上海交大醫(yī)學(xué)院寧光團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肥胖治療新靶標(biāo)

1、肥胖的基因治療研究上海交大醫(yī)學(xué)院寧光團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肥胖治療新靶標(biāo) LGR4 基因研究顯示， LGR4 基因的缺失可促進(jìn)白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，增加機(jī)體能量消耗，減 輕體重。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控 LGR4 基 因可以影響肥胖的發(fā)生； 這一基因好比神奇的開關(guān)， 可調(diào)節(jié)白色脂肪和棕色脂肪之間的轉(zhuǎn)化， 因此，阻斷 LGR4 信號(hào)極可能成為肥胖干預(yù)的新靶點(diǎn)。人體有兩種脂肪組織， 白色脂肪和棕色脂肪， 白色脂肪將能量以甘油三酯形式儲(chǔ)存起來， 主要分布于皮下和內(nèi)臟器官周圍， 白色脂肪過多就是肥胖； 棕色脂肪將能量以熱的形式散失 掉，成年人體內(nèi)只有很少量的棕色脂肪。通俗

2、來講，白色脂肪是導(dǎo)致肥胖的“壞脂肪”，而 棕色脂肪是能夠減肥的“好脂肪”， 如果能夠?qū)咨巨D(zhuǎn)化為棕色脂肪， 肥胖便有可能大 大改善。據(jù)介紹，肥胖主要是由于能量攝入過多、 消耗過少導(dǎo)致。 事實(shí)上， 肥胖的遺傳特征十分 明顯； 肥胖患者的近親中往往有其他肥胖患者， 同卵雙生子其中一個(gè)發(fā)生肥胖， 另一個(gè)發(fā)生 肥胖的可能性很高。但遺憾的是，目前發(fā)現(xiàn)的人類肥胖致病基因尚不超過 10 個(gè)。經(jīng)過近 10 年的積累，上海瑞金醫(yī)院肥胖研究團(tuán)隊(duì)在肥胖致病基因及干預(yù)方面取得了突 破。在寧光教授領(lǐng)銜下，研究人員王計(jì)秋、劉瑞欣等發(fā)現(xiàn)，如果攜帶了LGR4 基因的一個(gè)激活突變位點(diǎn)，那么肥胖發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就增加 2 倍以上；如

3、果在動(dòng)物模型中敲除 LGR4 基因， 那么基因敲除動(dòng)物就會(huì)變瘦。通過進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， LGR4 基因缺失能夠調(diào)節(jié)脂肪 細(xì)胞的性質(zhì)， 把儲(chǔ)存能量的白色脂肪細(xì)胞變成具有消耗能量性質(zhì)的棕色脂肪細(xì)胞。因此， 盡管基因敲除小鼠食物攝入明顯高于同窩正常小鼠， 但是能量消耗和基礎(chǔ)代謝率明顯增加， 體 脂含量和體重明顯減輕，各項(xiàng)代謝指標(biāo)，包括血糖、血脂、血壓等均明顯好轉(zhuǎn)。歐洲一個(gè)著名人類遺傳學(xué)研究小組近期發(fā)表了一項(xiàng)研究成果， 發(fā)現(xiàn)極少數(shù)歐洲后裔攜帶 LGR4 失活突變，這一人群的體重明顯低于正常對照人群。這一成果進(jìn)一步支持上海瑞金 醫(yī)院肥胖研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果， LGR4 極有可能是一個(gè)全新的肥胖致病基因

4、。上海瑞金醫(yī)院肥胖研究團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究已經(jīng)在自然 -細(xì)胞生物學(xué)發(fā)表；接下來，研 究人員將努力發(fā)現(xiàn) LGR4的配體和阻斷劑，以推動(dòng) LGR4作為肥胖靶點(diǎn)的干預(yù)研究，造 福肥胖患者。上海交大科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黃連素或可治療肥胖上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長寧光教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)新近研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃連素可激活白色脂肪和棕色脂肪組織的生熱 作用，能夠調(diào)控機(jī)體的能量平衡，在肥胖治療 中可能具有潛在的應(yīng)用前景。該研究論文日前發(fā)表在 自然通訊雜 志上。專家介紹，脂肪組織主要分為兩種類型： 白色脂肪組織和棕色脂肪組織。白色脂肪廣泛分布于皮下組織和內(nèi)臟周圍，主要以甘油三酯的形式儲(chǔ)存能量并分泌一些影響能量平衡的 激素和

5、細(xì)胞因子。棕色脂肪則主要存在于人類 新生兒和幼小的哺乳動(dòng)物體內(nèi)，它們作為機(jī)體 的“加熱器”通過線粒體的脂質(zhì)氧化解耦聯(lián)產(chǎn) 熱從而消耗能量，同時(shí)也可分泌少量的脂肪因 子。近年來，促進(jìn)棕色脂肪形成并發(fā)揮功能， 被視作一種有前景的抗肥胖策略。黃連素是一種重要的生物堿，是我國應(yīng)用 很久的中藥，可從黃連、黃柏、三顆針等植物 中提取，具有顯著的抑菌作用。寧光團(tuán)隊(duì)科研人員在研究中證實(shí)， 黃連素可以 提高肥胖小鼠的能量消耗，限制體重增加，改 善小鼠的耐寒能力，以及提高棕色脂肪的活 性。黃連素顯著誘導(dǎo)了腹股溝而非附睪脂肪庫 中形成棕色樣脂肪細(xì)胞。此外，黃連素還能提 高白色脂肪、棕色脂肪等生熱基因的表達(dá)。我國科學(xué)家

6、新研究成果為治療肥胖提供新途徑泛素連接酶gp78調(diào)控脂質(zhì)代謝國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞代謝在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與 細(xì)胞生物學(xué)研究所宋保亮研究組與李伯良研究組的最新研究成果，揭示了泛素連接酶gp78調(diào)控脂質(zhì)代謝的機(jī)理，為治療肥胖等一系列代謝疾病提供了新的途徑。膽固醇等脂質(zhì)小分子具有重要的生物學(xué)功能，但過量的膽固醇會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致冠心病和腦中風(fēng)等一系列嚴(yán)重疾病。因此，體內(nèi)脂質(zhì)水平必須受到嚴(yán)密而精準(zhǔn)的調(diào)控。gp78作為一個(gè)泛素連接酶，能調(diào)控膽固醇代謝過程中的一些重要蛋白質(zhì)的降解。泛素 連接酶，是將泛素分子一種小蛋白，它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)連接到目的蛋白質(zhì)

