綜述-自然流產(chǎn)的免疫治療-星問答-上海研發(fā)公共服務(wù)平

1、綜述自然流產(chǎn)的免疫治療反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或3次以上者，發(fā)病率為0.5%1.0%，是妊娠期常見的并發(fā)癥。其原因包括遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染、免疫及環(huán)境因素等，但仍有40%-50%左右的患者病因不明，稱為原因不明性反復(fù)性自然流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），目前研究認(rèn)為大多數(shù)與母體免疫異常有關(guān)。母體免疫異常包括自身免疫異常（可檢查出多種致病性自身抗體）與同種免疫異常（主要表現(xiàn)為HLA組織相容性高、封閉抗體缺乏及NK細(xì)胞數(shù)量和毒性增高），由同

2、種免疫異常引起的URSA患者用免疫學(xué)方法治療，可使URSA患者再次妊娠的成功率達(dá)到80%90%。自然流產(chǎn)的免疫療法包括主動(dòng)免疫療法（丈夫或者健康第三方淋巴細(xì)胞免疫）和被動(dòng)免疫療法（主要為注射用免疫球蛋白IVIG），現(xiàn)就關(guān)于兩種療法的適應(yīng)癥、治療方案及療程、可能的作用機(jī)制、不良副作用以及兩種療法的優(yōu)缺點(diǎn)做一綜述。1 URSA的免疫紊亂類型：自身免疫型和同種免疫型1.1自身免疫型：可以是一種自身免疫疾病，主要依據(jù)為患者體內(nèi)可以檢出多種自身抗體，以抗磷脂抗體(APA)多見，占13.5%，抗核抗體（ANA）為6.9%，尚有抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb，為異位子宮內(nèi)膜刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)

3、產(chǎn)生）、抗卵巢抗體（AoAb，有資料1顯示卵巢早衰（POF）患者血清AoAb陽性率為64.3%，明顯高于非POF不孕患者（4.7%）等。其治療一線藥物為腎上腺皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松），丙種球蛋白由于價(jià)格昂貴一般作為二線藥，對(duì)于APA陽性的URSA患者在用肝素加阿司匹林治療無效時(shí)，加用丙球可取的較好療效。1.2同種免疫型：生殖免疫學(xué)認(rèn)為妊娠是一種半同種移植，妊娠成功有賴于母胎間的免疫平衡，一旦這種平衡被破壞即可導(dǎo)致母體對(duì)胎兒的免疫排斥反應(yīng)而致流產(chǎn)，原發(fā)性流產(chǎn)常表現(xiàn)為封閉抗體及其抗獨(dú)特性抗體（一種抗HLA-DR抗體）同時(shí)缺乏，繼發(fā)性流產(chǎn)則僅表現(xiàn)為封閉抗體的抗獨(dú)特性抗體缺乏2；同時(shí)有研究表明正常妊娠期母體

4、外周血NK細(xì)胞活性明顯下降，而在RSA患者孕期及非孕期的外周血NK細(xì)胞活性均較正常婦女明顯升高，并且與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。同種免疫異常型主要產(chǎn)用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法及IVIG被動(dòng)療法以促使建立封閉抗體的獨(dú)特性抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和降低NK細(xì)胞數(shù)量和活性，而不宜使用免疫抑制劑（抑制封閉抗體的產(chǎn)生）。2、自然流產(chǎn)的主動(dòng)免疫療法2.1主動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：（1）夫妻染色體核型分析正常；（2）無生殖道畸形；（3）內(nèi)分泌檢查正常；（4）TORCH試驗(yàn)陰性；（5）自身抗體檢查陰性：包括ACL、LAC 、抗核可抽提的抗原抗體（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗體）和ANA等檢查均陰性；（6）微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)陰

5、性或其它封閉抗體檢測(cè)陰性。2.2主動(dòng)免疫療法的治療方案：皮內(nèi)注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細(xì)胞（兩者療效無顯著性差異），治療從孕前開始，國外多產(chǎn)用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)120106,間隔三周，第一療程結(jié)束后鼓勵(lì)患者在3個(gè)月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進(jìn)行1個(gè)療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程免疫。國內(nèi)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，每次免疫的細(xì)胞總數(shù)僅為（20-30）106,孕前孕后各兩次，取得療效相同。2.3 主動(dòng)免疫治療同種免疫異常型RSA的可能機(jī)理（監(jiān)測(cè)指標(biāo)）：2.3.1 改變母體內(nèi)封閉抗體水平：正常妊娠早期可檢出封閉因子，而RSA病人常缺乏封閉抗體，使母體免疫系統(tǒng)容易對(duì)胎兒

