第章藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況

1、1第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況章飛芳華東理工大學(xué)藥學(xué)院2022年9月16日2主要內(nèi)容 藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容 藥品質(zhì)量研究的目的233 31 主要外國藥典簡介534藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類 中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展 藥品檢驗(yàn)工作的機(jī)構(gòu)和基本程序63藥害事件工業(yè)溶劑的“二甘醇”對人體的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤體重的人僅需10毫克就可致死。而齊二藥廠生產(chǎn)的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量達(dá)325.9毫克/毫升，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院9人死亡。1937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服

2、液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實(shí)驗(yàn)，全部投入市場，用于治療感染性疾病。當(dāng)時(shí)的美國法律是完全許可的，不久， 美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人，成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。 1990年1月到1992年12月，孟加拉國達(dá)卡地區(qū)的一家醫(yī)院一下子收治了339名不明原因的兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。經(jīng)過調(diào)查，這些孩子大多數(shù)都服用了一種退熱凈酏劑。這種退熱凈酏劑在生產(chǎn)過程中，廠家使用了比較便宜的二甘醇代替丙二醇。 1998年春，印度德里附近的村鎮(zhèn)發(fā)現(xiàn)有36名6歲以下的兒童腎功能嚴(yán)重衰竭，最后有33名兒童死亡。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些孩子都服用了一種止咳糖漿，而

3、這種止咳糖漿中被檢測出含有17.5的二甘醇。 藥廠用來替代“丙二醇”生產(chǎn)“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”4概述藥品標(biāo)準(zhǔn)（俗稱藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)藥更要物自身的理化與生物需特性，按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所制定的，用以檢測樣品質(zhì)量是否達(dá)到要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。 國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。現(xiàn)行 2010 版中華人民共和國藥典收載5概述藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)涵真?zhèn)舞b別純度檢查品質(zhì)要求安全性有效性質(zhì)量可控性6第一節(jié) 藥品質(zhì)量研究的目的藥物自身的療效和毒副作用（安全性

4、、有效性）藥物的純度與含量藥品的質(zhì)量的決定因素藥品標(biāo)準(zhǔn)GMPSOP控制保證7第二節(jié) 藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)、純度、內(nèi)在穩(wěn)定性特性影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過程、貯藏運(yùn)輸條件藥物的生物學(xué)特性（藥理、毒理和藥代動力學(xué)）82.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語藥品標(biāo)準(zhǔn)檢查鑒別含量性狀92010版藥典一部：藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方和單方制劑二部：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品和藥用敷料。三部：生物制品，首次將中國生物制品規(guī)程并入藥典增補(bǔ)本網(wǎng)址：1011中國藥典 中國藥典的沿革 建國以來，先后出版了八版藥典，1953、1963、1977、1985、1990、

5、1995，2000，2005，2010年版藥典，現(xiàn)行使用的是中國藥典（2010年版）。其英文名稱是 Chinese Pharmacopiea，縮寫為ChP（2010）。12藥典在一定程度上反映一個(gè)國家的醫(yī)藥水平1953年 收載品種 531種1963年 1310種1977年 1925種2000年 2691種2005年 3217種2010年 4567種13中華人民共和國藥典 2010年版132010版中國藥典收載4567種，新增1386種；一部2165種二部2271種三部131種藥材、飲片植物油、提取物、成方制劑、單味制劑化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品、藥用輔料等生物制品預(yù)防藥治療藥體內(nèi)診

6、斷142015版編制大綱中國藥典調(diào)整為凡例、通則與方法、藥用輔料等單獨(dú)成卷，藥品正文由一部、二部、三部組成，一部為中藥（分上、下兩卷），二部為化學(xué)藥，三部為生物制品，每年編制一版增補(bǔ)本。新增18002000個(gè)品種，收載總數(shù)達(dá)到6500個(gè)左右，增幅43%左右。收載品種實(shí)現(xiàn)全部覆蓋臨床常用藥品。15藥典內(nèi)容凡 例正 文索 引解釋、使用藥典基本原則規(guī)定正文、附錄共性問題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中文索引英文索引生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附 錄通用檢測方法指導(dǎo)原則制劑通則中國藥典的基本結(jié)構(gòu)和內(nèi)容16（一）正文品名（中英文和漢語拼音）結(jié)構(gòu)式（分子式和分子量）、化學(xué)名稱含量或效價(jià)規(guī)定處方制法性狀、鑒別、檢查含量或效價(jià)