7、，使其被降解的酶。由于肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官，為探究gp78的生理功能，宋保亮研究組與李伯良研究組在小鼠肝臟中特異性敲除了gp78基因。博士研究生柳童斐等研究發(fā)現(xiàn)，gp78基因缺失的小鼠消瘦，脂肪含量減少，能夠顯著抵抗高脂飲食和年齡誘導(dǎo)的肥胖，并且表現(xiàn)為胰島素敏感性增強(qiáng)。其分子機(jī)制在于一方面減少了膽固醇與脂肪酸等脂質(zhì)合成，另一方面促進(jìn)大量葡萄糖和脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)的消耗。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)合成與能量代謝之間的聯(lián)系，并提示gp78可作為治療肥胖、糖尿病等代謝疾病的靶標(biāo)。改變基因可治肥胖。 最近，劍橋大學(xué)科研人員與史密斯克蘭比徹姆公司合作，把一種名為UCP3的人類基因轉(zhuǎn)移到老鼠身上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)

8、鼠吃得再多，都能保持”苗條身材”。研究人員說，這種人類基因可加速體內(nèi)脂肪的燃燒，從而加速新陳代謝。如人為地增加基因在人體內(nèi)的作用，就有可能防治肥胖。UCP3基因是3年前被發(fā)現(xiàn)的，但克拉彭博士主持下的課題組首次說明這種基因可用來防治肥胖。他們發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)刊物自然上的研究報(bào)告稱，試驗(yàn)鼠食量增加了 15-45% , 但體內(nèi)脂肪卻減少了 44-57%，而且未發(fā)現(xiàn)任何副作用，老鼠體內(nèi)胰島素的作用變得更有效 了，血液中的膽固醇也減少了70%上海生科院發(fā)現(xiàn)某基因能控制肥胖及糖尿病中介體MED23 基因核心提示：中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王綱研究組的最 新研究成果，該工作發(fā)現(xiàn)在小

9、鼠肝臟中刪除中介體MED23基因能夠減緩肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展。國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王綱研究組的最新研究成果，該工作發(fā)現(xiàn)在小鼠肝臟中刪除中介體MED23基因能夠減緩肥胖和糖尿病的發(fā)生發(fā)展，揭示了中介體MED23在肝臟糖脂代謝調(diào)控和糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機(jī)制，為代謝疾病的臨床治療提供了可能的新分子靶標(biāo)。糖尿病是在全世界范圍內(nèi)廣泛流行的慢性病。在中國，糖尿病的現(xiàn)狀尤其嚴(yán)峻。 最新的流行病學(xué)研究指出，10個(gè)中國成年人中即有 1個(gè)為糖尿病患者，5個(gè)具有糖尿病前期指標(biāo)。 肥胖和糖脂代謝紊亂與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密不可分，

10、由于糖脂代謝的分子網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，雖然已有大量的研究工作，但是這些代謝疾病的分子調(diào)控機(jī)理仍有待于深入探索?；蚴巧倪z傳基礎(chǔ)，對基因表達(dá)的精確調(diào)控對于細(xì)胞的各種正常功能具有重要意義。在控制基因表達(dá)的眾多因子中，中介體復(fù)合物是重要而巨大的一個(gè)蛋白復(fù)合物，它能夠整合環(huán)境與發(fā)育過程中的眾多信息，精細(xì)控制特定基因的遺傳信息得到正確的“閱讀”，并被“轉(zhuǎn)錄”生成 RNA ,進(jìn)而產(chǎn)生蛋白，發(fā)揮基因的生物學(xué)功能。王綱實(shí)驗(yàn)室之前在 Dev Cell及Genes&Development等雜志發(fā)表的研究工作說明：中介體復(fù)合物亞基MED23參與脂肪細(xì)胞分化過程，并且在脂肪和平滑肌分化過程中起到“雙向分子開關(guān)”的調(diào)控作

11、用。這些結(jié)果提示MED23可能參與代謝的調(diào)節(jié)與代謝疾病的發(fā) 生發(fā)展。 在王綱研究員指導(dǎo)下，博士研究生初雅婧、博士后Leo nardoGomezRosso等建立肝臟MED23特異敲除的小鼠，并利用一系列的分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了中介體復(fù)們的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中特異敲除MED23，導(dǎo)致其血糖降低、葡萄糖耐受性和胰島素敏感性增強(qiáng)以及糖異生水平下降。肝臟MED23敲除小鼠可以抵抗高脂食物誘導(dǎo)的肥胖和糖 脂代謝紊亂。同時(shí)，在糖尿病模型小鼠的肝臟中敲低MED23，可以緩解其糖尿病癥狀。這些表型與MED23調(diào)節(jié)F0X01的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)；在肝臟MED23敲除小鼠肝臟中，F(xiàn)0X01 的靶基因顯著下調(diào)；在原

12、代肝細(xì)胞中，MED23敲除會(huì)下調(diào) F0X01的轉(zhuǎn)錄活性；生物化學(xué)實(shí) 驗(yàn)揭示F0X01和MED23之間有相互作用，而這種相互作用會(huì)被胰島素所破壞。這項(xiàng)研究為肝臟糖脂代謝調(diào)控提供了新的分子機(jī)制，同時(shí)也為治療肥胖、高血脂和糖尿病等代謝綜合征提供了新的思路及潛在藥物靶點(diǎn)。倫敦帝國理工學(xué)院的一項(xiàng)研究提示，天然存在的胃腸肽PYY3-36（胃腸激素肽YY3-36）可能是一種肥胖病的新治療藥。這種肽在人進(jìn)食后給 大腦發(fā)信號(hào)以終止饑餓感。發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上的報(bào)告提 供了 PYY3-36能減少肥胖者的卡路里攝入和饑餓感的第一個(gè)證據(jù)。與撫慰劑相比，12個(gè)肥胖人和12個(gè)瘦人靜注PYY3-36能將飽食