6、產(chǎn)生免疫攻擊導(dǎo)致流產(chǎn)。部分患者（孕前檢測(cè)封閉抗體陰性）經(jīng)主動(dòng)免疫療法后可見封閉抗體水平升高，但多數(shù)研究報(bào)道并未見這種陽性結(jié)果，并且封閉抗體是否轉(zhuǎn)陽與妊娠結(jié)局無明顯相關(guān)性3。同時(shí)主動(dòng)免疫療法在繼發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人（曾足月生育過 1胎或以上，又連續(xù)發(fā)生2次或以上自然流產(chǎn)）成功率較低。2.3.2抑制抗HCG抗體（HCGA）活性或者減少HCGA的產(chǎn)生，提高HCG 、FSH 和LH的活性，糾正內(nèi)分泌紊亂從而達(dá)到治療RSA的目的。冀雪霞、李桂芬、王艷玲4產(chǎn)用丈夫的B淋巴細(xì)胞給RSA患者行主動(dòng)免疫治療，使患者HCGA值明顯下降或轉(zhuǎn)陰，而FSH降低LH 、E2、P水平升高甚至回復(fù)正常達(dá)到治療RSA的目的。2.

7、3.3降低NK細(xì)胞數(shù)量及毒活性：外周血中存在很多表型的NK細(xì)胞，但跟生殖有關(guān)的主要有CD16+、CD56+ 、CD19+5+，CD16+可觸發(fā)NK細(xì)胞抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC效應(yīng)），具有免疫殺傷作用，在蛻膜中CD16+NK細(xì)胞比例增高可導(dǎo)致胚胎死亡。研究表明RSA患者蛻膜中CD16+NK細(xì)胞明顯增加而CD16-NK細(xì)胞減少。CD56+NK細(xì)胞能產(chǎn)生包括TNF-的TH-1型細(xì)胞因子，妨礙受精卵的著床、損害蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞而引起流產(chǎn)；CD19+5+NK細(xì)胞對(duì)妊娠有支持作用的激素產(chǎn)生抗體，如抗雌激素、孕激素、HCG抗體，使這些激素水平下降，導(dǎo)致黃體功能不全、內(nèi)膜發(fā)育不良（表現(xiàn)為著床窗口期達(dá)不到足夠

8、的厚度或?qū)哟危?.3.4恢復(fù)T輔助細(xì)胞平衡：CD4輔助性T細(xì)胞可分為Th1和Th2兩類，Th1應(yīng)答有助于細(xì)胞免疫，Th2應(yīng)答有助于體液免疫，正常妊娠時(shí)母體是以體液免疫為主的生理現(xiàn)象。邱麗華、林其德等5產(chǎn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)30例正常非孕婦女、30例正常妊娠婦女、33例UHA患者淋巴細(xì)胞免疫治療前后血清TH1型細(xì)胞因子白介素（IL2、IL12、-干擾素和TH2型細(xì)胞因子IL4、IL10、TGF-水平發(fā)現(xiàn)UHA患者血清TH1型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，主動(dòng)免疫治療可下調(diào)TH1型細(xì)胞因子，上調(diào)TH2型細(xì)胞因子。2.3.5提高患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）數(shù)量、上調(diào)IL-10、IL-4、M-

9、CSF、表皮生長因子（EGF）的水平，下調(diào)IL-12的水平，從而調(diào)控母胎界面免疫耐受形成：楊卉，林其德等6產(chǎn)用雙熒光標(biāo)記流式細(xì)胞分析技術(shù)，檢測(cè)患者淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療前后外周血CD4+CD25+Tr細(xì)胞表達(dá)平率的變化，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)免疫可提高外周血CD4+CD25+Tr細(xì)胞數(shù)量，閆華，劉慈等7產(chǎn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者主動(dòng)免疫治療前后血清中IL-10、M-CSF、等發(fā)現(xiàn)原因不明RSA與血清IL-10、M-CSF降低有關(guān)，主動(dòng)免疫治療可上調(diào)IL-10、M-CSF的水平。2.4 影響主動(dòng)免疫治療URSA療效的因素：孫福延、閆東河等8研究發(fā)現(xiàn)患者年齡對(duì)主動(dòng)免疫療效影響較大，年齡小治療效果好而流產(chǎn)次數(shù)、免疫

