下載本文檔
版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、PAGE 5 -試析原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響摘要:原料藥產(chǎn)地變更是影響藥品質(zhì)量一致性的主要因素之一,無論是政府變更監(jiān)管,還是企業(yè)變更控制,其妥善管理都尤為重要。本文對原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞:原料藥;場地變更;藥品質(zhì)量【中圖分類號】F763【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2107-2306(2022)08-01一、原料藥場地變更原因分析1.主動變更主動變更主要是出于成本考慮。例如,制劑生產(chǎn)廠在藥品研究開發(fā)的初始階段,原料藥尚未國產(chǎn)化,只能采用昂貴的進(jìn)口原料藥用于產(chǎn)品的注冊申報(bào)。一旦獲得批準(zhǔn)上市,企業(yè)會考慮用低價(jià)的國產(chǎn)原料藥來代替高價(jià)的進(jìn)口原料藥。而且,國產(chǎn)原料藥廠商在
2、技術(shù)支持、售后服務(wù)、銷售渠道管理、物流配送、供貨穩(wěn)定性等方面,均比進(jìn)口原料藥代理商有優(yōu)勢。2.被動變更被動變更主要是出于環(huán)保、產(chǎn)能、意外停產(chǎn)等原因。例如,原料藥的生產(chǎn)通常包括幾至幾十個(gè)步驟,投入的起始物料、溶劑多達(dá)幾十種,產(chǎn)生大量的廢水、廢渣、及難以生化降解的中間體殘留,環(huán)保壓力可能導(dǎo)致原料藥廠的停產(chǎn)、搬遷。再有,制劑產(chǎn)品的銷售常經(jīng)歷從逐步開拓到突然放量的過程,加之同一產(chǎn)品多家企業(yè)競爭的業(yè)內(nèi)常態(tài),造成原料藥供應(yīng)商斷貨,致使制劑企業(yè)不得不改變供應(yīng)商。二、變更原料藥產(chǎn)地對藥品雜質(zhì)控制的影響1.原料藥雜質(zhì)分類和來源藥物雜質(zhì)按其理化性質(zhì)可分為三類:有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)包括原料藥制備工藝
3、中引入的工藝雜質(zhì)和儲存、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。有機(jī)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機(jī)雜質(zhì)是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),這些雜質(zhì)通常是已知的。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的,未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑一般由生產(chǎn)過程中引入,貯存過程不容易引入,而且一般是已知和確定的,按性質(zhì)分為信號雜質(zhì)及有害雜質(zhì)。信號雜質(zhì)一般無害,其含量多少能反映藥物純度水平,如硫酸鹽、氯化物等;有害雜質(zhì)一般容易在體內(nèi)蓄積,主要指重金屬、砷鹽等。由于藥物降解產(chǎn)生無機(jī)雜質(zhì)的可能性比較小,在穩(wěn)定性研究中一般不做考察,標(biāo)準(zhǔn)中已有的檢驗(yàn)方法
4、也可以有效分辨無機(jī)雜質(zhì)的變化情況,因此本文將原料藥產(chǎn)地變更帶來的雜質(zhì)變化討論的重點(diǎn),放在對有機(jī)雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))的影響上。2.原料藥雜質(zhì)對藥品質(zhì)量的影響不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥,會采用不同的合成工藝和路線,即使采用相同的合成工藝和路線,其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致,不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥在雜質(zhì)種類、數(shù)量和總量上會存在很大的差異。而藥品制劑是根據(jù)臨床治療的需要,在原料藥中加入輔料、溶劑等,采用混合、攪拌等制備工藝生產(chǎn),沒有分離、純化和重結(jié)晶的過程。因此,原料藥中帶入的雜質(zhì),無法通過后續(xù)的制劑工藝去除。變更原料藥產(chǎn)地后,藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制,直接關(guān)系到
5、藥品的質(zhì)量可控性與安全性。但不同來源的雜質(zhì)其紫外或可見光吸收能力存在差異,且由于降解產(chǎn)物的量一般比較小,柱效、波長選擇、流動相及流動相比例均會造成對檢測結(jié)果的影響。由于上述原因,使得更換原料藥產(chǎn)地后,采用原來的檢測方法,對新原料廠家產(chǎn)品中的雜質(zhì)進(jìn)行檢測時(shí),雜質(zhì)的分離度不好,難以達(dá)到有效的檢測靈敏度和有效的分離,進(jìn)而影響雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性和準(zhǔn)確度。從圖譜看起來,表面上看雜質(zhì)個(gè)數(shù)少了,簡單認(rèn)為其質(zhì)量比變更前的質(zhì)量更好了,但實(shí)際上可能是多個(gè)組分未得到有效分離的結(jié)果。藥品制劑穩(wěn)定性和臨床使用中的不良反應(yīng)除與藥品本身的藥理活性有關(guān)外,還與藥品中的雜質(zhì)種類及含量相關(guān)。尤其是潛在基因毒性雜質(zhì),會導(dǎo)致