7、測定類別、規(guī)格貯藏制劑P11，阿司匹林17實(shí)例-雙氯芬酸鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)拼音名：Shuanglvfensuanna英文名：Diclofenac Sodium C14H10Cl2NNaO2 318.13 本品為2-(2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸鈉。按干燥品計(jì)算，含C14H10Cl2NNaO2不得少于98.5。【性狀】 本品為白色或類白色結(jié)晶性粉未；有刺鼻感與引濕性。 本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶。 【鑒別】 （1）取本品，加水制成每1ml中含20g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在240340nm的波長范圍內(nèi)測定吸光度，在276nm的波長處有最大吸收。 （2）本品的紅

8、外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集53圖）一致。 （3）取本品約50mg，加碳酸鈉0.2g，混勻，熾灼至炭化，放冷，加水5ml， 煮沸，濾過，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄）。 （4）本品熾灼后，顯鈉鹽的鑒別反應(yīng)（附錄）。18【檢查】 酸堿度 取本品0.5g，加水50ml溶解后，依法測定（附錄 H），pH值應(yīng)為6.57.5。乙醇溶液的澄清度與顏色 取本品0.5g，加乙醇10ml使溶解，如顯渾濁，與同體積的1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄 B）比較，不得更濃；如顯色，與同體積的3號黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄 A）比較，不得更深。氯化物 取本品0.5g，加水48ml使溶解，滴加稀硝酸2ml，充分?jǐn)嚢杈鶆?，濾過，取續(xù)濾

9、液25ml，依法檢查（附錄 A），如發(fā)生渾濁，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02）。有關(guān)物質(zhì) 取本品，加乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加乙醇稀釋成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10l，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-三氯甲烷-冰醋酸（25:25:0.2）為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，減失重量不得過1.0（附錄 L）。重金屬 取本品2.0g，

10、加水45ml，微熱溶解后，緩緩加稀鹽酸5ml，隨加隨攪拌，濾過，取濾液25ml，依法檢查（附錄 H），含重金屬不得過百萬分之十。19【含量測定】 取本品約0.5g，精密稱定，加水50ml，微熱使溶解，放冷，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯淡黃綠色，即得。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于31.81mg的C14H10Cl2NNaO2?！绢悇e】消炎鎮(zhèn)痛非甾體抗炎藥。【貯藏】遮光，密封保存?！局苿侩p氯芬酸鈉腸溶片20（二）藥典附錄制劑通則通用檢測方法指導(dǎo)原則21（三）藥品名稱中文名按照中國藥品通用名稱命名（China Approved

11、Drug Names, CADN)英文名除另有規(guī)定外，均采用國際非專利藥名（International nonproprietary name for pharmaceutical substances, INN）化學(xué)名稱：有機(jī)化學(xué)命名規(guī)則、國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（IUPAC)化學(xué)結(jié)構(gòu)式：WHO推薦“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”22范例阿 司 匹 林AsipilinAspirinC9H8O4 180.16本品為2-（乙酰氧基）苯甲酸。按干燥品計(jì)算，含C9H8O4不得少于99.5%名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式23（四）制法動物組織樣品直接用于生產(chǎn)的菌種、毒種、來自人和動物的細(xì)胞、DNA重組工程細(xì)菌、工程

12、細(xì)胞原料藥和輔料同一原料藥不同制劑24（五）性狀外觀性狀本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。溶解度試驗(yàn)法理化常數(shù)熔點(diǎn)、比旋度、吸光系數(shù)、餾程、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、皂化值等。25溶解度極易溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1不到10ml中溶解；溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10不到30ml中溶解；略溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30不到100ml中溶解；微溶系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100不到1 000ml中溶解;極微溶解系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000不到10 000ml中溶解；幾乎不溶或不溶系指溶質(zhì)1g(ml)

