補(bǔ)體與腎臟疾病的研究和診療進(jìn)展(全文)

1、補(bǔ)體與腎臟疾病的研究和診療進(jìn)展（全文）補(bǔ)體是天然免疫的重要組成部分，由超過多個(gè)蛋白組成，它與體液因子或免疫細(xì)胞共同參與滅活病原體的免疫反應(yīng)，但是，它也參與破壞自身組織或細(xì)胞而造成的免疫損傷。在部分腎臟疾病中，補(bǔ)體扮演著重要的角色。以補(bǔ)體為靶點(diǎn)，可以改進(jìn)相關(guān)腎臟疾病的治療與預(yù)后。補(bǔ)體系統(tǒng)簡介補(bǔ)體的活化分為經(jīng)典途徑、甘露糖凝集素途徑（）和旁路途徑。轉(zhuǎn)換為是補(bǔ)體各途徑中比較重要的部分。轉(zhuǎn)換為后，還可影響轉(zhuǎn)換為的過程。經(jīng)過這一系列的級聯(lián)反應(yīng)，補(bǔ)體系統(tǒng)可以抵御致病微生物；清除免疫復(fù)合物、凋亡組織和細(xì)胞；維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而，補(bǔ)體中的、和都可能引起炎癥和損傷。因此，在治療補(bǔ)體相關(guān)疾病時(shí)，應(yīng)針對上述補(bǔ)體因子

2、，而非整個(gè)補(bǔ)體系統(tǒng)。造成補(bǔ)體活化損傷的關(guān)鍵因素有兩點(diǎn)，分別為活化發(fā)生的區(qū)域和損傷機(jī)制。在活化區(qū)域方面，需考慮補(bǔ)體活化是發(fā)生在血循環(huán)還是在組織細(xì)胞表面。發(fā)生在循環(huán)中患者可以表現(xiàn)為低補(bǔ)體血癥，補(bǔ)體裂解成分沉積和或激活受體導(dǎo)致腎臟損傷，如。如果補(bǔ)體活化發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞表面，患者不一定出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，則可在內(nèi)皮表面形成補(bǔ)體活化終末期產(chǎn)物，如。此外，還需考慮損傷機(jī)制，補(bǔ)體活化產(chǎn)物和屬于趨化因子，可以趨化，也可以活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等引起炎癥反應(yīng)，而則主要損傷內(nèi)皮細(xì)胞。補(bǔ)體活化損傷不僅涉及腎臟，還可涉及多個(gè)器官或系統(tǒng)。因此，在補(bǔ)體相關(guān)腎臟病中，有部分疾病伴有全身反應(yīng)或有其他系統(tǒng)癥狀。補(bǔ)體相關(guān)腎臟病補(bǔ)體相

3、關(guān)腎臟病可分為三大類：第一類，補(bǔ)體為主要致病的原因；第二類，補(bǔ)體為主要致病原因但間接致?。坏谌?，補(bǔ)體參與致病。、補(bǔ)體為主要致病原因此類疾病主要包括：腎小球疾?。耗I小球疾病是一種罕見腎臟病，其發(fā)病率約為百萬人，能否被正確診斷的主要影響因素為腎臟病理技術(shù)。非典型溶血尿毒綜合征（）：是一種罕見的血栓性微血管疾病，其機(jī)制為各種原因?qū)е碌难軆?nèi)皮細(xì)胞損傷。其發(fā)病率為百萬人，兒童略多，有復(fù)發(fā)傾向。的成人患者進(jìn)展為，死亡率約為。并且與補(bǔ)體的異?；罨嚓P(guān)，其發(fā)病關(guān)鍵為基因誘因，其中誘因包括了感染和妊娠。除了腎臟損傷外，血液系統(tǒng)、心臟、腦都有可能受損。膜增生性腎小球腎炎（）。值得注意的是是一個(gè)病理模式，而非疾

4、病。若腎活檢光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)雙軌征或樣病變比例較高（圖），則為。具體診斷策略見圖。圖的腎活檢結(jié)果圖（雙軌征）的診斷策略、補(bǔ)體為主要致病原因但間接致病具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白?。ǎ?。這些患者的單克隆免疫球蛋白可以間接影響補(bǔ)體活化，從而間接造成或病變。例如單克隆可以形成雙聚體，在功能上類似于補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白因子的自身抗體，最終導(dǎo)致補(bǔ)體異?；罨?，引發(fā)單克隆免疫球蛋白病（）。在這類患者中，主要治療手段為血液科的化療，而非腎臟內(nèi)科對于腎炎的治療。因此，疾病的診斷是非常重要的，可能引起預(yù)后的巨大差異。事實(shí)上，可以表現(xiàn)為各種類型的，診斷思路如圖所示。圖異常免疫球蛋白導(dǎo)致的診斷思路中性粒細(xì)胞胞漿抗體（）相

5、關(guān)性血管炎也與補(bǔ)體相關(guān)。和免疫球蛋白（）腎病不同的是，常規(guī)腎活檢檢查中相關(guān)腎炎患者的腎臟較少有免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。實(shí)際上，在腎活檢標(biāo)本上進(jìn)行和因子的檢測，結(jié)果多為陽性，說明腎臟血管炎病變處補(bǔ)體經(jīng)過旁路途經(jīng)活化。年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體受體的小分子抑制劑可以有效治療相關(guān)血管炎及腎病，并且與激素治療相比，療效有顯著提升。這也從側(cè)面說明了腎病中有補(bǔ)體系統(tǒng)的參與。、補(bǔ)體參與致病許多常見的腎臟疾病都有補(bǔ)體參與致病，如膜性腎炎、狼瘡性腎炎（）、腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化（）以及糖尿病腎病（）。在這些疾病中補(bǔ)體參與程度不一，有的并非主要病因，有的則只在最后參與了致病機(jī)制。以為例，如患

6、者腎臟病理有血栓性微血管病（）類的血管病變，就可能與補(bǔ)體異常激活相關(guān)。在一項(xiàng)納入例患者的研究中，有例（）患者合并腎臟。此外，在腎活檢確診的患者中有有抗的型自身抗體，這表明至少部分患者曾經(jīng)出現(xiàn)過針對補(bǔ)體的自身免疫，當(dāng)然可能導(dǎo)致補(bǔ)體異常激活，也有可能導(dǎo)致。因此，對于此類患者應(yīng)給予免疫抑制補(bǔ)體抑制治療。治療進(jìn)展目前，針對補(bǔ)體的相關(guān)靶點(diǎn)藥物總結(jié)如下圖（圖）。圖補(bǔ)體相關(guān)藥物及靶點(diǎn)示意圖其中，針對的新型的期國際多中心臨床研究也正在我國招募患者，該研究旨在評估治療的補(bǔ)體干預(yù)藥物。其主要特點(diǎn)為：完全人源化；皮下注射，每周注射次；對基因變異也有效。針對嚴(yán)重的患者，該藥可以使血液系統(tǒng)受累的指標(biāo)迅速平穩(wěn)，也可迅速降低患者的肌酐水平，甚至擺脫透析。趙明輝教授總結(jié)道，補(bǔ)體活化參與了多種腎臟病的發(fā)病機(jī)制