨床實驗中，嚴重高血壓的發(fā)生率通常達5%，而且極少數(shù)會出腦病或蛛網(wǎng)膜下出血。假設預先使用了蒽環(huán)類藥物或左胸壁放療，那么充血性心力衰竭的發(fā)生率為4%，假設正在進展蒽環(huán)類藥物治療，那么發(fā)生率高達14%7。etuxiab，與表皮生長因子結(jié)合，治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。3%的患者會出現(xiàn)可能致死性的嚴重輸液反響，包括支氣管痙攣、蕁麻疹和低血壓。極少數(shù)情況下可導致非心源性肺水腫的間質(zhì)肺炎。Rituxiab，抗D20的人/鼠交融的單克隆抗體，用于多種類型NHL的治療。Rituxiab的大多數(shù)副作用在輸注的最初幾小時發(fā)生。高達10%的患者出現(xiàn)低血壓、血管性水腫、缺氧、支氣管痙攣。支持治療包括靜脈輸液、升壓

8、藥物、支氣管擴張藥、苯海拉明、撲熱息痛8。Trastuzuab，用于HER-2過表達的乳腺癌。心功能不全或充血性心力衰竭的報道較高，尤其是與其他存在心血管副作用的化療藥物結(jié)合應用時。原有心臟疾并老年、已使用心臟毒性的藥物，胸部進展過放療會增加副作用的發(fā)生率。在Trastuzuab的早期臨床實驗中，單獨使用此藥2%的患者會出現(xiàn)明顯的心功能異常級到級心功能不全；當與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺結(jié)合時，心功能異常發(fā)生率高達16%9。心功能異常的機制尚不清楚，但不同于阿霉素，可能繼發(fā)于應激機制。治療前和治療時進展左心室功能監(jiān)測，不同時使用上述藥物可以明顯減少毒性。1.6細胞因子白細胞介素2IL-2用于轉(zhuǎn)移性腎

9、細胞癌和黑色素瘤的治療。大劑量IL-2可導致心血管和血流動力學影響，以及低血壓、血管滲出綜合征和呼吸功能不全。嚴重的情況下會導致心律失常、心肌梗死、心肌病變和心肌炎。選擇適宜患者和預處理可以明顯減少IL-2的毒性10。Denileukindiftitxntak，為IL-2與白喉毒素的交融蛋白，通常用于治療T細胞淋巴瘤，能導致血管滲出綜合征低血壓、水腫、低白蛋白血癥，11%患者會出現(xiàn)栓塞事件，如深靜脈栓塞、肺栓塞和動脈栓塞。干擾素的心血管副作用包括，缺血性心律失常、心肌病變，嚴重的有心絞痛、心肌梗死。缺血性改變與冠心病AD病史有關，原因可能為高熱導致的心肌需氧量增加。急性病癥有低血壓或高血壓、心

10、動過速、惡心和嘔吐，通常在治療后2h8h發(fā)生。1.7其他藥物全反維甲酸導致的維甲酸綜合征見于26%的患者，包括發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、心包和胸腔積液，一般在治療21天之內(nèi)出現(xiàn)。約17%的患者也會出現(xiàn)左心室射血分數(shù)顯著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的報道。三氧化二砷通常會導致EG異常，超過50%的患者會出現(xiàn)QT間期延長。其他副反響包括，竇性心律失常，非特異的ST-T段異常，常見的急性副反響是液體潴留，如心包和胸腔積液，偶爾也見驟死的報道，一般在用藥后7h22h后發(fā)生，因此強調(diào)輸液后的長時間監(jiān)測。Iatinib為BR-ABL酪氨酸激酶的特異性抑制劑，用于治療慢性髓樣白血病和其他惡性腫瘤。Iatinib