13、在溶劑10 000ml中不能完全溶解。26（六）鑒別26 一般鑒別試驗(yàn) 例 （1）丙二酰脲類鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是巴比妥類藥物，但具體是何種巴比妥類藥物不可確定。 （2）鈉鹽鑒別試驗(yàn) 專屬鑒別試驗(yàn) 某種具體藥物具有的專屬性反應(yīng) 如： 維生素B1，中國藥典（2010年版）將其專屬性反應(yīng)硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。27（七）檢查27有效性均一性純度要求安全性28（八）含量測定2828準(zhǔn)確測定有效成分的含量 鑒別含量測定檢查藥物的質(zhì)量優(yōu)劣真?zhèn)涡誀?9（九）類別2929藥物的類別按藥品的主要作用與主要用途或?qū)W科的歸屬劃分【類別】消炎鎮(zhèn)痛非甾體抗炎藥。雙氯芬酸納30（十）制劑的規(guī)格3030系指每一支、片或其他每

14、一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量（或效價(jià)）或含量的()或裝量，即制劑的標(biāo)示量。注射液項(xiàng)下，如為“1ml：10mg”，系指1ml中含有主藥10mg；對于列有處方或標(biāo)有濃度的制劑，也可同時(shí)規(guī)定裝量規(guī)格。31（十一）貯藏3131遮光 系指用不透光的容器包裝，如棕色容器或黑紙包裹的無色透明 半透明容器；密閉 系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封 系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封 系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵 入并防止污染；陰涼處系指不超過20；涼暗處系指避光并不超過20；冷處系指210。常溫系指1030系為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求

15、32（十二）檢查方法和限度32322010版藥典中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值以及制劑的重（裝）量差異，系包括上限和下限兩個(gè)數(shù)值本身及中間數(shù)值。規(guī)定的這些數(shù)值不論是百分?jǐn)?shù)還是絕對數(shù)字，其最后一位數(shù)字都是有效位。原料藥的含量()，除另有注明者外，均按重量計(jì)。如規(guī)定上限為100以上時(shí)，系指用本藥典規(guī)定的分析方法測定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或允許偏差，并非真實(shí)含有量；如未規(guī)定上限時(shí)，系指不超過101.0。制劑的含量限度范圍，系根據(jù)主藥含量的多少、測定方法誤差、生產(chǎn)過程不可避免偏差和貯存期間可能產(chǎn)生降解的可接受程度而制定的。生產(chǎn)中應(yīng)按標(biāo)示量度100投料，如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低

16、，生產(chǎn)時(shí)可適當(dāng)增加投料量，以保證在有效期或使用期內(nèi)的含量能符合規(guī)定。33（十三）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)3333藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗(yàn)用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價(jià)測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)。包括標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、對照藥材、參考品。 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均由國家藥品監(jiān)督管理部門指定的單位（中國藥品生物制品檢定所）制備、標(biāo)定和供應(yīng)。34標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單位（或g）計(jì)，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。對照品（化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)）除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進(jìn)行計(jì)算后使用。標(biāo)準(zhǔn)品、對照品對照品-效價(jià)表示-單組分或多

17、組分-純度表示-單一組分以羅紅霉素為例，現(xiàn)今是國家標(biāo)準(zhǔn)品與對照品并存，以抗生素微生物檢定法測其含量時(shí)，必須使用羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品；但以HPLC法測定其含量時(shí)，又必須使用羅紅霉素對照品，不可混淆。 多組分物質(zhì)如乙酰螺旋霉素標(biāo)準(zhǔn)品，是由4種有效成分組成，若欲于一個(gè)純度來標(biāo)示其含量是不可能的，但用效價(jià)(即生物活性)來標(biāo)示35（十四）計(jì)量3535分子量等均按最新國際原子量表推薦的原子量計(jì)算試驗(yàn)用的計(jì)量儀器均應(yīng)符合國家技術(shù)監(jiān)督部門的規(guī)定。36單位 長度： 米m 分米dm 厘米cm 毫米mm 微米m 納米nm 體積： 升L 毫升mL 微升L 波數(shù)： 厘米的倒數(shù)cm-1 質(zhì)（重）量：千克kg 克g 毫克 mg

18、微克g 納克ng 壓力： 帕Pa 千帕kPa 兆帕MPa 密度： 千克每立方米 kg/m3、克每立方厘米g/cm337滴定液和試液的濃度本版藥典使用的滴定液和試液的濃度,以mol/L(摩爾/升)表示其濃度要求精密標(biāo)定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L）”表示作其他用途不需要精密標(biāo)定其濃度時(shí),用“YYY mol/L XXX溶液”表示以示區(qū)別38溫度溫度以攝氏度（）表示： 水浴溫度 98100 熱水 7080 微溫或溫水 4050 室溫 1030 冷水 210 冰浴 0 放冷 系指放冷至室溫39百分比（%）百分比用“%”表示，系指重量的比例；但溶液百分比,除另有規(guī)定外,系指溶液100ml含

