新疫苗發(fā)展趨勢的-07-10-27課件

1、 疫 苗 發(fā) 展 簡 史 2007-10-27 目 錄疫苗防病的歷史疫苗的發(fā)展歷程國內疫苗的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢疫苗市場前景及預測一、疫 苗 防 病 的 歷 史 自從Jenner 于1796年5月14日,進行人 類歷史上第一次疫苗接種試驗同時(英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會患“天花”，于是他改進了接種方法并取得了人體試驗的成功。由此開始，疫苗學與免疫學誕生) ，到 WHO 于 1979年10月26日宣布天花從地球上消滅，已整整走過了近200年的歷史。 從那一天起，每一種新疫苗的誕生都是人類戰(zhàn)勝一種傳染病的偉大勝利。 在歷史上，疫苗-已經(jīng)成為人類最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。至今還沒有任何一種

2、醫(yī)療措施，或任何一種治療藥物能如疫苗一樣,以其低廉的代價把某種疾病從地球上消滅。1796年琴納氏發(fā)明牛痘可以預防天花1805年牛痘苗引入中國1926年齊長慶在北平分離“天壇株”痘苗1930年我國推廣使用天壇牌痘苗1950年全國推行免費接種牛痘苗1960年全國再次強化普種牛痘苗,我國發(fā)生最 后一例病例1979年確認我國消滅天花1981年衛(wèi)生部明令全國停止接種痘苗我國消滅天花的過程二、疫 苗 的 發(fā) 展 歷 程滅活流感疫苗的歷史1958196819761997全病毒疫苗由全滅活病毒組成裂解疫苗 亞病毒疫苗, 裂解為溶劑或清潔劑, 包含表面抗原、核蛋白和基質蛋白質亞單位疫苗 由溶于水溶液中的表面抗原

3、血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成 的純化表面抗原疫苗佐劑疫苗 由添加佐劑的表面抗原血凝素和神經(jīng)氨酸酶組成的 滅活表面抗原疫苗疫苗研發(fā)的主要目的預防呼吸系統(tǒng)疾?。簾o細胞百日咳疫苗、肺炎和腦膜 炎球菌多糖結合疫苗、呼吸道合 胞病毒疫苗、流感減毒活疫苗預防消化系統(tǒng)疾?。?輪狀病毒疫苗、幽門螺桿菌疫苗預防蟲媒傳染病 ：登革熱疫苗、萊姆病疫苗、瘧疾 疫苗、艾滋病疫苗癌癥疫苗 ： 宮頸癌疫苗正在研制中的疫苗： 成人用帶狀皰疹疫苗、巨細胞病 毒疫苗、肺炎衣原體疫苗 傳 統(tǒng) 疫 苗 現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)疫苗細菌性疫苗：卡介苗、鼠疫、布氏桿菌、炭疽病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰質炎一、效果和安全性較好，制備技術需進 一步完善

4、 脊髓灰質炎減毒活疫苗（OPV）：五十年代，美國科學家發(fā)明， 六十年代在世界范圍內廣泛使用，為使其不斷完善，多年來各國科學家做了大量選育毒種工作。效果：60年代我國發(fā)病率為3.18/10萬，現(xiàn)在多年尚未發(fā)現(xiàn)有野 毒株引起的病例。優(yōu)點：1.產(chǎn)生體液和細胞免疫，終生免疫。 2.口服，易推廣，有腸道局部免疫。 3.成本低。 存在問題：疫苗相關病例二、使用量有限，現(xiàn)在有條件進一步研究的疫苗炭疽活疫苗 1881年，Pasteur首創(chuàng)炭疽活疫苗。1958年，我國成功研究成人用炭疽減毒活疫苗，1961年開始生產(chǎn)。采用劃痕接種每年加強。美國和英國20世紀50年代開始使用鋁膠培養(yǎng)上清液疫苗注射接種，18個月接種

