2022低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療(全文)

1、低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療（全文）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（，）是化療就可以治愈的腫瘤，特別是低?；颊邞?yīng)該治愈，其治療方案的選擇主要基于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（）預(yù)后評分。針對目前國內(nèi)各地區(qū)醫(yī)療資源及醫(yī)療水平參差不齊的現(xiàn)狀，推廣的規(guī)范診療非常重要。另外，基于低危患者化療的有效性、診治過程中血清人絨毛膜促性腺激素（）測定的高敏感性與特異性以及降低毒副反應(yīng)的迫切性，探索低?；颊吒珳?zhǔn)的治療方案已成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。低危的定義及指南演變目前，臨床應(yīng)用皆是依據(jù)年預(yù)后評分系統(tǒng)進(jìn)行分層，該評分系統(tǒng)按照年齡、前次妊娠性質(zhì)及時間、轉(zhuǎn)移病灶的部位個數(shù)及大小、血值以及既往用藥情況等綜合進(jìn)行評分，計(jì)算各項(xiàng)對應(yīng)分值的總和，將分作為

2、分界值，分為低危，分為高危，分為極高危。在臨床上絕大多數(shù)期患者為低危，而期患者則為高危。所以，評分系統(tǒng)主要是針對解剖分期為期的患者?？傮w治療原則以化療為主，以手術(shù)和放療等其他治療手段為輔。治療方案的選擇根據(jù)分期、預(yù)后因素評分、年齡、對生育的要求和經(jīng)濟(jì)情況等綜合考慮，實(shí)施分層或個體化治療。指南明確低危患者化療應(yīng)用單藥方案，高?；颊邞?yīng)用聯(lián)合方案。針對低危，常用的一線藥物為甲氨蝶呤（）和放線菌素（），尚未明確推薦某種單藥或哪種給藥方案優(yōu)于其他方案。指南指出單藥方案在下列患者中成功率更高：預(yù)后評分分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌患者。由于國外日間病房及家庭醫(yī)生的普及，肌肉注射更為便捷，更多選擇化

3、療。國內(nèi)既往在教科書中推薦氟尿嘧啶（）氟尿苷（）治療方案，目前我國仍然有些基層醫(yī)院甚至是三甲醫(yī)院還在應(yīng)用，需要強(qiáng)調(diào)的是年指南就已刪除了這一方案。原因是用藥時間長、毒副反應(yīng)明顯，如嚴(yán)重的骨髓抑制；常導(dǎo)致腸道黏膜發(fā)生潰瘍出現(xiàn)腹瀉，且嚴(yán)重者甚至發(fā)生金黃色葡萄球菌引起的偽膜性腸炎，導(dǎo)致患者死亡。針對低危常用的單藥方案見表。低?；颊邞?yīng)采取再分層化療策略臨床實(shí)踐指南實(shí)際上是根據(jù)不斷涌現(xiàn)的臨床新證據(jù)和真實(shí)世界實(shí)踐反饋而不斷更新和變化的?，F(xiàn)在臨床應(yīng)用的預(yù)后評分系統(tǒng)是在原世界衛(wèi)生組織（）預(yù)后評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)行的改良，原預(yù)后評分系統(tǒng)分為低危、中危、高危個級別，分為低危，分為中危，分為高危。現(xiàn)在的預(yù)后評分系統(tǒng)，將分

4、歸于低危組，這組患者按照原預(yù)后評分系統(tǒng)常選用聯(lián)合化療，而新的預(yù)后評分系統(tǒng)則推薦單藥方案。分歸入高危組，選擇聯(lián)合方案化療。預(yù)后評分系統(tǒng)應(yīng)用于臨床多年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，低?；颊邌嗡幓煹寞熜в兴陆?，特別是分低?；颊叩哪退幇l(fā)生率比較高。國內(nèi)外報(bào)道，按照預(yù)后評分系統(tǒng)，低?；颊邌嗡幓熌退幝矢哌_(dá)，如果化療前血清，單藥治愈率僅；者，單藥化療基本無效。另外，等報(bào)道了醫(yī)院年對例低危患者使用單藥日方案的情況進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅為；按評分標(biāo)準(zhǔn)分層統(tǒng)計(jì)，評分為分者為，分者為，分者僅為。等報(bào)道了單藥化療治療的例低危患者的療效，初次治療的有效率僅為，發(fā)現(xiàn)耐藥患者的預(yù)后評分顯著高于有效者。等認(rèn)為，預(yù)后評分為分的患者是處于低危