19、有溶質(zhì)若干克；乙醇的百分比,系指在20時(shí)容量的比例.此外根據(jù)需要可采用下列符號： （g/g）表示溶液100g含有溶質(zhì)若干克 （ml/ml）表示溶液100ml含有溶質(zhì)毫升 （ml/g）表示溶液100g含有溶質(zhì)若干毫升 （g/ml）表示溶液100ml含有溶質(zhì)若干克40比例符號溶液后記示的“（110）”等符號 系指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0mL加溶劑使成10ml的溶液未指明用何種溶劑時(shí),均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物,品名間用半字線“-”隔開,其后括號內(nèi)所示的“：”符號,系指各液體混合時(shí)的體積（重量）比例。41液體的滴液體的滴指在20時(shí)1.0ml水相當(dāng)于20滴42藥篩篩號 篩孔內(nèi)徑（

20、平均值） 目號一號篩2000m70m10目二號篩850m29m24目三號篩355m13m50目四號篩250m9.9m65目五號篩180m7.6m80目六號篩150m6.6m100目七號篩125m5.8m120目八號篩90m4.6m150目九號篩75m4.1m200目選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如下：43藥篩最粗粉 指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20的粉末；粗粉指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40的粉末；中粉指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60的粉末；細(xì)粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95的粉末；最細(xì)粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不

21、少于95的粉末；極細(xì)粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95的粉末。選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如下：44乙醇乙醇未指明濃度時(shí)，均系指95（ml/ml）的乙醇。45精密稱定：準(zhǔn)確至所取重量的千分之一稱定：準(zhǔn)確至所取重量的百分之一約：稱取量不超過規(guī)定量的10%精密量?。涸擉w積應(yīng)該符合移液管的精度要求量?。嚎捎昧客不蛄咳◇w積的有效數(shù)位選用量具（十五）精確度稱取“0.1g”系指稱取重量可為0.060.14g；稱取“2g”，系指稱取重量可為1.52.5g；稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.952.05g；稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.9952.005g。46試驗(yàn)用的試藥，除

22、另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)附錄試藥項(xiàng)下的規(guī)定，選用不同等級并符合國家標(biāo)準(zhǔn)或國務(wù)院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應(yīng)符合附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。試驗(yàn)用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗(yàn)時(shí)，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。（十六）試藥、試液指示劑47動物試驗(yàn)所使用的動物應(yīng)及其管理應(yīng)按國務(wù)院有關(guān)行政主管部門頒布的規(guī)定執(zhí)行。動物品系、年齡、性別等應(yīng)符合藥品檢定要求。隨著藥品純度的提高，凡是有準(zhǔn)確的化學(xué)和物理方法或細(xì)胞學(xué)方法能取代動物試驗(yàn)進(jìn)行藥品和生物制品質(zhì)量檢測的，應(yīng)盡量采用，以減少動物試驗(yàn)。（十

23、七）動物實(shí)驗(yàn)48藥品說明書應(yīng)符合中華人民共和國藥品管理法國家食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)中華人民共和國藥品管理法 指定了藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（十八）說明書、包裝、標(biāo)簽493.藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則制定原則科學(xué)性規(guī)范性先進(jìn)性權(quán)威性科學(xué)的檢測項(xiàng)目可靠的檢測方法合理的判斷標(biāo)準(zhǔn)/限度SFDA頒布的法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則趕超世界先進(jìn)水平同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)取高標(biāo)準(zhǔn) 具有法律效力504.藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容藥品質(zhì)量的研究內(nèi)容對藥物自身的理化與生物學(xué)特性進(jìn)行分析，對來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等影響藥物雜質(zhì)和純度的因素進(jìn)行考察，從而確定藥物的性狀特征、真?zhèn)舞b別方法、純度、安全性、有效性和含量的檢查或測定項(xiàng)目與指標(biāo)

