蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能

1、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第1頁(yè)發(fā)覺(jué)和定位：26000不超出40000人有而小鼠無(wú)：300生物學(xué)功效主要表達(dá)者是蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)組學(xué)，功效蛋白質(zhì)組學(xué)HGP蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第2頁(yè)P(yáng)rotein 這個(gè)詞來(lái)自希臘文proteios, 原始，首要。一、蛋白質(zhì)（Protein）概念概念：由許多氨基酸(amino acids)經(jīng)過(guò)肽鍵(peptide bond)相連形成高分子含氮化合物。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第3頁(yè)蛋白質(zhì)生物學(xué)主要性1. 蛋白質(zhì)是生命物質(zhì)基礎(chǔ)分布廣：全部器官、組織都含有蛋白質(zhì)；細(xì)胞各個(gè)個(gè)別都含有蛋白質(zhì)。含量高：蛋白質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)最豐富有機(jī)分子，占人體干重45，一些組織含量更高，比如脾、肺及

2、橫紋肌等高達(dá)80。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第4頁(yè)2.蛋白質(zhì)主要生物學(xué)功效結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第5頁(yè)催化蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第6頁(yè)開(kāi)關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第7頁(yè)結(jié)構(gòu)蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第8頁(yè)二、蛋白質(zhì)組成（一）蛋白質(zhì)元素組成碳（C） 5055%氫（H） 68%氧（O） 19%24%氮（N） 13%19%，平均16% 100g樣品中蛋白質(zhì)含量（g%）:氮克數(shù)/克樣品*6.25*100硫（S） 03其它（磷、鐵、銅、碘、鋅和鉬等）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第9頁(yè)（二）蛋白質(zhì)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單位氨基酸1、結(jié)構(gòu)通式CHRCOOHH2NL- -Amino Acid蛋白質(zhì)氨基酸均為L(zhǎng)型，D型多存在于細(xì)菌產(chǎn)生抗菌素或植物生物堿中蛋

3、白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第10頁(yè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第11頁(yè)通常位于蛋白內(nèi)部GAVLMIP2、氨基酸分類(lèi)非極性、脂肪族R基氨基酸按照R基性質(zhì)分類(lèi)亞氨基酸蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第12頁(yè)FYW芳香族R基氨基酸內(nèi)部表面/內(nèi)部蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第13頁(yè)主要存在于蛋白外部不帶電荷極性R基氨基酸STCNQG內(nèi)部蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第14頁(yè)通常位于蛋白外部，有時(shí)位于內(nèi)部，與帶負(fù)電荷氨基酸形成鹽鍵KRH帶正電荷R基氨基酸（堿性氨基酸）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第15頁(yè)DE帶負(fù)電荷R基氨基酸（酸性氨基酸）通常位于蛋白外部，有時(shí)位于內(nèi)部，與帶正電荷氨基酸形成鹽鍵蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第16頁(yè)按照疏水性分類(lèi)疏水性氨基酸僅參加范德華力相互作用，

4、疏水作用基礎(chǔ)。多出現(xiàn)在螺旋中，脯氨酸除外（主鏈碳原子與本身R基形成氫鍵。）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第17頁(yè)親水性氨基酸能夠與主鏈、極性有機(jī)分子和水分子形成氫鍵。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第18頁(yè)兩親性氨基酸同時(shí)含有極性和非極性，是理想界面分子。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第19頁(yè)修飾氨基酸：蛋白質(zhì)合成后經(jīng)過(guò)修飾加工生成氨基酸。沒(méi)有對(duì)應(yīng)編碼。如：胱氨酸、羥脯氨酸（Hyp）、羥賴(lài)氨酸（Hyl）。非生蛋白氨基酸：蛋白質(zhì)中不存在氨基酸。如：瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、同型半胱氨酸，是代謝路徑中產(chǎn)生。 特殊氨基酸蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第20頁(yè)3、氨基酸理化性質(zhì)兩性解離及等電點(diǎn)等電點(diǎn)：在某一pH溶液中，氨基酸解離成陽(yáng)離子和陰離子趨勢(shì)及程度相等，