10、治療次數(shù)、治療時(shí)機(jī)等對(duì)療效無顯著影響。2.5主動(dòng)免疫療法可能存在的副作用：一般說來，主動(dòng)免疫是比較安全的，無明顯嚴(yán)重副反應(yīng)。Tanaka等9報(bào)道了1例主動(dòng)免疫治療UHA患者所分娩的嬰兒患有新生兒血小板減少癥。淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示母親血清而不是嬰兒血清含有HLA抗體，可以與父親和嬰兒的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，而且母親血清含有針對(duì)父親和嬰兒血小板抗原的HLAIgG抗體，而主動(dòng)免疫可誘導(dǎo)增強(qiáng)母血中HLA抗體水平，HLA抗體進(jìn)而進(jìn)入嬰兒體內(nèi)所致。Dupont10等自1985年用主動(dòng)免疫治療UHA患者117例，有兩例出現(xiàn)紅細(xì)胞抗體（抗-c和抗-JKb+C）；兩例出現(xiàn)蕁麻疹過敏反應(yīng)。同時(shí)也有患者治療后不能產(chǎn)生保護(hù)性抗

11、體而再次流產(chǎn)3、自然流產(chǎn)的被動(dòng)免疫療法3.1被動(dòng)免疫療法治療自然流產(chǎn)的適應(yīng)癥：IVIG主要用于主動(dòng)免疫治療失敗的反復(fù)性自然流產(chǎn)病人和肝素加阿司匹林治療失敗的APA陽性反復(fù)性自然流產(chǎn)病人11，對(duì)于NK細(xì)胞水平和毒性升高者，應(yīng)用IVIG效果更好12;另外，IVIG對(duì)抗精子抗體陽性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏癥患者（IVIG中含有少量IgA，可產(chǎn)生過敏反應(yīng)及溶血）。3.2治療方案：文獻(xiàn)報(bào)道常用的方案有：（1）一般用量為25g/d或者350-500mg/Kg，連續(xù)3天，每21-28天用藥一次，持續(xù)至孕26-32周11;（2）400-500mg/(Kg.d),連續(xù)1-3天。每周一次，持續(xù)至

12、12-14周12（3）小劑量應(yīng)用，每次200mg/Kg，妊娠后間隔4周一次至孕26-32周；（4）在孕5-9周，IVIG量為25g/次，每周一次，孕9周后改為每2周一次，直至孕14周；（5）Yamada1998年單療程應(yīng)用較大劑量IVIG,即妊娠后第4-7周IVIG20g/d，連續(xù)5天其他時(shí)間不用藥，認(rèn)為孕早期大劑量100g給藥優(yōu)于其他給藥方案；一般認(rèn)為在妊娠試驗(yàn)陽性后即開始給藥，越早效果越好，即妊娠第5周開始，也有研究在排卵前即開始用藥；對(duì)于NK細(xì)胞水平和毒性升患者孕前即應(yīng)該用IVIG待NK細(xì)胞水平和毒性降至正常后安排受孕，孕后繼續(xù)按方案（1）予以治療，孕前未用藥孕后才用藥者仍有效，但效果不

13、如前者10、11。（IVIG的半衰期為21-28天，文獻(xiàn)報(bào)道有25%的流產(chǎn)發(fā)生在孕中晚期，因此IVIG治療治療常延續(xù)至孕中晚期，綜合各種治療方案，存在單次用藥計(jì)量、間隔用藥時(shí)間及治療周期長短的區(qū)別，其療效是否與IVIG起作用的方式（時(shí)間依賴型還是濃度依賴型？）有關(guān)，從而決定最佳用藥方案，減少治療費(fèi)用）3.3IVIG治療RSA可能機(jī)制：3.3.1被動(dòng)輸入封閉抗體：IVIG來自大量健康供血者，包括多產(chǎn)婦女的血清，含有多種封閉抗體如抗滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特性和抗獨(dú)特型抗體、抗HLA-DR抗體等，IVIG是通過被動(dòng)輸入這些封閉抗體，有益于封閉抗體產(chǎn)生不足的RSA婦女，而達(dá)到治療目的，但Jablonowska