24、，以及適宜的貯藏運(yùn)輸條件。原料藥：確證化學(xué)結(jié)構(gòu)、自身理化與生物學(xué)特性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)與純度控制制劑：安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性51（一）原料藥的結(jié)構(gòu)確證樣品要求：純度99.0%方案制訂：有機(jī)光譜分析、手性分析、藥物晶型、結(jié)晶溶劑測定研究參考文獻(xiàn)和對照品綜合解析52（二）命名規(guī)則（自學(xué)）藥物命名的主要原則化學(xué)原料藥的命名細(xì)則化學(xué)藥物制劑的命名規(guī)則中藥通用名稱命名規(guī)則生物制品通用名稱命名細(xì)則中文名按照中國藥品通用名稱命名（China Approved Drug Names, CADN)英文名除另有規(guī)定外，均采用國際非專利藥名（International nonproprietary name f

25、or pharmaceutical substances, INN）53（三）藥物的性狀外觀與臭味本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。溶解度 常用的溶劑：水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無機(jī)酸和堿，溶解度從大到小排列。物理常數(shù) 熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸光系數(shù)、餾程、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值等。54初熔全熔（1）熔點(diǎn)測定方法（毛細(xì)管測定法）熔點(diǎn)是固體藥物固液兩態(tài)在大氣壓力下達(dá)成平衡的溫度。55a. 傳溫液 mp.在80以下的，用水 mp.在80以上的，用硅油或液體 石蠟 b. 毛細(xì)管 中性硬質(zhì)玻璃管，長： 9cm 內(nèi)徑：0.9-1.1mm 壁厚：0.10-0.15mm

26、c. 升溫速度 1-1.5 /min d. 溫度計(jì) 0.5刻度，且經(jīng)校正影響熔點(diǎn)測定的主要因素56旋光度指偏振光旋轉(zhuǎn)的度數(shù)。當(dāng)平面偏振光通過含有某些光學(xué)活性物質(zhì)的液體或溶液時(shí)，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)的度數(shù)，稱為旋光度()。偏振光透過長1dm并每1ml中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度稱為比旋度，用 表示。t為測定時(shí)的溫度（20）D為鈉光譜的D線（589.3nm） 在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。（2）比旋度57(3) 吸收系數(shù) 物質(zhì)對光的

27、選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示：溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時(shí)的吸收度。朗伯比爾定律演示A=Ecl58朗伯比爾定律當(dāng)入射光波長一定時(shí)（單色光），溶液吸光度A只與溶液中有色物質(zhì)濃度和比色皿厚度有關(guān)，成正比，即ALC = AkLC 式中：k比例常數(shù)系吸系數(shù)L比色皿厚度C溶液濃度當(dāng)C為摩爾濃度，令k，稱為摩爾吸光系數(shù)當(dāng)C為百分濃度，令kE，稱為百分吸光系數(shù) 59 對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。ir（4）折光率用于藥物真?zhèn)蔚蔫b別和純度檢查60一般鑒別試驗(yàn)：區(qū)別藥物的類別專屬鑒別試驗(yàn)：證實(shí)具體藥物的試驗(yàn) (四）、藥物的

28、鑒別61安全性 熱源檢查、異常毒性試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素、過敏 性試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、無菌等有效性 制劑通則、檢查項(xiàng)目均一性 制劑含量的均一性。溶出度、裝量差異、含 量均勻度等純度要求 雜質(zhì)檢查 （專屬、靈敏）（五）、藥物的檢查62（六）、藥物的含量（效價(jià)）測定 容量分析法 原料 重量分析法 原料 光譜法 制劑 UV法 熒光法 AAS法 色譜法 原料、制劑 HPLC GC TLC （第三、四章） 其他方法（抗生素微生物檢定法、酶分析法、放射性 藥品鑒定法、氮測定法、旋光度測定法、電泳法）63 化學(xué)原料藥首選容量分析法 制劑首選色譜法 酶類藥物首選酶法 上述方法均不合適時(shí)，可選計(jì)算分光光度法 一類新藥應(yīng)選