5、成為兼性離子，呈電中性，此時(shí)溶液pH質(zhì)稱(chēng)為該氨基酸等電點(diǎn)（isoelectric point, pI）。等電點(diǎn)時(shí)氨基酸既不向陽(yáng)極也不向陰極移動(dòng)。 堿性亞氨基 酸性羧基蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第21頁(yè)紫外吸收色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等含共軛雙鍵氨基酸最大吸收峰在 280 nm 附近。大多數(shù)蛋白質(zhì)含有這幾個(gè)氨基酸殘基，所以測(cè)定蛋白質(zhì)溶液280nm光吸收值是分析溶液中蛋白質(zhì)含量快速簡(jiǎn)便方法。芳香族氨基酸紫外吸收蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第22頁(yè)3、氨基酸化學(xué)反應(yīng)亞硝酸鹽反應(yīng)烴基化反應(yīng)?；磻?yīng)脫氨基反應(yīng)西佛堿反應(yīng)側(cè)鏈反應(yīng)COOHCHH2NR成鹽成酯反應(yīng)成酰氯反應(yīng)脫羧基反應(yīng)疊氮反應(yīng)用途：常見(jiàn)于氨基酸定性或定量分析；用

6、來(lái)判定多肽或蛋白質(zhì)NH2末端氨基酸；用于修飾蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第23頁(yè)（二）蛋白質(zhì)分類(lèi)分子組成：?jiǎn)渭兊鞍踪|(zhì) 結(jié)合蛋白質(zhì)分子形狀和空間構(gòu)象: 纖維狀蛋白 球狀蛋白功效：酶蛋白、調(diào)整蛋白、運(yùn)輸?shù)鞍椎燃易宸诸?lèi)法：螺旋-環(huán)-螺旋超家族、鋅指結(jié)構(gòu)蛋 白、PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白等。 特定模體或結(jié)構(gòu)域常與某種生物學(xué)功效相關(guān)聯(lián)，依據(jù)結(jié)構(gòu)與功效關(guān)系，將含有相同或類(lèi)似模體或者結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)歸為一大類(lèi)，一類(lèi)或一組，分別稱(chēng)為超家族（super family）、家族（family）或亞家族（subfamily）。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第24頁(yè)三、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)序列決定結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)決定功效一級(jí)結(jié)構(gòu) (primary structu

7、re) 初級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu) (secondary structure)三級(jí)結(jié)構(gòu) (tertiary structure)四級(jí)結(jié)構(gòu) (quaternary structure)空間結(jié)構(gòu)空間構(gòu)象蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第25頁(yè)（一）蛋白質(zhì)分子一級(jí)結(jié)構(gòu)1.蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)概念多肽鏈上各種氨基酸從N端到C端排列次序一級(jí)結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)空間構(gòu)象和特異生物學(xué)功效基礎(chǔ)。胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第26頁(yè)2.肽鍵和二硫鍵 一個(gè)氨基酸分子中氨基與另一個(gè)氨基酸分子中羧基脫水縮合形成酰胺鍵稱(chēng)為肽鍵。 兩個(gè)氨基酸經(jīng)過(guò)肽鍵連接形成最簡(jiǎn)單肽，二肽。10個(gè)以?xún)?nèi)，寡肽（oligopeptide）,10以上稱(chēng)為多肽，多肽鏈。 多肽鏈中

8、氨基酸分子因?yàn)槊撍s合而稍有殘缺，稱(chēng)之為氨基酸殘基（residue）。 氨基端或N末端 羧基端或C末端蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第27頁(yè)3.天然活性肽通常含有主要生物學(xué)活性：肽類(lèi)激素：催產(chǎn)素、抗利尿激素神經(jīng)肽：P物質(zhì)、腦啡肽抗生素肽：短桿菌素S、短桿菌素A、博來(lái)霉素功效：（1）解毒 （2）輻射防護(hù) （3）保護(hù)肝臟 （4）抗過(guò)敏 （5）改進(jìn)一些疾病病程和癥狀 （6）美容護(hù)膚 （7）增加視力（8）抗衰老作用 谷胱甘肽(glutathione, GSH)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第28頁(yè)4.蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定(1) 傳統(tǒng)氨基酸測(cè)序法 1955年Frederick Sanger測(cè)出胰島素（insulin）一級(jí)結(jié)構(gòu)，取

9、得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。方法：先將胰島素多肽鏈切成小段，以化學(xué)方法定出小段序列后，由各小段重合個(gè)別將原序列重組出來(lái)。Insulin protein sequence蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第29頁(yè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第30頁(yè)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定步驟1、蛋白質(zhì)分離純化 Purification2、二硫鍵拆分與保護(hù) S-S cleavage & blocking3、(亞基分離） Subunit separation4、各種方法個(gè)別水解 Partial hydrolysis5、分離水解后得到多肽 Peptide separation6、測(cè)序 Sequencing7、重合 Overlapping8、二硫鍵位置