14、14提出IVIG治療不影響封閉抗體的產(chǎn)生，封閉抗體的出現(xiàn)對(duì)RSA患者的妊娠結(jié)局無預(yù)測(cè)作用（封閉抗體未轉(zhuǎn)陽性的患者仍能妊娠成功），而陳巧兒 ，秦衛(wèi)兵15等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用IVIG后仍有部分患者封閉抗體檢測(cè)為陰性。因此，IVIG除了被動(dòng)輸入封閉抗體外還有其他的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。（封閉抗體究竟是被動(dòng)輸入的，還是IVIG誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的，如果是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的，從注入丙球至產(chǎn)生封閉抗體需要多長時(shí)間？）3.3.2 調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性：NK細(xì)胞在母胎界面免疫調(diào)控機(jī)制的研究中是目前研究的熱點(diǎn)，諸多研究表明IVIG可明顯降低NK細(xì)胞數(shù)量和毒性16。IVIG調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性的機(jī)制為：大量的IVIG進(jìn)入體內(nèi)，球蛋白

15、的Fc段可以與NK細(xì)胞的表面抗原CD16結(jié)合，部分阻斷了病理狀態(tài)下自身抗體的Fc段與NK細(xì)胞的結(jié)合，從而抑制了自身抗體介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)，降低NK細(xì)胞的毒性。Perrine等研究結(jié)果顯示：IVIG可使NK細(xì)胞水平下降至正常，并且IVIG輸注30分鐘后即可顯示出NK細(xì)胞水平明顯下降。3.3.3大劑量IVIG 可增加外周血細(xì)胞因子平，降低TH1/TH2型淋巴細(xì)胞比值：正常妊娠表現(xiàn)為介導(dǎo)體液免疫的TH2型細(xì)胞因子（IL4、 IL5、IL6、IL10等）增高，介導(dǎo)細(xì)胞免疫的TH1型細(xì)胞因子（IL2、INF-、TNF-）下降即TH2模型，而RSA患者表現(xiàn)為TH1/TH2細(xì)胞因子平衡向TH1型轉(zhuǎn)換。陳巧兒

16、，秦衛(wèi)兵15等臨床應(yīng)用IVIG后發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用IVIG后胞內(nèi)TH2型細(xì)胞因子IL-10含量顯著升高，TH1型細(xì)胞因子INF-含量明顯下降。3.3.4降低自身免疫性疾病患者體內(nèi)自身抗體水平：IVIG通過3種機(jī)制作用于自身抗體（1）抗獨(dú)特性抗體能夠結(jié)合并中和致病的自身抗體，從而阻止他們與自身抗原的反應(yīng)；（2）IVIG的抗獨(dú)特性抗體可以通過結(jié)合到IgM和IgG表面抗原決定族上對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)反饋而影響抗體生成，IVIG包含的抗CD5抗體可影響B(tài)細(xì)胞而抑制抗體產(chǎn)生；（3）IVIG通過飽和保護(hù)性的轉(zhuǎn)運(yùn)受體FcRn加速致病性IgG的分解17。另外IVIG可提高糖皮質(zhì)激素與受體親和力，減少口服糖皮質(zhì)激素用量，對(duì)

17、激素不敏感及激素敏感哮喘患者同樣有效18（據(jù)此，自身免疫型流產(chǎn)患者在經(jīng)濟(jì)允許的條件下能否聯(lián)合使用激素與丙種球蛋白以提高療效的同時(shí)降低激素治療的不良副反應(yīng)？）3.3.5影響T細(xì)胞功能？Jerzak報(bào)道小劑量IVIG可降低T細(xì)胞對(duì)組成胎盤的各種細(xì)胞外基質(zhì)（如IV型膠原、纖維結(jié)合素、彈性帶白等）的粘附水平，從而改善妊娠結(jié)局，Jablonowska的研究認(rèn)為正常妊娠時(shí)免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，而RSA婦女的免疫系統(tǒng)卻處于激活狀態(tài).。3.3.6增加外周血粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的水平？Perricone19的研究發(fā)現(xiàn)，健康婦女懷孕后外周血GM-CSF明顯增高，而RSA婦女則沒有這種變化，RS