29、用原理不同的兩種方法進(jìn)行對 照測定。（1）選擇方法的基本原則64(2)含量測定方法的驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合GMP要求； 所用儀器均應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)校對； 所用試劑應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定； 色譜法應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)； 試驗(yàn)操作者應(yīng)有良好的專業(yè)素質(zhì).對實(shí)驗(yàn)室要求65(三)含量測定方法的驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證（容量法、UV法、色譜法）精密度、準(zhǔn)確度、靈敏度、專屬性、線性范圍、耐用性容量法：精密度、準(zhǔn)確度（回收率）紫外：精密度、準(zhǔn)確度、線性、靈敏度（檢測限）HPLC:精密度、準(zhǔn)確度、線性、專屬性、靈敏度66含量測定分析方法的驗(yàn)證（一）容量滴定分析法 1. 精密度要求（n=5）：RSD0.2% 2. 準(zhǔn)確度要求： 以回收率

30、表示（n=5）（原料藥） 99.7%100.3%67含量測定分析方法的驗(yàn)證1. 精密度（n=5) ：RSD1%2. 準(zhǔn)確度 回收率 98.0 102.0%（二）分光光度法3. 線性關(guān)系：A = 0.2 0.8 n = 5 相關(guān)系數(shù) 0.9996 681. 精密度（n=5) ：RSD 2% 含量測定分析方法的驗(yàn)證2. 準(zhǔn)確度： 回收率98.0102.0%范圍3. 線性關(guān)系：相關(guān)系數(shù) 0.9990 （三）高效液相色譜法69有效物質(zhì)的含量范圍 1、根據(jù)不同的劑型 如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛） 原料藥 98.5% 片 劑 90.0-110.0% 注射液 93.0-107.0% 對乙酰氨基酚注射液 95.

31、0105.5% 丹皮酚磺酸鈉注射液 90.0110.0%（3）含量限度的制定702、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平 積雪草中各種苷類成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0% 鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0-105.0%713、根據(jù)主藥含量的多少 主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些容量分析法 99.0-101.0% UV法 97.0-103.0%HPLC 96.0-104.0%氧瓶燃燒法 93.0-107.0%含量大 95%-105%含量居中 93%-107含量小 90%-110

32、%4、根據(jù)所選方法不同72意義與目的1. 為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù).2. 建立藥品的有效期 有效期藥效降低10%所需時(shí)間（六）貯藏-穩(wěn)定性試驗(yàn)73藥品穩(wěn)定性研究的分類影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)1. 高溫試驗(yàn)2. 高濕試驗(yàn)3. 強(qiáng)光照射試驗(yàn)5. 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)原則和內(nèi)容74相關(guān)規(guī)程ICH指導(dǎo)原則中國藥典藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則75目的 考察藥品在各種環(huán)境因素如溫度、濕度、和光照等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運(yùn)輸及有效期的確定提供科學(xué)依據(jù).76一 穩(wěn)定性考察的指導(dǎo)原則批的選擇1.1 正常產(chǎn)品每年至少隨機(jī)取一批1.2 加速和長期條件的

33、考察三批77考察方法考察方法和項(xiàng)目方法:專屬性強(qiáng) 準(zhǔn)確 精密 靈敏 已經(jīng)驗(yàn)證的方法 應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查（如果必要，需要建立單獨(dú)的穩(wěn)定性檢驗(yàn)方法）項(xiàng)目:應(yīng)包括在儲存期內(nèi)易于改變和可能影響 質(zhì)量、安全性和藥效的因素78項(xiàng)目片劑:性狀 含量 有關(guān)物質(zhì) 崩解時(shí)限或溶出度(或釋放度) 水分膠囊劑:外觀 內(nèi)容物色澤 含量 有關(guān)物質(zhì) pH值 崩解時(shí)限或溶出度 水分注射劑:外觀 色澤 含量 有關(guān)物質(zhì) pH值 澄明度 濁度 水分及必要時(shí)微生物口服混懸劑: 性狀 含量 沉降體積比 有關(guān)物質(zhì) 水分 pH值79放置條件加速試驗(yàn) 402/755%RH長期試驗(yàn) 252/605%RH室溫（控制） 18-25中間條件 30

34、2/655%RH 80檢驗(yàn)周期加速試驗(yàn) ：0 1 2 3 6個(gè)月各檢一次 對于加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，最少包含三個(gè)點(diǎn)，最初的和最后的（例如，0，3，和6個(gè)月），六個(gè)月的穩(wěn)定性是被推薦的長期試驗(yàn)： 0 3 6 9 12 18 24有效期 對于長期穩(wěn)定性試驗(yàn)第一年應(yīng)該每三個(gè)月，第二年每六個(gè)月，以后每年一次，直到有效期。室溫：每年一次 至 有效期一次中間試驗(yàn)：0 6 9 12個(gè)月各檢一次 對于中間試驗(yàn)最少要包括4個(gè)點(diǎn)，開始結(jié)束點(diǎn)，12月的點(diǎn)也是被推薦的。 (例如., 0, 6, 9, 12 月)。81穩(wěn)定性條件表狀態(tài) 穩(wěn)定性條件 最少試驗(yàn)時(shí)間加速條件 40oC /75% RH 6 個(gè)月中間條件 30oC /

