非營養(yǎng)物質(zhì)代謝 (2)PPT

1、關(guān)于非營養(yǎng)物質(zhì)代謝 (2)第一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化作用 Biotransformation第二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象第三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝細(xì)胞富含細(xì)胞器，其中以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體和過氧化酶體含量最為豐富。 肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。第四張，

2、PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用第五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程第六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)概 述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極

3、性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。第七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 酶 類 輔酶或結(jié)合物 細(xì)胞內(nèi)定位 第一相反應(yīng) 氧化酶類 單加氧酶系 NADPH+H+、O2、細(xì)胞色素P450 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胺氧化酶 黃素輔酶 線粒體 脫氫酶類 NAD+ 胞液或線粒體 還原酶類 硝基還原酶 NADH+H+或NADPH+H+ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 偶氮還原酶 NADH+H+或NADPH+H+ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第二相反應(yīng) 葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 活性葡糖醛酸（UDPGA） 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 硫酸基轉(zhuǎn)移酶 活性硫酸（PAPS） 胞液 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽（GSH） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

4、 乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰CoA 胞液 酰基轉(zhuǎn)移酶 甘氨酸 線粒體 甲基轉(zhuǎn)移酶 S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類 第八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成： Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶(CYP,MFO) 催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶第九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合

5、功能氧化酶(MFO) 。基本特點(diǎn)：第十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因，編碼14家族的CYP。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。對異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。 第十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十三張，P

6、PT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：苯胺對氨基苯酚第十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。 黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的 結(jié)合產(chǎn)物第十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛第十六張，PPT

7、共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月目 錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸 麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛第十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸 存在部位：胞液中 催化的反應(yīng)： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+第十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ADH是乙醇代謝

8、的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。 長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗NADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。 第十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ADH（醇脫氫酶）與MEOS（微粒體乙醇氧化系統(tǒng)）之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔

9、酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的 Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化 氧化磷酸化釋能耗能第二十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase) :硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類第二十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月偶氮還原酶(azoreductase) :甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺第二十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶 存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中 催

10、化的反應(yīng)酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。第二十三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥晚期卵巢腺癌乳腺癌 異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP第二十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于20

11、22年6月結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。 （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)第二十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶第二十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)舉例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷第二十七張，PPT共九十九

12、頁，創(chuàng)作于2022年6月UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化下，可將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結(jié)合, 如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結(jié)合進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而排出體外。第二十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月雌酮2. 硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫

13、酸供體: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP第三十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 3. 乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙?；前返谌粡?，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要 防御反應(yīng)黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase, GST）

14、。第三十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基煙酰胺第三十三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月兒茶酚O-甲基兒茶酚第三十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸第三十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用; 遺傳因

15、素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。 （一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響第三十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 遺傳變異可引起個體之間生物轉(zhuǎn)化酶類分子結(jié)構(gòu)的差異或酶合成量的差異。變異產(chǎn)生的低活性酶可因影響藥物代謝而造成藥物在體內(nèi)積留；高活性酶可縮短藥物的作用時間或藥物代謝的毒性產(chǎn)物的增多。人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個發(fā)育的過程 老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常第三十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由

16、同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。第三十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不僅升高各種CYP和UGT的活性，還可引起肝腫大和增加滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。多環(huán)芳香烴主要誘導(dǎo)芳香烴羥化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。第三十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Aci

17、ds第四十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽汁的成分：膽汁酸鹽（bile salts）、無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepatic bile）肝細(xì)胞分泌成人每日分泌量約8001000ml 膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮3050毫升 第四十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無機(jī)鹽0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.

18、050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5 兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì) 第四十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽汁酸(bile acids)的概念： 膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。 按結(jié)構(gòu)分: 游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及 初級、次級之分第四十三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第

19、四十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH第四十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 按來源分：初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸： 是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸： 在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第四十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月7-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸第四十七張，PPT共九十九

20、頁，創(chuàng)作于2022年6月7-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸第四十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收 膽汁酸分子內(nèi)部既含有親水性的羥基和羧基，又含有疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是型，位于分子的同一側(cè)構(gòu)成親水面，而分子的另一側(cè)構(gòu)成疏水面，所以膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個側(cè)面。這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水中乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形成混合微團(tuán)，利于通

21、過小腸黏膜的表面水層，促進(jìn)脂類物質(zhì)的吸收。 第四十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型親水側(cè)第五十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101。膽汁酸還有許多其他生理作用 （二） 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 第五十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路 關(guān)鍵酶：膽固醇7-羥化酶第五十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作

22、于2022年6月膽固醇(27C)7-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7-羥化酶 過程：復(fù)雜第五十三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 （二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸 脫7-羥基 鵝脫氧膽酸 脫7-羥基 鵝脫氧膽酸 脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基 第五十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。 膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁

23、酸池（bile acid pool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g。 第五十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.40.6g/d代謝池35g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程第五十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第五十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme第五十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu), 其

