重視膽源性肝臟疾病的治療

1、重視膽源性肝臟疾病的治療膽源性肝臟疾病指膽道系統(tǒng)病變引起肝損傷的一組疾病，是造成急性和慢性肝臟損傷不可忽視的原因，報道顯示膽源性肝臟疾病比例較前有增加趨勢，近年來越來越受到臨床醫(yī)生的重視。膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)、外膽管和膽囊等，疾病涉及學(xué)科多，范圍較廣，部分患者不及時治療會造成慢性化，甚至發(fā)展至肝硬化、肝衰竭，有的病變短期內(nèi)不及時治療可危及生命。所以早期給予規(guī)范治療非常重要，可改善預(yù)后，延長患者生存期。一、膽源性肝臟疾病分類膽源性肝臟疾病可有多種分類方法。按解剖部位可分為肝內(nèi)，肝外，肝內(nèi)外；按病程可分為急性，慢性，慢性急性發(fā)作；按病因上可分為內(nèi)科，外科；另外還可以按原發(fā)、繼發(fā)，良性、惡性等分類。目前

2、多按解剖部位分類。1.累及肝內(nèi)膽管：原發(fā)性膽汁性膽管炎，特發(fā)性成人膽管減少癥，成人移植物抗宿主疾病，其他原因相關(guān)肝內(nèi)膽管損傷（如藥物、感染、缺血等），成人特發(fā)性膽管減少癥及良性復(fù)發(fā)性或進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積等。2.累及肝外膽管：免疫球蛋白（Ig）G4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-SC）；大膽管梗阻（膽管結(jié)石，新生物等），慢性炎癥。膽囊：膽囊結(jié)石，膽囊炎等。3.累積肝內(nèi)外膽管：原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），繼發(fā)性硬化性膽管炎（感染、缺血、中毒、腫瘤、遺傳、手術(shù)等導(dǎo)致的與PSC類似的繼發(fā)性硬化性膽管炎），肝內(nèi)外膽管結(jié)石，腫瘤等。二、我國膽源性肝臟疾病治療現(xiàn)狀1.治療目標和原則：目標為改善肝臟功能

3、，緩解癥狀，阻止或延緩疾病進展。治療原則為早發(fā)現(xiàn)，早治療，包括對因治療、對癥治療、并發(fā)癥及合并癥治療。其中對因治療最為重要，如手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石或手術(shù)切除腫瘤解除梗阻，激素治療IgG4相關(guān)性膽管炎，藥物所致膽管損傷需停用可疑藥物等。對于無法對因治療、患者已發(fā)展至肝硬化失代償、肝衰竭患者，手術(shù)禁忌證患者等，給予對癥、支持治療，包括保肝，營養(yǎng)支持，保持酸堿平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，腸道菌群調(diào)整等對癥治療。并發(fā)癥如對于并發(fā)感染患者，需積極抗感染。對于肝病晚期患者需預(yù)防上消化道出血，肝性腦病，肝腎綜合征等，達到肝移植指征患者積極評估肝移植。對于存在長期膽汁淤積患者，需注意針對乏力、瘙癢、眼干、口干，骨質(zhì)疏

4、松等合并癥的治療。2.相關(guān)指南（共識）發(fā)布與更新：近年來對于膽源性肝臟疾病的診治指南進行更新，如原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）原發(fā)性硬化性膽管炎診斷及治療指南（2021）膽汁淤積性肝病管理指南（2021）急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2021版）原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療（2019年版）等。3.治療方案：（1）藥物治療：1）抑制膽汁酸合成藥物：熊去氧膽酸（UDCA）：UDCA的作用機制是多方面的，包括利膽、細胞保護、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，已經(jīng)廣泛用于各種類型的膽汁淤積性肝病治療，UDCA是治療原發(fā)