13、自助餐2小 時(shí)后的卡路里攝取減少1/3。理工學(xué)院的Bloom教授指出，PYY3-36在 控制食欲方面相當(dāng)有用。這種治療不影響膳食的適口性或誘發(fā) 惡心的感 覺，并沒有任何畐M乍用。經(jīng)PYY3-36治療后，24小時(shí)的總卡路里攝入也 減少了。8月份曾對健康病人作過試驗(yàn)，也得到類似的結(jié)果。下一步將觀察PYY3-36長期治療是否會(huì)使體重下降減少。在 NEJM上發(fā)表的另一篇相關(guān)文章提到，由于這種治療的作用將被其他控制 饑餓的肽代償，所以它可能不起作用。但Bloom教授認(rèn)為他對此持樂觀態(tài)度，這種產(chǎn)品無疑地具有降體重治療的潛能，因?yàn)榧词姑刻祓囸I感減弱1%全年的體重就將下降。這項(xiàng)研究對展示肥胖者對 PYY3-3

14、6沒有抗 性有重要意義。另一種食欲抑制肽lept in 就不是如此，料想它是肥胖發(fā)展的奉獻(xiàn)因素。在這項(xiàng)研究中，肥胖者的基線PYY 3-36水平較低，意味著它也可能被牽涉進(jìn)肥胖的病理學(xué)。與此同時(shí)，加利福尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了脂肪酸 OEA油酰 基乙醇酰胺）也降低食欲。除了減弱小鼠的饑餓感外，OEA也促進(jìn)體重下 降和降低血膽固醇和甘油三酯水平，提示這種脂肪酸也從兩個(gè)側(cè)面對付 肥胖。對剔除小鼠的試驗(yàn)顯示，OEA的作用取決于它與受體 PPARa的結(jié)合狀況，因此，受體本身可能是藥物開發(fā)的一個(gè)靶的?？蒲袌?bào)告指出：新激素療法有望治療肥胖糖尿病新華網(wǎng)華盛頓10月30日電（記者林小春）一個(gè)由美國、中國、德國等

15、國研究人員組成的 科研小組30日報(bào)告說，動(dòng)物及人類臨床試驗(yàn)說明，可激活兩種內(nèi)分泌激素的一種人工合成 分子能緩解糖尿病患者的血糖水平并有效降低體重。該科研小組當(dāng)天在美國期刊科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上報(bào)告說，此前許多激素療法只能激活某個(gè)單一激素，不但需要大劑量治療才可見效，還往往帶來嚴(yán)重惡心等副作用。他們研制的合成分子，可同時(shí)激活對機(jī)體代謝調(diào)節(jié)起重要作用的GLP-1與GIP這兩種激素。研究人員首先針對患糖尿病的肥胖老鼠及猴子進(jìn)行治療試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種合成分子比現(xiàn)有藥物更能有效降低體重并改善血糖。在為期6周的臨床試驗(yàn)中，研究人員給53名患糖尿病的肥胖患者使用以這種分子制成的藥物。與未經(jīng)治療者相比，接受治療的

16、患者可分泌更多胰島素，其血糖水平及肥胖問題均得到改善。盡管有些患者感到惡心，但沒有觀察到嚴(yán)重副作用。研究負(fù)責(zé)人美國印第安納大學(xué)教授理查德迪馬奇在一份聲明中說：“現(xiàn)有獲得批準(zhǔn)的（糖尿?。┧幬锵喈?dāng)有效，但它們還不足以讓血糖正常化，此外它們減輕不了太多的體重?！?報(bào)告作者們認(rèn)為，他們研制的新分子或許是治療糖尿病及肥胖癥的新選擇。Sci Transl Med新激素療法有望一并治療肥胖糖尿病一個(gè)由美國、中國、德國等國研究人員組成的科研小組10月30日報(bào)告說，動(dòng)物及人類臨床試驗(yàn)說明，可激活兩種內(nèi)分泌激素的一種人工合成分子能緩解糖尿病患者的血糖水平并 有效降低體重。該科研小組當(dāng)天在美國期刊科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上報(bào)

17、告說，此前許多激素療法只能激活某個(gè)單一激素，不但需要大劑量治療才可見效，還往往帶來嚴(yán)重惡心等副作用。他們研制的合成分子，可同時(shí)激活對機(jī)體代謝調(diào)節(jié)起重要作用的GLP-1與GIP這兩種激素。研究人員首先針對患糖尿病的肥胖老鼠及猴子進(jìn)行治療試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種合成分子比現(xiàn)有藥物更能有效降低體重并改善血糖。在為期6周的臨床試驗(yàn)中，研究人員給53名患糖尿病的肥胖患者使用以這種分子制成的藥物。與未經(jīng)治療者相比，接受治療的患者可分泌更多胰島素，其血糖水平及肥胖問題均得到改善。盡管有些患者感到惡心，但沒有觀察到嚴(yán)重副作用。報(bào)告作者們認(rèn)為，他們研制的新分子或許是治療糖尿病及肥胖癥的新選擇。（Bio on ）Sd

18、e neeTran slatio nalMedici neDOI:10.1126/scitra nslmed.3007218Un imolecularDual In cret insMaximize Metabolic Ben efits in Rode nts, Mon keys, andHuma nsBrian Finan, Tao Ma, Nickki Ottaway, Timo D. Miller,Kirk M. Habegger, KristyM. Hepp ner, Hen riette Kirch ner, Jenna Holla nd, Jazzm inn Hembree, C

19、hrist ine Raver,Sarah H. Lockie, David L. Smiley, Vasily Gelfa nov, Bin Yang, Susa nna Hofma nn, Denn is Bruemmer, Daniel J. Drucker, Paul T. Pfluger, Diego Perez-Tilve, Jaswant Gidda,Louis Vignati, Lianshan Zhang, Jonathan B. Hauptman, Michele Lau, Mathieu Brecheisen, Sabi ne Uhles, William Riboule

20、t, Emma nu elle Hain aut, Ele na Sebokova, Kari n Con de-K nape, An ish Kon kar, Richard D. DiMarchi, and Matthias H. TschopWe report the discovery and tran slati onal therapeutic efficacy of a peptide withpote nt, bala need co-ago nism at both of the receptors for the in creti n horm onesglucago n-