24、還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。卟啉原類化合物無色，對光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟啉類化合物有色的，包括卟啉、尿卟啉和糞卟啉。若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）。第五十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一. 血紅素的生物合成過程合成的組織和亞細(xì)胞定位： 參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起

25、始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。 合成部位：第六十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血紅素合成過程： -氨基-酮戊酸(-aminolevulinic acid, ALA)的生成：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶。+HSCoA + CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）第六十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；催化此反應(yīng)的酶是ALA合酶(ALA synthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。 ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。第六十三張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月

26、膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子 ALA 脫水縮合生成一分子PBG。-氨基-酮戊酸脫水酶活性下降：鉛中毒及其他重金屬中毒。需要檢查的人群：有心悸,頭痛,眩暈,暈厥,昏迷,癲癇和癲癇樣發(fā)作,共濟(jì)失調(diào),呼吸異常,惡心與嘔吐,腹痛等癥狀的人群;喜歡玩鉛筆的小孩。鉛中毒引起的溶血性貧血。第六十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 尿卟啉原與糞卟啉原的生成：4x 膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原糞卟啉原尿卟啉原同合酶尿卟啉原同合酶尿卟啉原脫羧酶反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)生成的糞卟啉原再進(jìn)入線粒體。第六十五張

27、，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 血紅素的生成：反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原原卟啉原原卟啉血紅素糞卟啉原氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原氧化酶第六十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)； 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點(diǎn)：第六十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血紅素對ALA合酶的別構(gòu)反饋抑制 高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成 二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)： ALA合酶是血

28、紅素合成途徑的關(guān)鍵酶 ：某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成第六十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。 促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO) 是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 第七十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice第七十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽色素（bile pi

29、gment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。第七十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解紅細(xì)胞的壽命平均120天, 每天約有20億個紅細(xì)胞破壞。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素(bilirubin)來源第七十三張，PPT

30、共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成 部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中 過程血紅蛋白血紅素珠蛋白氨基酸膽紅素 膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用第七十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽紅素的生成過程第七十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì), 易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。第七十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32 kDa）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要

31、存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。HO-2（36 kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與CO的神經(jīng)信使作用有關(guān)。HO-3（33 kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達(dá)，其功能尚未明晰。 第七十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、炎癥細(xì)胞因子等許多能引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激（oxidat

32、ive stress）的因素均可誘導(dǎo)此酶的表達(dá), 從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。 第七十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達(dá)增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應(yīng)激蛋白，其誘導(dǎo)因素的多樣性是對細(xì)胞的一種重要保護(hù)機(jī)制。HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對機(jī)體保護(hù)作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實(shí)現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。第七十九張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸 意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭

33、結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 運(yùn)輸形式膽紅素清蛋白復(fù)合體第八十張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新生兒生理性黃疸新生兒出生時血清未結(jié)合膽紅素水平在1735mol/L , 約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。黃疸一般在生后2-3天開始出現(xiàn)。黃疸逐漸加深，在第4-6天達(dá)高峰80100mol/L ，以后逐漸減輕,一周后逐漸下降至1520mol/L。 足月出生的新生兒，黃疸一般在生后2周消退，早產(chǎn)兒一般在生后3周消退。黃疸程度一般不深，皮膚顏色呈淡黃色，黃疸常只限于面部和上半身，黃疸時孩子的一般情況良好，體溫正常，食欲正常，大小便的顏色正常，生長發(fā)育正常?；?yàn)血清膽紅素超過正常2

34、mg/dl，但小于12mg/d1。持續(xù)時間過長，由于新生兒的腦血屏障還未完全形成，膽紅素有可能透過它造成腦損傷。因此要進(jìn)行治療，國際上通行的療法是光療，用藍(lán)光照射嬰兒的皮膚。在光線作用下，不溶于水的膽紅素轉(zhuǎn)變成能溶于水的異構(gòu)體，通過尿液排出體外。 第八十一張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月病理性黃疸有一些特征與生理性黃疸不同：黃疸出現(xiàn)時間過早，于生后24小時內(nèi)出現(xiàn)。黃疸消退時間過晚，持續(xù)時間過長，超過正常的消退時間，或黃疸已經(jīng)消退而又出現(xiàn)，或黃疸在高峰時間后漸退而又進(jìn)行性加重。黃疸程度過重，常波及全身，且皮膚黏膜明顯發(fā)黃。檢查血清膽紅素時，膽紅素超過12mg/dl，或上升過快，每日上升

35、超過5mg/dl。除黃疸外，伴有其他異常情況。高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。新生兒黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。 第八十二張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對膽紅素的處理能力。第八十三張，PP

36、T共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細(xì)胞漿的主要載體第八十四張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素第八十五張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素 + UDP -葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成第八十六張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目 錄第八十七張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素第八十八張，PPT共九十九頁，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小大脂溶性大小透過細(xì)胞膜的能力及毒性大