11、導致的液體潴留發(fā)生率很高，如心包和胸腔積液，或其他的部位水腫11。Pentstatin也具有嚴重的心血管副作用，包括心肌梗死、充血性心力衰竭和心律失常。當Pentstatin與高劑量的TX結(jié)合時，心臟毒性尤其明顯。Thalidide主要的心血管副作用是水腫、竇性心動過緩，而極少數(shù)情況下出現(xiàn)深靜脈栓塞。Etpside最常見的副作用是低血壓，但心肌缺血和心肌梗死也曾有報道，尤其有過化療或縱隔放療史的患者。高三尖杉酯堿與嚴重的低血壓有關，呈劑量相關性，偶爾也會導致室性期前收縮、室性心動過速和房顫。5-HT3受體拮抗劑在化療中也可導致EG異常，包括PR、QRS和QT間期延長，一般無病癥，與其他細胞毒藥

12、物合用的臨床意義尚不清楚，不推薦進展心臟監(jiān)測，但與延長QT間期的藥物聯(lián)用時應慎重。此外，癌癥的激素或內(nèi)分泌治療藥物，如三苯氧氨、來曲唑、阿拉曲唑也會有心血管副作用，如靜脈血栓，或影響血脂而增加冠脈事件的發(fā)生12。2心血管毒性增加的危險因素上述心血管毒性主要包括急性或慢性心肌病變、心律失常、冠狀血管病變、高血壓、血栓性病變，與藥物本身和患者的因素有關。藥物因素包括：每一次的給藥劑量、累計劑量、給藥時間、給藥途徑、與其他藥物結(jié)合和給藥順序?；颊叩囊蛩匕ǎ耗挲g、既往的心血管疾病，縱隔放射治療尤其是左胸部，代謝性疾并高血壓相關藥物，女性也是阿霉素的獨立危險因素。多個藥物之間存在協(xié)同作用，增加心血管毒

13、性?；熕幬锏男难芨弊饔靡话阍诟邉┝繒r發(fā)生，如鉑類藥物與充血性心力衰竭和心包積液；美法侖與房顫；TX與心臟收縮功能異常、心包炎；蒽環(huán)藥物與左心室功能異常。IF1.2g2g/2d5d導致輕度心律失常，但在10g18g/2時會導致充血性心力衰竭。IL-2低劑量，如96106IU/2d，持續(xù)給藥導致體重增加，但每8h給6105IU/kg的劑量會導致低血壓13。TX與蒽環(huán)藥物的心臟副作用還與給藥時間有關。蒽環(huán)藥物持續(xù)24h96h給藥會減少心血管副作用。白消安注射而不是口服會導致心律失常、高血壓、低血壓和左心室功能不全。給藥間隔時間也會影響藥物副作用。如IL-2和干擾素結(jié)合使用會增加低血壓，但開始2周

14、單獨使用干擾素然后再使用IL-2可明顯減小心血管副作用。年齡大為蒽環(huán)藥物的心臟副作用的危險因素。罕見情況下，某些藥物的副作用會在特殊的癌癥患者中發(fā)生，如鉑類藥物的心血管副作用僅發(fā)生于具有睪丸轉(zhuǎn)移的患者，低劑量IF的心血管副作用更常見于淋巴瘤患者。具有菌樣霉菌病的患者使用阿侖單抗后更容易發(fā)生左心室功能不全。此外，蒽環(huán)藥物的心血管副作用的個體差異還與2受體、AE和EAT的基因多態(tài)性有關。3心血管毒性的監(jiān)測目前，美國國家癌癥研究所提出了一個更加完好的心血管毒性分級系統(tǒng)級，將所有重要的臨床表現(xiàn)和實驗室指標進展監(jiān)測14。藥物心臟毒性的早期檢測可以明顯減少臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)。心內(nèi)膜心肌活檢是檢測蒽環(huán)類藥物的