21、like peptide-1 （GLP-1） and glucose-depe ndent in suli no tropic polypeptide(GIP). This unim olecular dual in cret in is derived from an in termixed seque nee ofGLP-1 and GIP, and dem on strated enhanced an tihyperglycemicand in suli notropicefficacy relative to selective GLP-1 ago ni sts. Notably, t

22、his superior efficacy tran slated across rode nt models of obesity and diabetes, in clud ing db/db mice andZDFrats, to primates (cynom olgus mon keys and huma ns). Furthermore, this co-ago nist exhibitedsynergism in reducing fat mass in obese rodents, whereas a selective GIPagonist dem on strated n

23、egligible weight-loweri ng efficacy. The unim olecular dual in creti ns corrected twocausal mecha ni sms of diabesity,adiposity-i nduced in suli nresista nee and pan creatic in suli n deficie ncy, more effectively tha n did selective mono-agonists. The durationof action of the unimoleculardual incre

24、tins was refinedthrough site-specific lipidati on orPEGylati onto support lessfreque ntadm ini strati on.These peptides provide comparable pharmacology to the n ativepeptides and enhanced efficacy relative to similarly modified selective GLP-1 agoni sts. The pharmacok in etic enhan ceme nt lesse ned

25、 peak drug exposure and, in comb in ati on with less depe ndence on GLP-1 mediated pharmacology, avoided theadverse gastrointestinal effects that typify selective GLP-1 - based agonists. This discovery and validati on of a bala need and high-pote ncy dual in creti n ago nist en ables a more physiolo

26、gical approach to man ageme nt of diseases associated with impaired glucose摘 要：研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一種名為缺氧誘導(dǎo)因子的蛋白質(zhì)復(fù)合 物，在下丘腦葡萄糖感知功能和整體能量平衡中發(fā)揮重要作用。缺氧誘導(dǎo)因子是引起缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)機(jī)體組織中含氧水平低時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子會(huì)被 激活，促進(jìn)細(xì)胞改變代謝方式。最近還有研究認(rèn)為，缺氧誘導(dǎo)因子也參與了腫瘤 細(xì)胞的代謝。“但缺氧誘導(dǎo)因子在整個(gè)機(jī)體新陳代謝調(diào)控中的重要性此前未曾深 入 研 究，”祭 東 升 說。下丘腦在控制能量與身體重量平衡方面扮演重要角色。為了在能量攝入 和

27、能量消耗之間保持平衡，下丘腦要不斷檢測一些激素如胰島素和瘦蛋白和 營養(yǎng)成分如葡萄糖的循環(huán)，以了解整個(gè)身體的能量水平。20多年來，與肥胖相關(guān)的疾病在西方國家日益流行。據(jù)美國物理學(xué)家組 網(wǎng)報(bào)道，近日，美國阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院研究人員通過研究營養(yǎng)過剩與 胖之間的生理機(jī)制發(fā)現(xiàn)，大腦對體內(nèi)葡萄糖動(dòng)態(tài)變化的感知缺陷會(huì)導(dǎo)致肥胖和 關(guān)疾病。他們還同時(shí)找到了矯正這種缺陷的方法，能使整個(gè)身體能量到達(dá)平衡， 治療肥胖癥。研究論文發(fā)表在公共科學(xué)圖書館一生物學(xué)PLoS Biology。 國 家 標(biāo) 準(zhǔn) 物 質(zhì) 網(wǎng)但下丘腦對中國標(biāo)準(zhǔn)但下丘腦對中國標(biāo)準(zhǔn)研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一種名為缺氧誘導(dǎo)因子的蛋白質(zhì)復(fù)合物， 缺氧誘

28、導(dǎo)因子是引起 ，當(dāng)機(jī)體組織中含氧水平低時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子會(huì)被激活，促進(jìn)細(xì)胞改變代謝方式。最近還有研究認(rèn)為，缺氧誘導(dǎo)因子也參與了腫瘤細(xì)胞的 代謝?！暗毖跽T導(dǎo)因子在整個(gè)機(jī)體新陳代謝調(diào)控中的重要性此前未曾深入研 究，”蔡?hào)|升說。 北京標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng) 研究人員還發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子能被葡萄糖激活，這說明它和食欲控制 相關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子在下丘腦營養(yǎng)感知神經(jīng)元中引發(fā)了POM基因下丘腦控制攝食和體重的一種關(guān)鍵基因表達(dá)，從而產(chǎn)生了對葡萄糖的反應(yīng)。中華標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明，通過基因傳遞增強(qiáng)下丘腦缺氧誘導(dǎo)因子的 活性后，盡管小鼠處于營養(yǎng)過剩狀態(tài)，仍然能抵抗肥胖。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中心 總結(jié)：我們首次證明了，下丘腦神

29、經(jīng)元中的缺氧誘導(dǎo)因子還能感知葡萄 糖的動(dòng)態(tài)變化水平，從而控制整個(gè)機(jī)體的能量攝入與支出平衡， 這對平衡體重非 常關(guān)鍵。13年后FDA批準(zhǔn)Belviq治療成人超重或肥胖6月27日美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了 Belviq lorcaserin 鹽酸鹽，作為除了 減少熱量的飲食和運(yùn)動(dòng)外的長期體重管理藥物。這是睽違13年后，F(xiàn)DA最新批準(zhǔn)的首款減肥藥。該藥物被批準(zhǔn)用于成人身體質(zhì)量指數(shù)BMI為30以上肥胖，或是成人 BMI 27以上超重并且至少有一個(gè)與體重相關(guān)的條件如高血壓、2型糖尿病、高膽固醇血脂異常。體重指數(shù)BMI是依據(jù)一個(gè)人的體重和身高來測量體內(nèi)脂肪，用以確定超重和肥胖的類別。據(jù)疾病控制和預(yù)防中心數(shù)