5、6針，每年加強。效果與安全性保護率在80以上，但持續(xù)時間短，每年加強。副反應較大。中國疫苗與美國現(xiàn)用疫苗相比優(yōu)點為： 1.接種次數(shù)少 2.副反應相對小發(fā)展方向保護性抗原(PA)組分疫苗表達突變PA，純化后可得到一致的抗原。 表達PA的炭疽桿菌減毒活疫苗消除炭疽桿菌的質粒、毒素和莢膜，然后表達PA。對此國內尚在早期研究階段。三、急需有換代產(chǎn)品，目前研究尚未有突破卡介苗 歷史： 1921開始用于兒童 1928年以后在全世界廣泛使用 共計接種40億人，現(xiàn)每年有1億兒童接 種。二十世紀50年代后，改為皮內接種。 安全性：40億人接種，卡介苗成為世界上最安全的疫苗之一。問 題：對免疫缺陷者不安全。對感染

6、艾滋病毒者 接種卡介苗要慎重。 使用效果 用卡介苗預防肺結核已超過70年歷史，理論計算數(shù)據(jù)表明其免疫保護力為50。 據(jù)估計，卡介苗預防肺結核的作用十分有限。從人類消滅天花的經(jīng)驗推測，疫苗的免疫保護力必須達到80以上才有可能預防該種傳染病，并進一步控制和消滅它， 因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開發(fā)新的結核疫苗勢在必行。新疫苗研究 BCG重組疫苗和DNA疫苗。人型結核桿菌基因在BCG中表達，19X103和38X103脂蛋白質已經(jīng)表達，有關其他保護性抗原基因的研究也在進行嘗試。 Ag85A的DNA疫苗在小鼠實驗中有保護性效果。營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗 牛型結核菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗 人型結核

7、菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗 國內有研究重組蛋白、病毒載體和DNA疫苗，但處于研究早期。研究現(xiàn)狀： 日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素(PT)和絲狀血凝素(FHA)的無細胞百日咳疫苗。我國于1991年研制成無細胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。從臨床觀察來看，無細胞百日咳疫苗和DTaP與老疫苗相當或更高，副反應明顯降低。目前全世界有十幾個國家推廣使用新疫苗，我國目前新老疫苗并存，也在逐步推廣。發(fā)展趨勢 無細胞百日咳疫苗的問題：解決組分含量，解決加強免疫的局部副反應。武漢所、成都所和北京生物制品研究所在研究。五、已經(jīng)更新?lián)Q代的疫苗多糖疫苗：傷寒Vi多糖疫苗純化疫苗：精制狂犬疫苗、流

8、感亞單位疫苗和裂解疫苗?；蚬こ桃呙纾阂腋我呙鐐甐i多糖疫苗歷史 早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗。保護率為6070，但副反應大。美國和法國聯(lián)合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產(chǎn)品1989年代問世。使用現(xiàn)狀 我國20世紀80年代開始進行傷寒Vi多糖疫苗研究。1996年開始生產(chǎn)。發(fā)展趨勢多糖疫苗缺點有兩個；2歲以下兒童沒有保護性免疫反應。沒有再次接種的免疫記憶反應，因為多糖 是T細胞非依賴性抗原。因此發(fā)展多糖蛋白 結合疫苗已在研究中。 狂犬疫苗 國內外發(fā)展比較 年代 國外發(fā)展狀況 年代 國內發(fā)展狀況 1908 成年腦組織苗1919 成年腦組織苗 1955 幼年腦組織苗不詳 幼年腦組

9、織苗 1960 地鼠腎細胞苗1980 地鼠腎細胞苗 1994 濃縮苗 2000 純化精制苗 2001 Vero細胞純化苗 現(xiàn)在 凍干無佐劑苗效果和安全評價 我國的地鼠腎細胞苗接種5針后有明顯的保護，但與國外的二倍體細胞苗比較，抗體產(chǎn)生較晚，對嚴重咬傷者或潛伏期短者保護性較差。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量不足的問題。濃縮后的細胞雜質增多，使副反應加重，從而有研制了純化苗。為解決抗原穩(wěn)定性等問題是我國目推出了凍干苗，成為目前使的疫苗。發(fā)展趨勢 隨著要求的不斷提高，可能對外源性因子進行嚴格控制，同時要求高質量的有效抗原。因此用傳代細胞的發(fā)酵生產(chǎn)的