15、心臟毒性最敏感和最特異的方法，但由于存在侵襲性限制了使用。檢測心肌毒性的最常用的非侵襲性方法是使用放射性核素心室顯像或超聲心動圖評估左心室收縮功能?？s短分數(shù)和左心室射血分數(shù)是最常用的檢測指標，但左心室射血分數(shù)對早期臨床前病變的敏感性不夠。部分研究發(fā)現(xiàn)，舒張期功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心臟病變的早期表現(xiàn)。因此使用多普勒超聲心動圖檢測舒張期功能是一個敏感的早期診斷方法。運動刺激實驗和多巴酚超聲心動圖也用于評估蒽環(huán)類藥物誘導的心臟病變，這些激發(fā)試驗對亞臨床的心臟病變具有敏感的早期診斷作用，可在出現(xiàn)明顯左心室功能異常之前提供治療時機15。肌鈣蛋白和T是早期診斷的有效生物標志在左心室射血分數(shù)發(fā)生改變之前

16、，尤其對于兒童。B型利鈉肽B-typenatriuretipeptide，BNP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，在高液體負荷時分泌，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BNP在充血性心力衰竭的診斷和治療中具有作用。近來對癌癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，承受蒽環(huán)類藥物治療的患者，左心室功能受損與高程度的BNP存在聯(lián)絡。在承受高劑量治療或造血干細胞治療的患者中，左心室功能異常之前也出現(xiàn)高程度的BNP16。在化療誘導的心肌病變患者中，多巴酚負荷超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)，BNP程度下降與收縮功能儲藏有關。監(jiān)測抗癌藥物的其他心血管副作用，如心律失常、缺血性心臟事件和心包疾病，也應有方案和有針對性的進展，如監(jiān)測心電圖、靜息和應激狀態(tài)下的心肌灌注顯像以及肌鈣

17、蛋白。24h動態(tài)心電圖監(jiān)護對診斷和評估可疑的心律失常也非常有用。超聲心動圖對評估左心室收縮和舒張功能、心包疾病以及心臟瓣膜疾病具有關鍵的作用。多普勒超聲心動圖也用于血流狀態(tài)肺動脈高壓的評估。4心血管毒性的處理研究證實，部分藥物改變給藥形式可使毒性最小化，如蒽環(huán)類藥物改靜脈迅速輸注為持續(xù)靜脈輸注，有報道持續(xù)96h輸注，劑量達800g1000g/2也比450g/2迅速輸注的副作用校改變給藥時間也會減少藥物副作用。如在20%的患者中，紫杉醇與阿霉素結(jié)合間隔15in30in會導致充血性心力衰竭，假設紫杉醇與阿霉素連續(xù)時間為4h16h，那么心臟副作用明顯減少17，當然，使用脂質(zhì)體包埋的阿霉素能明顯降低心

18、血管副作用。減慢IL-2輸液速度、使用抗組胺藥物、甾體藥物和腎上腺素能緩解副作用。預先使用甾體藥物也可以預防或減緩急性輸液反響。右丙亞胺dexrazxane為EDTA衍生物，可以降低大量肌細胞的自由基產(chǎn)生的游離鐵離子，減少蒽環(huán)類藥物的毒性反響。一般來講，右丙亞胺被推薦用于蒽環(huán)類藥物大于300g/2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，但不推薦化療開始時使用，因為它可能減少藥物的抗腫瘤活性。在一些研究中，發(fā)現(xiàn)右丙亞胺可以進步生存率，但是否由于心臟狀態(tài)的改善導致尚不清楚18。值得提出的是，右丙亞胺能減弱血小板減少和粒細胞減少。因為報道Trastuzuab+蒽環(huán)類藥物+TX結(jié)合應用時導致高達16%的乳腺癌患者出現(xiàn)嚴重的心衰，因此應防止這些藥物同時使用，而且進展更嚴密的心功能監(jiān)測，可在相當大的程度上降低心臟副作用的發(fā)生率。Trastuzuab相關的心肌病變也可以通過適宜的治療得到一定程度逆轉(zhuǎn)。方法包括終止用藥、治療心臟的危險因素，并且對左心室功能異常進展適宜治