30、據(jù)，在美國有超過三分之一的成人屬于肥胖?！胺逝滞{著所有患者的健康是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，F(xiàn)DA藥物評(píng)價(jià)和研究中心主任、醫(yī)學(xué)博士 Janet Woodcock說：批準(zhǔn)該藥是為了將這種藥物與健康的飲食習(xí) 慣和生活方式結(jié)合，為肥胖或超重、至少有一種體重相關(guān)合并癥的美國人提供治療方 案?！盉elviq通過激活大腦中五羥色胺 2C受體起作用。此受體激活有助人吃較少的食物 并有飽的感覺。三個(gè)隨機(jī)、撫慰劑對照試驗(yàn)，入組了非 2型糖尿病的肥胖和超重患者近 8000名， 采集52至104周的治療結(jié)果用以評(píng)價(jià) Belviq的安全性和有效性。所有入組患者都收到 改良生活方式、減少熱量飲食和運(yùn)動(dòng)的輔導(dǎo)。與撫慰劑相

31、比， Belviq治療一年平均體 重減少3%-3.7 %。47%的非2型糖尿病患者體重至少減少了5%，撫慰劑治療患者約有23%體重減少了至少5%。2型糖尿病患者中，采用Belviq治療約有38%的患者體重至少減少了5%，撫慰劑治療患者為16%。Belviq治療與2型糖尿病患者血糖控制的有利變化相關(guān)。為 批準(zhǔn)的Belviq標(biāo)簽建議當(dāng)患者治療12周后體重減少未達(dá)5%的應(yīng)停止使用該藥物，由 于這些患者不可能在持續(xù)治療后實(shí)現(xiàn)臨床意義的體重減輕。懷孕期間不應(yīng)服用Belviq。Belviq治療可能導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用包括羥色胺綜合征， 特別是當(dāng)服用增加血清素水平或激活血清素受體的某些藥物時(shí)。這些藥物包括但不僅

32、限于常用來治療抑郁癥和偏頭痛的藥物。Belviq還可能會(huì)引起注意力或記憶障礙。有助于開發(fā)出治療肥胖癥的新療法20 多年來，與肥胖相關(guān)的疾病在西方國家日益流行。據(jù)美國物理學(xué)家組織網(wǎng) 7 月 27日北京時(shí)間報(bào)道，近日，美國阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院研究人員通過研究營養(yǎng)過剩與 肥胖之間的生理機(jī)制發(fā)現(xiàn)，大腦對體內(nèi)葡萄糖動(dòng)態(tài)變化的感知缺陷會(huì)導(dǎo)致肥胖和相關(guān)疾病。 他們還同時(shí)找到了矯正這種缺陷的方法， 能使整個(gè)身體能量到達(dá)平衡， 以治療肥胖癥。 該研 究發(fā)表在7月26日出版的公共科學(xué)圖書館生物學(xué)上。下丘腦在控制能量與身體重量平衡方面扮演重要角色。 為了在能量攝入和能量消耗之間 保持平衡，下丘腦要不斷檢測一些激素

33、如胰島素和瘦蛋白和營養(yǎng)成分如葡萄糖的循 環(huán)，以了解整個(gè)身體的能量水平。 領(lǐng)導(dǎo)該研究的愛因斯坦醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝專 家蔡?hào)|升音譯介紹說， 盡管我們已經(jīng)掌握了許多下丘腦調(diào)控?cái)z食的激素路徑，但下丘腦 對營養(yǎng)成分的感知機(jī)制、營養(yǎng)感知缺陷和肥胖癥之間的關(guān)系還不明確。研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 一種名為缺氧誘導(dǎo)因子的蛋白質(zhì)復(fù)合物， 在下丘腦葡萄糖 感知功能和整體能量平衡中發(fā)揮重要作用。缺氧誘導(dǎo)因子是引起缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子， 當(dāng)機(jī)體組織中含氧水平低時(shí)， 缺氧誘導(dǎo)因子會(huì)被激活， 促進(jìn)細(xì)胞改變代謝方式。 最近還有研 究認(rèn)為，缺氧誘導(dǎo)因子也參與了腫瘤細(xì)胞的代謝。 “但缺氧誘導(dǎo)因子在整個(gè)機(jī)體新陳代謝調(diào)

34、 控中的重要性此前未曾深入研究。 ”蔡?hào)|升說。研究人員還發(fā)現(xiàn)， 缺氧誘導(dǎo)因子能被葡萄糖激活， 這說明它和食欲控制相關(guān)。 缺氧誘導(dǎo) 因子在下丘腦營養(yǎng)感知神經(jīng)元中引發(fā)了 POMC 基因下丘腦控制攝食和體重的一種關(guān)鍵基 因表達(dá)，從而產(chǎn)生了對葡萄糖的反應(yīng)。研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明， 通過基因傳遞增強(qiáng)下丘腦缺氧誘導(dǎo)因子的活性后， 盡管小 鼠處于營養(yǎng)過剩狀態(tài)，仍然能抵抗肥胖?！拔覀兪状巫C明了，下丘腦神經(jīng)元中的缺氧誘導(dǎo)因子還能感知葡萄糖的動(dòng)態(tài)變化水平， 從而控制整個(gè)機(jī)體的能量攝入與支出平衡，這對平衡體重非常關(guān)鍵。”蔡?hào)|升說?？偩庉嬋c(diǎn)為什么有的人時(shí)常大快朵頤卻依然擁有苗條的身材， 而有的人瘋狂節(jié)食卻難以擺脫

35、肥胖 的陰影？上述研究或許能讓你找到答案。 缺氧誘導(dǎo)因子， 這種神奇的蛋白質(zhì)復(fù)合物， 在下丘 腦葡萄糖感知功能和整體能量平衡中發(fā)揮著重要作用， 尤其是在機(jī)體營養(yǎng)過剩的狀態(tài)下， 仍 然能抵抗肥胖。或許我們可以這樣說，對那些渴望苗條身材的人而言，“管”好了自身的缺氧誘導(dǎo)因子，比 “管”好自己的嘴來得更有效。KLF14的基因Nature: 發(fā)現(xiàn)肥胖基因 可幫助治 療肥胖相關(guān)疾病近日英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肥胖的基因。 科學(xué)家們認(rèn)為該基因在人體脂肪細(xì)胞內(nèi)控制著其他基 因，它的發(fā)現(xiàn)對于幫助治療像心臟病、 糖尿病 等肥胖相關(guān)疾病是個(gè)突破?？茖W(xué)家從 800名女性或雙胞胎體內(nèi)提取肥胖細(xì)胞，并研究了肥胖細(xì)胞中的2 萬