35、65% RH 6 個(gè)月長期穩(wěn)定性 25oC /60% RH 12個(gè)月82強(qiáng)力因素強(qiáng)力因素強(qiáng)力條件原料藥制劑產(chǎn)品典型條件溫度60 oC 或100 oC其它適合條件固體保持不變最多14天溫度和濕度60 oC 或100 oC其它適合條件75%RH固體保持不變最多14天酸0.1N HCl溶液或混懸液溶液或混懸液室溫到100 oC持續(xù)調(diào)整到降解最多7天堿0.1N NaOH溶液或混懸液溶液或混懸液氧化H2O2溶液或混懸液溶液或混懸液0.5-3% H2O2最多 7 天光照光照溶液或混懸液溶液或混懸液10-24 小時(shí),根據(jù) ICH Q1B金屬離子Cu2+ 5 mmol溶液或混懸液溶液或混懸液40 oC, 最多

36、 14天金屬離子Fe3+ 5 mmol溶液或混懸液溶液或混懸液40 oC, 最多 14天催化劑例如 AIBNa溶液或混懸液溶液或混懸液初始80 oC83Chromatograms (RP-HPLC) of samples stored under 35C conditions in 0.2%DMEA/isopropanolfor 0hrs, 24hrs, 48 hrs, 72 hrs and 7days. From bottom, they are 301-blank-AT-0D, 301-blank-AT-7D,301-A-RT1-0D, 301-A-RT2-0D, 301-A-T1-1D,

37、 301-A-T2-1D, 301-A-T1-2D, 301-A-T2-2D , 301-A-T1-3D, 301-A-T2-3D, 301-A-T1-7D and 301-A-T2-7D, respectively. Chromatograms (NP-HPLC) of samples stored under 35C conditions in 0.2%DMEA/isopropanolfor 0hrs, 24hrs, 48 hrs, 72 hrs and 7days. From bottom, they are 301-blank-AT-0D, 301-blank-AT-7D,301-A-

38、RT1-0D, 301-A-RT2-0D, 301-A-T1-1D, 301-A-T2-1D, 301-A-T1-2D, 301-A-T2-2D , 301-A-T1-3D, 301-A-T2-3D, 301-A-T1-7D and 301-A-T2-7D, respectively. 84Initial2 hrs0.67 hrs4 hrsUnknown 1Unknown 2Overlay Chromatograms of TARGET COMPOUND with the prolong of degradation time monitored by HPLC85Initial2 hrs0.

39、67 hrs4 hrsUnknown 1Unknown 2Overlay Chromatograms of TARGET COMPOUND with the prolong of degradation time monitored by HPLC86穩(wěn)定性試驗(yàn)平臺Degradation ovenSimulated light boxFluorescence light boxFreezer87評價(jià)平臺氣相色譜-傅里葉變換紅外光譜-紅外顯微鏡Agilent GC 6890NAgilent GC6890N/5973 MSWaters 2695-2996-2420Agilent 1100Water

40、s UPLC/QTOF400M核磁共振儀TGADSC88（六）藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定原則及起草說明藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的原則自學(xué)89五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。 2. 一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，需要不斷完善，而不是固定不變。臨床前研究省藥檢所SFDA臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)生產(chǎn)文號90國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 1、中華人民共和國藥典 ChP 2、國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)及其他藥品標(biāo)準(zhǔn) 3、臨床試驗(yàn)用藥品標(biāo)準(zhǔn) 4、監(jiān)測期藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 又稱企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂， 僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。 第三