5、與高危之間的中間危險群，發(fā)生單藥耐藥的比例高；等研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后評分為的低?；颊吣退幍娘L(fēng)險率增加。等針對例低?；颊哌M(jìn)行分析得出，耐藥的相關(guān)因素為：化療前血清水平較高、預(yù)后評分較高、其他部位轉(zhuǎn)移、絨癌的病理診斷。等發(fā)現(xiàn)，是否存在子宮外轉(zhuǎn)移灶、治療前血清水平與單藥治療有效性相關(guān)。我國楊焯等對浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的例低危患者的資料進(jìn)行研究，提出初始化療前高血清值（尤其是血清值）者、肺部有多處轉(zhuǎn)移灶、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、子宮大病灶者易發(fā)生耐藥。上述報(bào)道的耐藥相關(guān)因素多數(shù)是評分的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)論與前面的研究分單藥耐藥率高是一致的。綜上所述，對于預(yù)后評分為低危的患者的治療應(yīng)采用分層策略，評分在分、末次妊娠為葡萄胎、

6、病理診斷為非絨癌患者采用單藥方案；對于預(yù)后評分分或病理診斷絨癌的低?；颊?，單藥化療的失敗率明顯增高，應(yīng)直接采用聯(lián)合化療方案以減少耐藥及化療的療程數(shù)。近幾年我國以北京協(xié)和醫(yī)院為代表的很多中心針對預(yù)后評分高的低危患者已經(jīng)采取分層化療的策略。和如何選擇盡管指南尚無明確推薦和哪種單藥或哪種給藥方案更優(yōu)，但一些研究證明方案有效性更好，副反應(yīng)更輕。另外，薈萃分析顯示，日方案或脈沖給藥方案及多日方案相對療效更好。歐洲國家的日間病房及家庭醫(yī)生服務(wù)普及，單藥使用的便捷性成為歐洲最常用方案，不同使用方案完全緩解率約為，毒副反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。等入組例使用日方案，為。等入組例使用日方案，為。等入組例使用周療方案

7、，為，療效與預(yù)后評分相關(guān)。年，等進(jìn)行的系統(tǒng)綜述中分析了包括項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)、例患者的資料，結(jié)果顯示：的治愈率比要高風(fēng)險比（），置信區(qū)間（）；比有更高的失敗率（，）。綜上所述，低?；颊叩膯嗡幏桨?，在排除禁忌證后，其可以作為首選的治療方案。目前認(rèn)為該藥物日方案和日沖擊方案療效無明顯差異。、常見副反應(yīng)及應(yīng)對策略是一種抗癌抗生素，作用機(jī)制目前尚未十分明了，其作用主要在于干擾和蛋白質(zhì)的合成。它能與的鳥嘌呤（）和胞嘧啶（）堿基對相結(jié)合，影響聚合酶，從而干擾轉(zhuǎn)錄于。同時，也阻止和的合成，因而影響分子上攜帶的遺傳信息，不能在蛋白質(zhì)合成中體現(xiàn)。此外，亦可抑制聚合酶而干擾的復(fù)制。小劑量為細(xì)胞周期特異性藥物，作用于期

8、，并對期邊界有延緩作用；在大劑量時，它則是細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于細(xì)胞周期各期，特別是期。副反應(yīng)主要為造血功能障礙，尤其對血小板影響較明顯，用藥期間需密切監(jiān)測，甚至預(yù)防性口服中成藥物；脫發(fā)亦比較明顯，對肝腎功能影響較小、且很少引起腹瀉。消化道反應(yīng)較輕，每天用藥量達(dá)時，口腔潰瘍發(fā)生較多，與抗代謝藥物不一樣的是潰瘍發(fā)生在舌根和舌邊（而抗代謝藥的潰瘍主要在口腔黏膜），相比口腔黏膜潰瘍更深、表面白色、邊緣稍隆起，舌面無苔呈鏡面舌，疼痛比較嚴(yán)重。屬于發(fā)皰劑，局部刺激性較大，靜脈穿刺時需注意防止藥物溢出靜脈外，否則局部易引起疼痛硬結(jié)，有條件推薦留置中心靜脈導(dǎo)管（如）。亦為免疫抑制劑，因此有水痘病史患者