36、個(gè)基因?？茖W(xué)家還找到一種名為 KLF14的基因，這種基因被認(rèn)為與二型糖尿病和膽固醇值有關(guān)。科學(xué)家在自然遺傳學(xué) 雜志上發(fā)表了研究結(jié)果， 該結(jié)果說明脂肪對導(dǎo)致如肥胖、 心臟病和 糖尿病 等代謝性疾病起著很重要的作用。醫(yī)生稱可以根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)找到針對這種基因的藥物。 生物谷 Bioon 生物谷推薦原文：Nature Genetics DOI:10.1038/ng.833Identification of an imprinted master trans regulator at the KLF14 locus related to multiple metabolic phenotype sKerr

37、in S Small,Elin Grundberg,Alexandra C Nica, Gudmar Thorleifsson, Augustine Kong, Unnur Thorsteindottir, So-Youn Shin, Hannah B RichardsGenome-wide association studies have identified many genetic variants associated with complex traits. However, at only a minority of loci have the molecular mechanis

38、ms mediating these associations been characterized. In parallel, whereas cis regulatory patterns of gene expression have been extensively explored, the identification of trans regulatory effects in humans has attracted less attention. Here we show that the type 2 diabetes and high-density lipoprotei

39、n cholesterolassociated cis-act ing expressi on qua ntitative trait locus (eQTL) of the maternally expressed transcription factor KLF14 acts as a master trans regulator of adipose gene expression. Expression levels of genes regulated by this trans-eQTL are highly correlated with concurrently measure

40、d metabolic traits, and a subset of the trans-regulated genes harbor variants directly associated with metabolic phenotype s. This trans-eQTL network provides a mechanistic understanding of the effect of the KLF14 locus on metabolic disease risk and offers a potential model for other complex traits.

41、中新網(wǎng)3月19日電 據(jù)外媒18日報(bào)道，美國喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心的科學(xué)家近日表 示，他們發(fā)現(xiàn)了人體中的“貪吃基因”。當(dāng)一個(gè)人已經(jīng)吃飽時(shí)，“貪吃基因”還會(huì)讓人繼續(xù)吃下去，因?yàn)樗茐牧松眢w和大腦之間的通信，使大腦得不到已經(jīng)吃飽”的信息。科學(xué)家用老鼠做實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因發(fā)生突變后， 會(huì)導(dǎo)致大腦和身體之 間的通信中斷，大腦無法獲取“已經(jīng)吃飽”的信息，從而造成老鼠不停進(jìn)食， 體重迅速上升。 他們認(rèn)為，人類也含有同樣的基因，這一基因與肥胖癥有密切聯(lián)系?？茖W(xué)家指出，發(fā)現(xiàn)“貪吃基因”是一個(gè)好消息，他們希望這一發(fā)現(xiàn)能有助于治療肥胖癥。成段的基因缺失Nature :嚴(yán)重肥胖可能由成段基因 缺失導(dǎo)致英

42、法等多國研究人員在最新一期 自然雜志上刊登研究報(bào)告說，一些嚴(yán)重肥胖的人體內(nèi)缺 少連成片的數(shù)十個(gè)基因，這是首次發(fā)現(xiàn)成段的基因缺失與肥胖癥有關(guān)。研究人員首先分析了一批肥胖癥患者的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)31人體內(nèi)都缺失相同的 DNA片段,這段DNA位于染色體16p11. 2上，其中包含約 30個(gè)基因。研究人員隨后又對歐洲多國的約1. 6萬人進(jìn)行了大規(guī)模調(diào)查， 又在19名嚴(yán)重肥胖者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了相同的基因缺失情況。 而在體重正常者中未發(fā)現(xiàn)相同的基因缺失。研究還發(fā)現(xiàn)，缺少這些基因的人從青少年時(shí)期開始偏胖，成年后便發(fā)展成嚴(yán)重肥胖。研究人員指出，此前的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥可能與個(gè)別基因的變化有關(guān)，這還是首次發(fā)現(xiàn)成段的基因缺

43、失會(huì)引發(fā)嚴(yán)重肥胖。上述基因缺失可能來自遺傳，也可能由基因變異引起。參與研究的英國帝國理工學(xué)院教授菲利普弗羅蓋爾說，雖然現(xiàn)代社會(huì)的肥胖現(xiàn)象多由不健康飲食和缺少鍛煉等因素引起，但人體對這些因素的不同反應(yīng)有其深層的基因根源。如能通過基因測試來發(fā)現(xiàn)那些易于肥胖的人，將有助于通過醫(yī)療干預(yù)，幫助他們遠(yuǎn)離肥胖。生物谷 Bio onISME Journal :基因與飲食和肥 胖的關(guān)系關(guān)鍵詞：基因腸道微生物肥胖腸道菌群肥胖是困擾人類健康的日益嚴(yán)重的重大公共衛(wèi)生問題。最近，肥胖成為重癥甲流高危因素的事實(shí)也讓人們對這個(gè)問題更為關(guān)切。近年來國際上對肥胖癥的病因研究提出了新的觀點(diǎn)，認(rèn)為不合理的飲食破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)，引起

44、全身性的、低度的慢性炎癥是導(dǎo)致脂肪過度積累并造成糖尿病、冠心病等疾病的主要誘因，同時(shí)，也會(huì)使患者對其他各種疾病的易感性提高例 如結(jié)腸癌和重癥甲流。上海交通大學(xué)、中科院營養(yǎng)所和國家人類基因組南方中心的一項(xiàng)最新研究結(jié)果為這個(gè)新學(xué)說 提供了新的有力的證據(jù)。 他們把高密度脂蛋白基因被破壞、先天患有輕度 糖尿病的小鼠與基因完好的對照小鼠，分別都飼喂植物性飼料和含有大量動(dòng)物脂肪、模擬現(xiàn)代人的飲食結(jié)構(gòu)的 高脂飼料，一共有 4組動(dòng)物，分別是好基因 +好飼料；壞基因+好飼料；好基因+壞飼料; 壞基因 +壞飼料”，并用最新的高通量測序技術(shù)和模式識(shí)別方法分析了各組動(dòng)物的腸道菌群 結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 飲食是決定腸道