10、疫苗將有可能下一步的發(fā)展趨勢。另外法國的基因工程口服疫苗已經(jīng)應用到野生動物的免疫，我國也有同類產(chǎn)品在前期研究，但離市場化有較大距離。流感疫苗 全病毒疫苗和裂解或亞單位疫苗共有1 家。生產(chǎn)規(guī)模較大有上海生物制品研究所、 杭州天元公司兩家。 我們經(jīng)營的國產(chǎn)的有上海、北京、長生；進口的有諾華流感-愛閣力保。目前公認的國內上海、進口諾華為最好 發(fā)展趨勢全病毒疫苗的再評價解決規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸（傳代細胞、發(fā)酵工藝等）禽流感的應急能力病毒載體的重組乙肝疫苗疫苗發(fā)展史 1964年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志愿者，證明能產(chǎn)生抗體，有保護力。在此基礎上美國NIH作出了

11、純化血源苗。我國1989年生產(chǎn)血源苗，多年的應用表明，血源苗的效果是理想的，抗體陽轉率在90左右。但長期使用陽性有血安全性問題，而乙肝病毒無法在體外培養(yǎng)，因此發(fā)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產(chǎn)品的必然趨勢，國內外相繼研制出了表基因工程乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗 乙肝疫苗是目前國內正式使用的唯一一個基因工程疫苗品種。國產(chǎn)的是中國預防醫(yī)學科學院研制的CHO細胞表達的乙肝基因工程疫苗，從國外引進的是酵母細胞表達的乙肝基因工程疫苗。我國目前這兩種疫苗用于預防乙肝，血源疫苗已經(jīng)停止生產(chǎn)。發(fā)展趨勢 乙肝基因工程疫苗免疫效果和安全性都較好。目前用于阻斷母嬰傳播的劑型也得到批準。但有5的人對乙肝疫苗(血源、和

12、基因工程)沒有免疫反應。有可能的趨勢有：1.增效的乙肝疫苗，針對低應答或無應答的人群。2.治療性乙肝疫苗。我國有三個治療性乙肝疫苗在進行研究，其中較快的是復旦大學和北京所的疫苗，目前進行到臨床II期。增效乙肝疫苗也在研究過程中，可能就要申報臨床。新研制的疫苗輪狀病毒活疫苗痢疾活疫苗HIB多糖蛋白結合疫苗水痘疫苗麻疹、腮腺炎、風疹聯(lián)合疫苗(MMR)乙型腦炎疫苗23價肺炎多糖疫苗輪狀病毒疫苗研究和使用現(xiàn)狀到目前為止國外在嬰幼兒人群中使用過的源于動物的輪狀病毒疫苗有兩種：兩株牛型，一株恒河猴的輪狀病毒疫苗。其中牛的輪狀病毒疫苗因保護力不明確放棄，恒河猴的輪狀病毒疫苗在IV期臨床中發(fā)生腸套疊，暫停試驗

13、。研究和使用現(xiàn)狀 我國蘭州生物制品研究所利用羊輪狀病毒株研制了口服活疫苗。 624個月齡嬰幼兒進行臨床試驗證明了安全性和有效性，1998年在我國獲得批準生產(chǎn)，現(xiàn)以大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)展趨勢 目前國內外都在加緊研究4價的重配株疫苗，國外已完成用牛和猴株與人株重配，進入到臨床階段。我國也在進行中。 人輪狀病毒減毒活疫苗的研究尚未有結果，其原因是難以組織培養(yǎng)傳代。有少數(shù)可能達到臨床試驗階段。用表達不同輪狀病毒結構蛋白的桿狀病毒共同感染昆蟲細胞，形成類病毒顆粒有免疫原性，尚未完成動物實驗。我國武漢和成都生物制品研究所分別與美國NIH簽訂了引進重配四價輪狀病毒疫苗的協(xié)議。估計兩年之內能進入到臨床階段。痢疾疫苗

14、 蘭州生物制品研究所從20世紀70年代開始進行痢疾活疫苗研究。將宋內S7帶有的O抗原大質粒轉到T32(福氏2a)菌株中，構成雙價痢疾減毒活疫苗，臨床結果表明可產(chǎn)生對福氏2a的60以上對型保護，和對宋內氏的70以上對型保護，安全性也較好。1998年正式投入生產(chǎn)。2002年為服用方便，研制出了口服膠囊劑型。其它疫苗尚在臨床或研究階段。HIB多糖蛋白結合疫苗 蘭州生物制品研究所研究，已上市，現(xiàn)在在廣西大規(guī)模進行效果觀察。其他廠家也處于臨床或生產(chǎn)時期。水痘疫苗 上海和長春生物制品研究所分別從國外引進ORKA減毒株，目前已上市數(shù)年。我國北京所從80年代初開始開發(fā)的北京株，正申報生產(chǎn)。國外申報的成人水痘已