41、節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類91Pharmacopoeia of The Peoples Republic of China, ChP第四節(jié) 中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展922010版藥典一部：藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方和單方制劑二部：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品和藥用敷料。三部：生物制品，首次將中國生物制品規(guī)程并入藥典增補(bǔ)本93配套叢書 中國藥品通用名稱中國藥典2010年版增補(bǔ)本藥品紅外光譜集（第四卷）臨床用藥須知（中藥材和飲片第一版、中成藥第二版、化學(xué)藥第五版）中藥材顯微鑒別彩色圖鑒中藥材薄層色譜彩色圖集（第一冊、第二冊）94藥典內(nèi)容凡 例正 文索 引解釋、使用藥典基本原則規(guī)定正文、附

42、錄共性問題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中文索引英文索引生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附 錄通用檢測方法指導(dǎo)原則制劑通則中國藥典的內(nèi)容95二、主要國外藥典簡介美國藥典 USP(34)-NF(29) 2011.5.1生效The United States Pharmacopoeia (USP)，目前為34版，即USP（34） 美國國家處方集The National Formulary，縮寫NF，目前為29 版，即NF（29） 主要組成： 1.凡例 （1）法定名稱及法定品種 （2）有效數(shù)字與允許偏差 （3）藥典論壇 （4）增補(bǔ)本 （5）對照試劑 （6）參比標(biāo)準(zhǔn)品 （7）檢查及含量測定2. 正文（1）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：（

43、2) 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：4. 附錄（1）合并條款（2）組成和細(xì)則（3）章程和程序（4）USP政策（5）注意事項(xiàng)3. 通則（1）一般試驗(yàn)：（2) 專屬試驗(yàn)：5. 詞匯96（二）英國藥典British Pharmacopoeia (BP)，目前為2011年版，即BP（2011）共5卷， 2011版2011年1月1日生效分六卷，一三卷都有凡例和正文，附錄置于第四卷一、二卷：原料藥三卷、四卷：制劑、血液制品等五卷：紅外光譜、附錄、增補(bǔ)、索引等六卷：獸藥97(三）歐洲藥典 European Pharmacopoeia (Ph.Eur)，目前為第六版， EP6.0 (6)； 2008年1月生效。分二卷。 EP

44、7.0 ； 2011年1月生效。歐洲藥典的法定性質(zhì)申請上市許可證(MA)的藥品必須符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn); 所有藥品、藥用物質(zhì)生產(chǎn)廠在歐洲銷售或使用其產(chǎn)品時(shí),都必須遵循歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn); 歐洲藥典條文具法定約束力, 各國行政或司法機(jī)關(guān)強(qiáng)制執(zhí)行歐洲藥典; 各成員國國家機(jī)關(guān)有義務(wù)遵循歐洲藥典, 必要時(shí), 歐洲藥典個(gè)論可替代本國同品種的藥典個(gè)論。 特點(diǎn)：基本為原料藥；附錄內(nèi)容全面、先進(jìn)。98（四）日本藥局方The Pharmacopoeia of Japan (JP)，JP（15），2006年4月1日開始生效第一部：凡例、制劑總則、一般試驗(yàn)法和各醫(yī)藥品。第二部：通則、生物總則、制劑總則、一般試驗(yàn)法和各醫(yī)藥品。

45、兩部中均有紅外和紫外光譜附圖9999（五）國際藥典International Pharmacopoeia Ph.Int.第四版， 2006年出版，2008年增補(bǔ)版第一卷：凡例、原料藥標(biāo)準(zhǔn)。第二卷：余下的原料藥標(biāo)準(zhǔn)、制劑標(biāo)準(zhǔn)、通用測定法、試劑和索引。100第六節(jié) 檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和基本程序 藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)： 國家食品藥品監(jiān)督管理局 (State Food and Drug Administration, SFDA) 國家級藥品檢驗(yàn)所：中國藥品生物制品 檢定所（2010年更名：中國食品藥品檢 定研究所/中國藥品檢驗(yàn)總所） 各省、市、自治區(qū)藥品檢驗(yàn)所藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)依法實(shí)施藥品審批和藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查所需的藥品檢驗(yàn)工作藥檢工作的根本目的：保正人民用藥安全、有效101基本程序取樣：均勻、合理（科學(xué)性、真實(shí)性、代表性）檢驗(yàn)：按照藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)留樣報(bào)告102原始記錄與檢驗(yàn)報(bào)告 （一）原始記錄 完整、真實(shí)、具體，清晰供試品情況（名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、來源、外觀、包裝等）； 日期（取樣、檢驗(yàn)、報(bào)告等