9、慎重選擇該藥物。又名氨甲葉酸，屬葉酸抗代謝物質(zhì)。正常機(jī)體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸時，必須有葉酸的參與。首先葉酸被葉酸還原酶還原為二氫葉酸，后者再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用，變成四氫葉酸，然后再參與嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成。是二氫葉酸還原酶和葉酸還原酶的抑制劑，導(dǎo)致葉酸無法代謝合成四氫葉酸，阻止嘌呤和嘧啶核苷酸合成，進(jìn)而使和的合成受到影響，腫瘤細(xì)胞不能增殖。對增殖細(xì)胞敏感，為細(xì)胞周期特異性藥物。主要作用于期及交界。副反應(yīng)比明顯，尤其是對肝腎功能的影響。主要表現(xiàn)為：（）消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、嘔吐、消化道潰瘍，主要在兩頰黏膜。（）骨髓抑制，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降，對紅細(xì)胞影響較輕。

10、（）脫發(fā)較其他藥物明顯，僅次于。（）非常容易引起肝酶升高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致肝硬化，用藥期間應(yīng)該常規(guī)保肝治療。（）皮疹極為常見，嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎。（）對腎臟毒性非常大，大劑可沉積于腎小管，在時，溶解度降低，更加容易出現(xiàn)腎損害。使用前，應(yīng)當(dāng)審慎評估患者腎功能情況，在使用時注意充分水化和堿化尿液。干擾核苷酸的合成作用可被甲酰四氫葉酸鈣（又名“柑橘素”（，）所對抗，因此，發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)可以用其進(jìn)行解救。治療過程中監(jiān)測及個體化更換化療方案首先要知道耐藥的定義：原發(fā)耐藥指在開始應(yīng)用單藥化療的前個療程即出現(xiàn)升高或平臺（下降）；繼發(fā)耐藥指開始化療時有效，隨后在個療程中呈現(xiàn)平臺或升高。對化療極其敏感，但是

11、的低危患者首次單藥化療后會產(chǎn)生耐藥或?qū)煼桨覆荒褪?。因此，評價療效也就有別于其他腫瘤，特別是最初療程非常關(guān)鍵，應(yīng)該是以對數(shù)下降，所以每次化療前進(jìn)行的評估，及時發(fā)現(xiàn)耐藥和更換化療方案對治療轉(zhuǎn)歸非常重要，特別是評分偏高、值、子宮病灶大者。不能及時發(fā)現(xiàn)耐藥，雖后續(xù)可通過更改方案的所謂補(bǔ)救性化療達(dá)到治愈，但畢竟會延遲疾病緩解，增加化療的療程、住院時間，增加藥物毒副反應(yīng)、患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如出現(xiàn)單藥耐藥，可根據(jù)患者的情況進(jìn)行個體化的更換單藥或者聯(lián)合化療，呈現(xiàn)平臺且，可改為另一種單藥化療。目前也有研究建議，當(dāng)血時仍可更換為另一種單藥化療，如控制不佳時可通過聯(lián)合化療進(jìn)行挽救，總體預(yù)后比較好。如呈現(xiàn)平臺

12、且（或），升高，或出現(xiàn)新病灶，或?qū)ΨN單藥化療均反應(yīng)不佳時，建議改為聯(lián)合化療。英國有研究表明，如果使用單藥發(fā)生耐藥，當(dāng)?shù)乃叫∮诨驎r，改用單藥化療會有良好的反應(yīng)；否則需要使用多藥聯(lián)合化療。另外，第一種單藥化療有反應(yīng)，因毒性反應(yīng)無法耐受時，可更換另一種單藥。停藥標(biāo)準(zhǔn)及隨訪注意事項(xiàng)停止化療指征：是反應(yīng)腫瘤活性的可靠標(biāo)志物，隨著血清定量測定的廣泛應(yīng)用，正常后鞏固化療個療程停止治療，無需考慮影像學(xué)狀態(tài)已經(jīng)是共識。肺部或其他部位的腫瘤殘影可以在隨訪中密切觀察。值得注意的是，血清達(dá)到正常值后的鞏固治療非常重要，即使血清為也僅僅意味著所用的測定方法已達(dá)到最低測定極限而已，并不等同于滋養(yǎng)細(xì)胞全部被殺滅。一般說來，當(dāng)降至正常范圍內(nèi)時體內(nèi)仍然存在個腫瘤細(xì)胞，因此必須要繼續(xù)化療加以鞏固療效，一般低?；颊哽柟摊煶?，高?；颊哽柟摊煶?，如果出現(xiàn)過耐藥的患者鞏固化療按照高危標(biāo)準(zhǔn)。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療后隨訪間距為前密后疏，在停止化療的前個月，一般周左右復(fù)查次，滿個月時復(fù)診次；此后可每月復(fù)查次，滿年后可根據(jù)情況不定期隨診，但須告知