6、致癌、致畸、致突變等嚴(yán)重有害反應(yīng)。因此,變更原料藥產(chǎn)地后,由于雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性和準(zhǔn)確度不夠,造成對新增雜質(zhì)不能有效的檢出,從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。3.變更原料藥產(chǎn)地對藥品溶出行為等質(zhì)量特性的影響不同原料藥企業(yè),其合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中,再通過結(jié)晶或沉淀來分離純化,通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)相關(guān),會帶來原料藥不同的粉體學(xué)特征。原料藥的粉體學(xué)特征包括粒度分布、粒子形態(tài)、粒子的比表面積、密度和孔隙率、粉體的流動性、粉體的潤濕性等。原料藥的粒度粗細(xì)、密度、形態(tài)會影響制劑生產(chǎn)過程中的混合均勻性,其堆密度、流動性、粒度粗細(xì)會影響制劑分劑量準(zhǔn)確性,其顆粒大小、粒度分布
7、會影響制劑可壓性,而原料藥的比表面積會影響難溶性藥物的溶解性。對于口服固體制劑藥物來說,原料藥粒徑大小,直接決定了藥物的溶出行為。如果藥物從制劑中釋放速度或溶解速度過快或過慢,則會影響該藥物在人體內(nèi)的吸收速度或程度。對某些藥理作用劇烈、治療窗窄的藥物如果溶出速度太快,可能會產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng),這一類治療安全指數(shù)低的藥物粒徑減小后,藥物的毒副作用也隨之增大,維持藥效的時(shí)間隨之縮短,此時(shí),制劑中藥物的溶出速率就應(yīng)予以控制。藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效,其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。不同廠家的制劑樣品在溶劑中溶解度差異顯著。因此,原料藥的粒徑大小顯著影響難溶性藥物的溶出度。在一定的粒徑范圍內(nèi),粒徑越小,溶出速度越快;粒徑越大,溶出速度越慢,只有采用具有分辨力的溶出介質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,才能區(qū)分出不同廠家的原料藥對制劑造成的影響。三、結(jié)論介于以上分析可知,原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量、安全性和有效性都有較大的影響,因此應(yīng)該全面客觀的進(jìn)行評價(jià)。企業(yè)在決定是否變更時(shí),除了要考慮藥品生產(chǎn)制造成本外,更應(yīng)該充分考慮藥品的質(zhì)量和療效。如果原料藥產(chǎn)地變更可能對藥劑質(zhì)量產(chǎn)生不良影響時(shí),藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該技術(shù)與原料藥供貨企業(yè)進(jìn)行溝通,對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行提升,保證藥品質(zhì)量前后一致性。另外,各地不良反應(yīng)監(jiān)測
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 雙方自愿離婚協(xié)議書七篇
- 二人合伙協(xié)議書2025
- 自發(fā)性多汗癥病因介紹
- 廣東省佛山市南海區(qū)、三水區(qū)2023-2024學(xué)年九年級上學(xué)期期末數(shù)學(xué)試題
- 《電機(jī)技術(shù)應(yīng)用》課件 3.3.3 直流電機(jī)的制動
- (立項(xiàng)備案方案)壓制封頭項(xiàng)目立項(xiàng)申請報(bào)告
- (2024)歡樂世界旅游開發(fā)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告申請備案編制(一)
- 2023年天津市高考語文模擬試卷
- 江蘇省鹽城市建湖縣漢開書院學(xué)校2023-2024學(xué)年七年級上學(xué)期第二次月考道德與法治試題(原卷版)-A4
- 2023年乙烯冷箱產(chǎn)品項(xiàng)目融資計(jì)劃書
- 園林規(guī)劃設(shè)計(jì)-江南傳統(tǒng)庭園設(shè)計(jì)智慧樹知到期末考試答案章節(jié)答案2024年浙江農(nóng)林大學(xué)
- MOOC 信息安全-復(fù)旦大學(xué) 中國大學(xué)慕課答案
- 2024入團(tuán)積極分子考試題庫答案
- 共情傳播的理論基礎(chǔ)與實(shí)踐路徑探索
- 日本企業(yè)文化與禮儀智慧樹知到期末考試答案2024年
- MOOC 古詩的魅力-哈爾濱師范大學(xué) 中國大學(xué)慕課答案
- 七年級期中考試考后分析主題班會課件
- 農(nóng)科大學(xué)生創(chuàng)業(yè)基礎(chǔ)智慧樹知到期末考試答案2024年
- MOOC 電子線路仿真與設(shè)計(jì)-南京理工大學(xué)紫金學(xué)院 中國大學(xué)慕課答案
- 企業(yè)社會責(zé)任對消費(fèi)者購買意愿的影響研究
- 社區(qū)矯正知識課件
評論
0/150
提交評論