5、性膽汁性膽管炎（PBC）的一線藥物，UDCA（1315 mgkg-1d-1）可以改善PBC患者生物化學(xué)指標、延緩疾病進程，并延長無肝移植生存期。UDCA還可用于治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后淤膽、藥物性膽汁淤積、家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥和Alagille綜合征等。UDCA一般劑量為1015 mgkg-1d-1，Byler病，囊性肝纖維化劑量為2025 mgkg-1d-1。UDCA用于治療藥物所致膽汁淤積有助于縮短藥物性膽汁淤積的時間。UDCA治療PSC存在爭議，薈萃分析結(jié)果也顯示UDCA雖然可以改善患者的肝臟生物化學(xué)指標，但不能提高患者長期預(yù)后。一項多中心隨機對照試驗研究結(jié)果顯示nor

6、-UDCA可以以劑量依賴方式降低PSC患者的堿性磷酸酶，安全性好，其長期臨床獲益有待進一步研究確定。奧貝膽酸（OCA）：為選擇性法尼醇X受體激動劑，可抑制膽酸合成限速酶基因的表達從而抑制膽汁酸合成，并促進膽汁酸的代謝和轉(zhuǎn)化，主要用于對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的治療，OCA是目前被歐美國家批準治療的PBC二線藥物，口服510 mg/d，OCA的主要不良反應(yīng)為瘙癢和乏力。但有病例報道顯示OCA可導(dǎo)致嚴重肝臟失代償。我國指南提示對于目前或既往有肝硬化失代償事件（腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張破裂出血）、凝血功能異常及持續(xù)性血小板減少者，禁用OCA。代償期肝硬化患者使用OCA，需嚴密監(jiān)測疾病變化。貝

7、特類藥物：為過氧化物酶體增殖物活化受體激動劑，過氧化物酶體增殖物活化受體激活后可通過抑制膽汁酸合成酶CYP7A1的表達抑制膽汁酸合成，也可通過上調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運體多耐藥蛋白3表達增加膽汁的排泌。包括非諾貝特及苯扎貝特，口服非諾貝特160200 mg/d 或苯扎貝特400 mg/d。最常見的不良事件是胃腸道和肌肉骨骼系統(tǒng)。與UDCA單一療法相比，UDCA聯(lián)合貝特類藥物治療患者的轉(zhuǎn)氨酶和血清肌酐升高更常見。2）糖皮質(zhì)激素：主要適用于IgG4-SC治療，我國指南推薦IgG4-SC患者口服糖皮質(zhì)激素（相當于潑尼松3040 mg/d）24周，用于誘導(dǎo)緩解治療。誘導(dǎo)緩解后應(yīng)逐漸減量，但需要維持治療，糖皮質(zhì)激素

8、維持劑量應(yīng)相當于潑尼松龍510 mg/d，維持治療3年后，若病情穩(wěn)定，可考慮減停，長期小劑量維持治療可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于不合并自身免疫性胰腺炎（AIP）和/或沒有其他器官受累的難以確診的IgG4-SC患者，可以進行診斷性糖皮質(zhì)激素試驗治療。診斷性糖皮質(zhì)激素試驗治療也適用于血清IgG4水平升高且膽管造影結(jié)果提示IgG4-SC的患者，治療1周或2周后通過ERCP/MRCP影像學(xué)來評估療效。如沒有改善，應(yīng)建議重新評估患者的診斷。糖皮質(zhì)激素在膽汁淤積性藥物性肝損傷中的應(yīng)用仍存在爭議。從臨床角度看，盡管少數(shù)病例報道顯示糖皮質(zhì)激素治療有效，但目前仍缺乏糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積性肝損傷的隨機對照研究，至少糖皮

9、質(zhì)激素治療對藥物誘導(dǎo)的膽管缺失綜合征無效。我國藥物性肝損傷診療指南指出，糖皮質(zhì)激素對藥物性肝損傷導(dǎo)致的慢性膽汁淤積療效，尚缺乏隨機對照研究，應(yīng)嚴格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生物化學(xué)指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。3）抗菌藥物：對膽道感染治療，除解除梗阻原因、充分的膽道引流外，抗感染治療也是治療的重要組成部分，需根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果選用敏感藥物。根據(jù)全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2014年至2019年膽汁細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示膽道感染的細菌菌群分布以革蘭陰性菌為主，約占70%，前5位是依次為大腸埃希菌（30.9%）、肺炎克雷伯