45、菌群組成的主要因素。 同樣基因型的小鼠， 植物飼料和高脂飼料 喂養(yǎng)時(shí)，菌群結(jié)構(gòu)相差約 60%，飼養(yǎng)在植物飼料上的不同基因型的小鼠，菌群結(jié)構(gòu)相差只有 不到 12%，飼養(yǎng)在高脂飼料上的兩種小鼠的菌群結(jié)構(gòu)差異則更小，幾乎看不出來了。該項(xiàng)目的主持人， 上海交大趙立平教授指出， 由于我們來不及消化和不能消化的食物最終會(huì) 進(jìn)入大腸， 培養(yǎng)生活在那里的腸道菌群， 因此， 我們的飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群組成關(guān)系就是最 為密切的。通俗點(diǎn)說，吃什么飯，就養(yǎng)什么菌。他們觀察到， 動(dòng)物的肥胖、 胰島素抵抗等疾病癥狀的嚴(yán)重程度主要與高脂飼料的攝入量有關(guān) 系。許多人可能會(huì)認(rèn)為，在四組動(dòng)物中，“壞基因+壞飼料”這個(gè)組合應(yīng)該是病得

46、最重的。但出乎意料的是，雖然最健康的是“好基因 +好飼料”組合，但體重最高、胰島素抵抗也最 嚴(yán)重的組合是“好基因 +壞飼料”。比照一下這些自由采食的動(dòng)物的食物攝入總量，就會(huì)發(fā) 現(xiàn)，“好基因 +壞飼料”組合明顯比“壞基因 +壞飼料”組合攝入的高脂飼料多得多，換句話 說，基因完好的動(dòng)物 “胃口很好” ，吃的高脂飼料明顯高于基因敲除鼠， 這也就是 “好基因” 在“壞飼料”上病得更重的營養(yǎng)學(xué)原因。為什么基因完好的動(dòng)物在食用了大量的不健康的飼料后， 會(huì)比基因有先天缺陷的動(dòng)物病得還 要重呢？他們創(chuàng)新性地使用了一些多元統(tǒng)計(jì)方法， 成功地鑒定出了可能與誘導(dǎo)動(dòng)物肥胖關(guān)系最密切的 細(xì)菌種類。他們發(fā)現(xiàn)， 長期食用大

47、量高脂飼料， 動(dòng)物腸道中的有益菌， 例如雙歧桿菌數(shù)量會(huì)下降到檢測 不出來的水平。 已經(jīng)有大量的報(bào)道指出， 雙歧桿菌等利用膳食纖維來生長的細(xì)菌可以保護(hù)動(dòng) 物的腸屏障功能，如果它們的數(shù)量下降， 腸壁的通透性就會(huì)增加， 也就是一般人說的“腸子 就會(huì)漏了”。長期食用大量高脂飼料引起的另一個(gè)變化是一些病菌的數(shù)量會(huì)增加。 在本研究中， 研究人員 發(fā)現(xiàn)一種叫 “硫酸鹽復(fù)原菌” 的病菌隨著動(dòng)物高脂飼料的攝入量的增加， 其數(shù)量也增加很明 顯。例如，在“好基因 +好飼料”組合中，這種細(xì)菌不到1%，而在病得最重的“好基因 +壞飼料”組合中，這個(gè)病菌的數(shù)量也最高，到達(dá)約5%。硫酸鹽復(fù)原菌本身是病菌，其細(xì)胞外表的一種大

48、分子叫脂多糖，是一種“內(nèi)毒素”，可以引起炎性反應(yīng)。這種病菌還可以把硫酸 鹽復(fù)原成硫化氫。趙立平教授指出， 臭雞蛋的臭氣中的主要成份就是硫化氫， 肥胖患者腸道排出的氣體比較臭 可能也與硫化氫多有關(guān)系。 過量的硫化氫可以引起腸上皮細(xì)胞的基因突變， 增加結(jié)腸癌的風(fēng) 險(xiǎn)，也可以腐蝕腸壁，提高通透性，使更多的內(nèi)毒素進(jìn)入血液，引起慢性炎癥。這種慢性炎癥只是病菌的抗原進(jìn)入血液引起的，病菌其實(shí)并沒有進(jìn)去， 但白細(xì)胞把血液中的抗原作為要發(fā)生敗血癥的信號(hào)，于是開始分泌對動(dòng)物細(xì)胞有破壞作用的各種炎性因子。由于不存在局部的感染， 這些炎性因子就會(huì)彌散在全身。這就意味著動(dòng)物的免疫系統(tǒng)被擾亂，失去了目標(biāo)，開始調(diào)轉(zhuǎn)槍口攻擊

49、自身的細(xì)胞。在這種慢性炎癥的長期打擊下，最終會(huì)造成肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病。雖然還有不少分子機(jī)理的細(xì)節(jié)需要進(jìn)一步闡明，這項(xiàng)研究從微生物群落生態(tài)學(xué)的角度，進(jìn)一步豐富和發(fā)展了腸道菌群引起代謝性疾病的新理論，而且找到了與肥胖發(fā)生關(guān)系密切的具體的細(xì)菌種類，這些細(xì)菌具有成為新的治療靶點(diǎn)的潛力。由于飲食是決定腸道菌群組成的最重要的因素， 而非動(dòng)物的自身的基因。 這就為使用飲食重 建合理的菌群結(jié)構(gòu)來預(yù)防、 緩解、甚至逆轉(zhuǎn)代謝性疾病奠定了理論基礎(chǔ)。 趙立平教授團(tuán)隊(duì)正 在進(jìn)行大規(guī)模的營養(yǎng)干預(yù)人群試驗(yàn)，希望獲取可靠方法讓人受益。這項(xiàng)營養(yǎng)改變菌群引起肥胖的研究結(jié)果由“中法腸道元基因組合作項(xiàng)目資助”，已經(jīng)發(fā)表在I