15、批準上市，我國尚在研究中。水痘的聯(lián)合疫苗也在研究中。MMR 北京生物制品研究所在國內首先上市，目前還沒有其他廠家的同類品種，上海生物制品研究所正在研究中。特點： 可用于8月齡兒童的初免； 麻疹、風疹抗體陽轉率95以上； 腮腺炎陽轉率85以上；乙型腦炎疫苗 國內乙腦目前在市場上有兩種：乙腦活疫苗和乙腦滅活純化疫苗。目前成都、武漢和蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，特點是免疫效果好，副反應小、成本低。目前成都所的疫苗出口印度和韓國等亞洲國家。滅活純化乙腦疫苗（Vero細胞） 由北京生物制品研究所生產(chǎn)。特點是：免疫效果更好、持久，去除雜蛋白，減少接種反應的發(fā)生。傳代細胞之生產(chǎn)工藝，避免了外源因子污染與減毒活。

16、疫苗相比不會引起偶合病例。23價肺炎多糖疫苗 由成都生物制品研究所2005年得到生產(chǎn)批文，現(xiàn)在投產(chǎn)中。主要是預防成人的肺炎，應用于老年人群。由于老年人免疫力下降，肺炎發(fā)病率較高，死亡率高。該疫苗有較好的預防效果?，F(xiàn)在國內進入中試研制階段的疫苗各種多糖蛋白結合疫苗基因重組戊型肝炎疫苗幽門螺旋桿菌疫苗四價流腦多糖疫苗多糖蛋白結合疫苗結合疫苗的特點 將細菌多糖與載體蛋白結合，將多糖抗原轉變成胸腺依賴抗原，從而能啟動T輔助淋巴細胞產(chǎn)生一系列的免疫增強效應。這是目前細菌疫苗研究中最活躍的一個方向。特點：1.增強嬰幼兒的免疫反應 2.增強老年人和某些免疫功能低下人的免疫反應 3.可成為二價疫苗。流腦A+C

17、多糖結合疫苗傷寒和副傷寒多糖結合疫苗痢疾多糖結合疫苗霍亂多糖結合疫苗大腸桿菌O157多糖結合疫苗7-9價肺炎多糖-蛋白結合疫苗重組戊型肝炎疫苗研究狀況 是目前有希望的重組疫苗。1993年至今，大腸桿菌酵母和昆蟲桿狀病毒表達的HEV外膜蛋白C端三分之二的蛋白免疫猴，都能成功的成功的抵抗了野毒株的攻擊。美國昆蟲桿狀病毒表達的HEV疫苗進入到II期臨床。我國進展較快的是原核表達的疫苗。廈門大學和北京萬泰聯(lián)合研究的戊肝疫苗進入到II期臨床,CDC病毒所和蘭州所聯(lián)合研究的戊肝疫苗正在申報臨床研究。幽門螺旋桿菌疫苗 解放軍第三軍醫(yī)大學研究，進入到III期臨床階段。A、C、W135和Y四價流腦多糖菌苗在臨床

18、或準備申報臨床階段。小結現(xiàn)在我國使用的疫苗以傳統(tǒng)疫苗為主，但大部分已經(jīng)不是原始的傳統(tǒng)疫苗，經(jīng)過了各種改造。隨著新技術的發(fā)展，新的疫苗不斷上市，特別是20世紀年代到現(xiàn)在，新疫苗的數(shù)量和質量都在提高，與國外差別不大。分子生物學技術使疫苗研究的進度和水平提高。疫苗市場前景預測全球疫苗市場已經(jīng)進入了一個快速增長期。最新資料顯示：全球疫苗市場的增長速度已經(jīng)超過處方藥市場,自1980年以來二十多年間，全球疫苗市場增長了10倍多,而同期藥品銷售額僅增長了5倍。 GSK、默沙東、AP等跨國藥企起了相當重要的作用。其中GSK已占據(jù)世界29的市場份額位列第一，是目前世界最大的疫苗生產(chǎn)和供應商。據(jù)統(tǒng)計：2006年，隨著諾華、輝瑞