10、菌（12.7%）、屎腸球菌（10.1%）、糞腸球菌（8.6%）、銅綠假單胞菌（4.9%）；革蘭陽性菌約占30%，以腸球菌屬為主。2014年至2019年監(jiān)測結(jié)果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素及喹諾酮類抗菌藥物有較高的耐藥率；銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯呈現(xiàn)較高耐藥率；腸球菌屬也出現(xiàn)了對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥的菌株。膽道感染通常合并厭氧菌感染。因此，在藥敏試驗結(jié)果未出來前，經(jīng)驗性用藥時盡量使用廣譜抗革蘭陰性菌藥物，同時聯(lián)合抗厭氧菌藥物，應(yīng)注意避免選用喹諾酮等臨床耐藥率較高的藥物，警惕多重耐藥感染。我國指南建議依據(jù)抗菌藥物代謝及效應(yīng)動力學(xué)特點，選擇具有高膽汁穿透率的

11、抗菌藥物，如頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素等，保證藥物在膽汁中達到足夠的濃度。也有一些抗菌藥物治療PSC的臨床研究，包括萬古霉素、利福昔明等，薈萃分析結(jié)果顯示萬古霉素可能對PSC患者有益，利福昔明則療效不明顯。4）抗腫瘤藥物：對于膽道惡性腫瘤，雖然手切除是唯一治愈手段，但早期較難被發(fā)現(xiàn)，只有少數(shù)患者可完成根治性切除。大多數(shù)患者確診時已處于晚期，不適合手術(shù)或肝移植。Valle等報道證實了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進展期膽道腫瘤中的優(yōu)勢，成為膽道腫瘤標準一線化學(xué)治療。另外美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的首款用于治療晚期膽管癌患者的分子靶向FGFR2抑制劑培米替尼（pemigatinib），該藥于2020年5月

12、底在美國正式上市。我國共識推薦培米替尼、分子靶向IDH1抑制劑艾伏尼布（ivosidenib）以及MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合BRAF抑制劑達拉非尼可用于晚期肝內(nèi)膽管癌治療。（2）非藥物治療：包括手術(shù)，腹腔鏡，消化內(nèi)鏡，介入等，符合人工肝適應(yīng)證可行人工肝治療，有肝移植指征的進行肝移植評估。如膽總管結(jié)石行腹腔鏡或ERCP內(nèi)鏡下取石；膽管顯性狹窄，可以行內(nèi)鏡下球囊擴張或者短期支架置入進行膽管引流治療等；肝膽管結(jié)石外科治療包括肝切除術(shù)、膽管取石術(shù)，膽管整形和/或膽腸吻合；肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)是首選治療方法，不適合行肝切除的患者，優(yōu)先推薦消融治療等。上述治療需掌握相關(guān)治療指征。（3）綜合治療：對于有并發(fā)癥疾

13、病，如膽管結(jié)石繼發(fā)感染，需給予引流，抗感染，病情穩(wěn)定后手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取石；對于不能根治的疾病，如進展期膽道腫瘤，單一的診療手段效果有限，可以進行綜合治療如術(shù)后輔助治療、晚期化學(xué)治療、局部晚期新輔助治療、靶向治療和免疫治療。綜合治療是根據(jù)病情不同程度及階段制定合適治療策略，將手術(shù)、局部及全身治療等有機聯(lián)合、序貫應(yīng)用，利用多學(xué)科優(yōu)勢，延長患者生存時間。（4）治療特點：膽源性肝臟疾病范圍廣，不同疾病特點不同，需注意以下特點：1）病情重，病情發(fā)展快，需緊急處理：如急性膽管炎，是普外科常見急腹癥。急性膽管炎發(fā)病急，病死率高，2000年后仍達2.7%10.0%。重癥膽管炎患者病死率可達20%30%。對于懷疑