18、A婦女在輸注IVIG后外周血GM-CSF成倍增加。3.3.7IVIG治療APA陽性的RSA患者的另一可能機(jī)制為：通過Fc受體的阻斷減少抗磷脂抗體對(duì)血小板的結(jié)合和激活作用20.3.4 IVIG治療RSA可能出現(xiàn)的不良副反應(yīng)：3.4.1靜脈用IVIG安全性較高，很少發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，常見的副反應(yīng)為頭痛、肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭暈、惡心嘔吐等，這些反應(yīng)為暫時(shí)性的，通常發(fā)生在第一次輸注時(shí)，且與滴注速度過快有關(guān)。多數(shù)可通過減慢輸注速度緩解，嚴(yán)重時(shí)需停止輸注或輸注前30分鐘給予地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)123.4.2 IgA缺乏癥患者輸注IVIG后可產(chǎn)生抗IgA抗體，再次輸入IVIG 時(shí)可產(chǎn)生過敏反應(yīng)，少數(shù)發(fā)生溶血，

19、因此IgA缺乏癥患者禁用IVIG12.3.4.3有偏頭痛史患者行IVIG治療易誘發(fā)頭痛發(fā)作及發(fā)生無菌性腦膜炎，輸注前予以小劑量受體阻滯劑（心得安）治療可預(yù)防偏頭痛發(fā)作，無菌性腦膜炎為自限性，有偏頭痛史者易發(fā)生，該病為自限性，數(shù)天內(nèi)可自行緩解，也可予以非甾體抗炎藥物口服，173.4.4 IVIG中含有蔗糖等穩(wěn)定劑，易引起腎小管壞死，造成腎功能衰竭，因此IVIG治療過程中應(yīng)注意檢測(cè)腎功能。174、主動(dòng)與被動(dòng)免疫療法聯(lián)合治療RSA：梁寶珠，譚忠偉等21采用淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫聯(lián)合IVIG治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)56例，取得較好療效（主動(dòng)免疫療法與被動(dòng)免疫療法雖在作用機(jī)制上有許多相似之處，但兩者是否具有協(xié)同或者相加

20、作用？抑或?qū)е赂嗖涣几狈磻?yīng)？）5、IVIG被動(dòng)免疫療法較之淋巴細(xì)胞主動(dòng)療法存在的優(yōu)點(diǎn)：（1）妊娠前無需做任何治療；（2）對(duì)淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療無效者仍可應(yīng)用；（3）無需做復(fù)雜的免疫學(xué)檢查；（4）可避免人白細(xì)胞抗原（HLA）異常免疫反應(yīng)，而對(duì)HLA抗體陽性（主動(dòng)免疫療法可致新生兒血小板減少癥10）也有一定效果。（5）年齡為影響淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療療效的主要因素，而IVIG被動(dòng)療法對(duì)較為年長的自然流產(chǎn)婦女仍有效。 雖然主動(dòng)免疫療法已成為一種方法成熟，療效肯定、后代安全、治療URSA首選的方法，但被動(dòng)免疫療法在后代的生長發(fā)育方面與主動(dòng)免疫療法一樣是安全的，其療效與之相當(dāng)，并且被動(dòng)免疫療法較主動(dòng)免疫

21、療法具有諸多優(yōu)點(diǎn)；被動(dòng)免疫療法在理論與實(shí)踐上能否最終取代主動(dòng)免疫療法？6、參考文獻(xiàn)：1孫偉，甄秀梅，聞姬，崔薇，血清抗卵巢抗體與卵巢早衰臨床分析。山東醫(yī)藥2002年第42卷第34期，112 l李大金，朱影，王明雁，等反復(fù)自然流產(chǎn)的免疫流行病學(xué)研究j.中華醫(yī)學(xué)雜志，1998，78（2）：943 郝桂琴，李蓉，劉曉平，等，聯(lián)合主動(dòng)免疫治療原因不明性流產(chǎn)療效分析，生殖醫(yī)學(xué)雜志，2006年第12月第15卷第6期4冀雪霞、李桂芬、王艷玲,復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)主動(dòng)免疫治療前后自身抗體HCGA及生殖激素變化的研究，中國誤診學(xué)雜志，2006年5月第6卷第10期5邱麗華，林其德等，原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)患者主動(dòng)免疫治療前

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