50、SME Journal的網(wǎng)絡(luò)版上。生物谷BioonNature Medicine :基因治療肥胖初顯成效鍵詞：基因肥胖隨著肥胖的流行，美國俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員正在研究 一種通過給大腦進(jìn)食和體重控制中樞直接注射一種基因來治療肥胖的方法?！胺逝謺?huì)明顯增加糖尿病、心血管病、中風(fēng)和某些癌癥的危險(xiǎn)?！敝行牡姆肿硬《緦W(xué)、免疫 學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授馬修丟倫博士說。“我們的研究找到了一種有效治療肥胖的新方法， 比傳統(tǒng)的治療更安全、更有效?！笨茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，一旦下丘腦被激活，基因BDNF能改善胰島素敏感性、減少脂肪組織并降低體重。文章發(fā)表在自然醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)版上。研究人員曹蕾音介紹說，他們的研究是將BDNF基因

51、注射給正常的、糖尿病和高脂肪喂養(yǎng)的小鼠， 看該基因如何影響它們的體重。 “這種基因在肥胖小鼠體內(nèi)是活躍的， 但當(dāng)體重 下降后，它們的活性逐漸減弱，通過一種新的RNA干擾技術(shù)，體重就又開始下降并保持在理 想狀態(tài)?！彼f。隨著研究結(jié)果獲得巨大成功，下一步就是得到 FDA批準(zhǔn)開始在大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和美國的其它中 心進(jìn)行患者的治療研究。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)顯示， 三分之一的美國成年人 7200 萬和 16%兒童處于 肥胖狀態(tài)。自 1980年以來，成年人的肥胖比例增加 2倍，兒童增加 3倍。美國 糖尿病學(xué)會(huì) 的統(tǒng)計(jì)數(shù)字說明，美國有 2400人患有 糖尿病 ，接近人口的 8%。確診糖尿病的有 180

52、0萬人， 而有 600 萬人并不知道他們患上糖尿病。 生物谷 Bioon 生物谷推薦原始出處：Nature Medicine 8 March 2009 | doi:10.1038/nm.1933Molecular therapy of obesity and diabetes by a physiological autoregulatoryapproachLei Cao1, En-Ju D Lin1, Michael C Cahill1,Chuansong Wang1, Xianglan Liu1 & MatthewJ During1Hypothalamic brain-derived ne

53、urotrophic factor (BDNF) is a key element in the regulation of energy balance. Here we investigated the therapeutic efficacy of BDNF by gene transfer in mouse models of obesity and diabetes.Gene transfer of BDNFledto marked weight loss and alleviation of obesity-associated insulin resistance. To fac

54、ilitate clinical translation and ensure that BDNF protein expression was appropriately decreased as weight loss progressed, thus preventing cachexia, we developed a molecular autoregulatory system involving a single recombinant adeno-associated virus vector harboring two expression cassettes, one co

55、nstitutively driving BDNFand the other driving a specific microRNA targeting BDNF. The microRNA element was controlled by a promoter (that controlling the Agrp gene encoding agouti-related peptide) responsive to BDNF-induced physiological changes. Hence, as body weight decreased and agouti-related p

56、rotein is induced, microRNA expression was activated, inhibiting transgene expression. In contrast to the progressive weight loss associated with a nonregulated approach, this microRNA-approach led to a sustainable plateau of body weight after notable weight loss was achieved. This strategy mimics t

57、he bodys en doge nous physiological feedback mecha ni sms, thereby resett ing the hypothalamic set point to reverse obesity and metabolic syn drome.Cancer Gen etics and Neuroscie nee Program, Departme nt of Molecular Virology,Immuno logy and Medical Gen etics, and the Comprehe nsive Cancer Cen ter,

58、The Ohio State Uni versity, Columbus, Ohio, USA.中科院專家發(fā)現(xiàn)“肥胖相關(guān)基因”治療肥胖將獲得新途徑2012 年 8 月 4 日 13:16來源:東方網(wǎng) 作者：俞陶然 選稿:陳瑩雪東方網(wǎng)8月4日消息：據(jù)新聞晚報(bào)報(bào)道，昨天，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊細(xì)胞代謝CellMetabolism丨在線發(fā)表了中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所宋保亮 研究組與李伯良研究組的最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為“gp78 ”的“肥胖相關(guān)基因”，并揭示了它調(diào)控脂質(zhì)代謝的機(jī)理。實(shí)驗(yàn)說明，敲除這個(gè)基因后，小鼠即便吃高脂 飲食，也不會(huì)發(fā)胖，而且對胰島素的敏感性會(huì)增強(qiáng)。因此，這一成

59、果為治療肥胖、糖尿 病等一系列代謝疾病提供了新的途徑。據(jù)宋保亮研究員介紹，對人體而言，膽固醇等脂質(zhì)小分子具有重要的生物學(xué)功能， 但過量的膽固醇會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致冠心病和腦中風(fēng)等一系列嚴(yán)重的疾病。 因此，體內(nèi)脂質(zhì)水平必須受到嚴(yán)密而精準(zhǔn)的調(diào)控。在調(diào)控過程中，gp78基因扮演著重要角色。據(jù)介紹，該基因是一個(gè)“泛素連接酶”，能將一種名為“泛素分子”的小蛋白連 接到目的蛋白質(zhì)，使其被降解。由于肝臟是脂質(zhì)代謝的重要器官，為探究gp78的生理功能，宋保亮研究組與李伯良研究組在小鼠肝臟中特異性敲除了gp78基因。博士研究生柳童斐等人研究發(fā)現(xiàn)，在這一基因缺失后，小鼠的脂肪含量減少，身材變得苗條起來。科

60、研人員在給它們喂食了大量 高脂食物后，它們也沒有發(fā)胖。這些小鼠在上了年紀(jì)后，也沒有出現(xiàn)年齡誘導(dǎo)的肥胖。實(shí)驗(yàn)還說明，gp78基因缺失小鼠的胰島素敏感性比普通小鼠有所增強(qiáng)。宋保亮告訴 記者，n型糖尿病患者的體內(nèi)能產(chǎn)生胰島素，但他們的機(jī)體對胰島素不敏感。因此，這 個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對n型糖尿病的治療和預(yù)防有著重要價(jià)值。專家指出，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)合成與能量代謝之間的聯(lián)系，并提示gp78可作為治療肥胖、糖尿病等代謝疾病的靶標(biāo)。如果科研人員今后沿著這條道路，找到能抑制gp78基因的小分子化合物，那么就有望開發(fā)出治療代謝疾病的新藥。Nature:肥胖根源在于 microRNA?關(guān)鍵詞：microRNA肥胖通過沉默