14、急性膽管炎的患者，建議行血液培養(yǎng)，如進行膽道引流則需進行膽汁培養(yǎng)，早期應(yīng)用抗菌藥物。輕度和中度急性膽道感染應(yīng)在診斷明確后6 h內(nèi)使用抗菌藥物。重度急性膽道感染，通常合并感染性休克的表現(xiàn)，需在診斷明確1 h內(nèi)使用抗菌藥物，以及時控制局部及全身炎癥反應(yīng)。目前公認治療原則為早期進行膽管減壓，如果引起膽管梗阻的原因需要手術(shù)處理，待病情好轉(zhuǎn)后再進行病因治療。重度急性膽管炎患者多數(shù)病情嚴重，應(yīng)強調(diào)盡早行膽管引流，盡早行全身器官功能支持治療，同時結(jié)合廣譜抗菌藥物治療。待患者全身情況好轉(zhuǎn)后二期再處理引起梗阻的病因。2）治療時間長，恢復(fù)時間長：膽源性肝臟疾病中內(nèi)科原因大都需長時間治療，如PBC患者應(yīng)長期口服UD

15、CA（1315 mgkg-1d-1）治療，分次或1次服用，治療過程中需動態(tài)監(jiān)測體質(zhì)量變化，并及時調(diào)整UDCA劑量，UDCA治療612個月時進行生物化學(xué)應(yīng)答評估。IgG4-SC治療包括激素誘導(dǎo)治療和維持治療階段，需要治療3年以上。藥物所致膽管損傷如及時發(fā)現(xiàn)，并停用損傷藥物，部分可能恢復(fù)，但藥物所致膽管損傷恢復(fù)較藥物所致肝細胞損傷恢復(fù)慢，膽管損傷恢復(fù)需按月甚至年來計算。以RUCAM因果關(guān)系評估量表為例，如藥物所致肝損傷屬肝細胞型，停可疑藥物后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶在峰值在8 d下降50%，高度提示藥物性肝損傷，30 d內(nèi)下降50%為提示藥物性肝損傷；而對于膽汁淤積型患者停藥后堿性磷酸酶（或總膽紅素）峰值1

16、80 d內(nèi)下降50%提示膽汁淤積型藥物性肝損傷。可以看出，膽汁淤積型藥物性肝損傷恢復(fù)時間明顯長于肝細胞型。故膽源性肝損傷患者較肝細胞型損傷患者需較長損傷恢復(fù)時間，部分肝內(nèi)固有膽管破壞幾乎是不可修復(fù)的。膽道術(shù)后少數(shù)患者也存在黃疸恢復(fù)時間長的特點。故對此類病情病理特點及病理生理過程的理解，有助于對病情過程的認識。3）涉及學(xué)科廣：膽源性肝損傷治療涉及多學(xué)科，部分患者診斷時已出現(xiàn)并發(fā)癥或合并癥，也有患者是在慢性肝病或其他疾病基礎(chǔ)上合并膽源性肝臟疾病，這給治療帶來很大困難，此時治療需權(quán)衡利弊，根據(jù)不同病情進行多學(xué)科會診，可能涉及科室包括肝病內(nèi)科、肝膽外科、消化內(nèi)科、腫瘤科、內(nèi)鏡室、介入科、影像科、病理科、感染科，重癥監(jiān)護室（ICU）等，對于老年患者可能要涉及內(nèi)分泌科，心內(nèi)科等。三、問題及展望1.膽源性肝臟疾病缺少跨專業(yè)指南，基層醫(yī)院對此病認識不足，缺少相應(yīng)診療手段和措施。2. UDCA生物化學(xué)應(yīng)答不佳的PBC患者、尤其是已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化及肝硬化失代償者，亟須安全、有效的二線治療藥物。膽管消失綜合征患者缺乏科學(xué)有效治療藥物，PSC尚