10、確實(shí)定 Disulfide bond po.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第31頁(yè)N端測(cè)定方法1、Sanger法2、Edman法3、Dansyl chloride/Edman法4、酶降解法蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第32頁(yè)Edman 降解法(I)DABITC：有色Edman試劑在Edman試劑上加發(fā)色基團(tuán)pH 9CF3COOH/無(wú)水DABITC: 4-N,N-二甲氨基偶氮苯4乙內(nèi)酰硫脲蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第33頁(yè)Edman 降解法(II)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第34頁(yè)無(wú)冕英雄 Pehr Victor Edman 瑞典人, 1916.4.14-1977.3.191946-47年在美國(guó)留課時(shí)想到改進(jìn)1930 年Abderh

11、alden & Brockmann創(chuàng)造 PITC試劑反應(yīng), 50年創(chuàng)造Edman degradation反應(yīng). Acta Chem Scand 4:283 (1950) 1957年移居墨爾本, 遠(yuǎn)離國(guó)際學(xué)術(shù)中心開(kāi)始 過(guò)隱居生活,1967年研制自動(dòng)化儀器能夠到達(dá)每小時(shí)一個(gè)氨基酸速度; 他堅(jiān)持不申請(qǐng)專(zhuān)利, 給了美國(guó)企業(yè)得以隨便開(kāi)發(fā)儀器方便。1972年到德國(guó)，1977年因腦瘤過(guò)世。因?yàn)镋dman降解產(chǎn)物需要在紫外域進(jìn)行檢測(cè), 只有HPLC和對(duì)應(yīng)紫外檢測(cè)伎倆進(jìn)步后才得到普及;60年代后期Moore & Stein利用該反應(yīng)測(cè)定了RNase一級(jí)結(jié)構(gòu), 遺憾是Edman沒(méi)有和他們分享Nobel化學(xué)獎(jiǎng).蛋白

12、質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第35頁(yè)以質(zhì)譜儀測(cè)定蛋白序列IonizerSample+_Mass FilterDetector質(zhì)譜儀是利用分子質(zhì)量大小來(lái)檢定樣本，所以能夠準(zhǔn)確測(cè)出某分子質(zhì)量。若把蛋白質(zhì)在質(zhì)譜儀中與氮?dú)庾矒?，產(chǎn)生一群含有各種不一樣長(zhǎng)短片段，然后用質(zhì)譜儀一一測(cè)出這些片段分子量，由所得各種片段分子量差異，就可推出相差氨基酸種類(lèi)，乃至整段氨基酸序列。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第36頁(yè)質(zhì)譜法 Edman循環(huán)后看分子量改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第37頁(yè)(2) 由cDNA序列確定蛋白序列 DNA上堿基序列與它所編碼蛋白質(zhì)氨基酸次序呈線性相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第38頁(yè)分離純化蛋白質(zhì)酶切個(gè)別水解后分離短肽對(duì)短肽進(jìn)行測(cè)序構(gòu)建

13、cDNA文庫(kù)依據(jù)序列設(shè)計(jì)探針篩選cDNA文庫(kù)依據(jù)cDNA序列推測(cè)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第39頁(yè)蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第40頁(yè)（二）蛋白質(zhì)分子二級(jí)結(jié)構(gòu)1.蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)概念 蛋白質(zhì)分子中某一段肽鏈局部空間結(jié)構(gòu)，也就是該肽鏈主鏈骨架原子相對(duì)空間位置，并不包括氨基酸殘基側(cè)鏈構(gòu)象穩(wěn)定原因：氫鍵蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第41頁(yè)肽平面參加肽鍵6個(gè)原子C1、C、O、N、H、C2位于同一平面，C1和C2在平面上所處位置為反式(trans)構(gòu)型，此同一平面上6個(gè)原子組成了所謂肽單元(peptide unit)。因?yàn)殡逆I（peptide bond）含有雙鍵特征，所以主鏈中

14、只有兩個(gè)單鍵能夠旋轉(zhuǎn)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第42頁(yè)兩個(gè)肽平面以一個(gè)C為中心發(fā)生旋轉(zhuǎn)多肽鏈全部可能構(gòu)象都能用和兩個(gè)構(gòu)象角（conformational angle)或稱(chēng)二面角（dihedral angle)來(lái)描述。phifaipsipsai蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第43頁(yè)扭轉(zhuǎn)角：一個(gè)可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵兩側(cè)兩個(gè)基團(tuán)間所成角度。扭轉(zhuǎn)角：N-C鍵與相鄰肽鍵形成夾角扭轉(zhuǎn)角：C-C鍵與相鄰肽鍵形成夾角從肽鏈N端看，順時(shí)針?lè)较驗(yàn)檎鏁r(shí)針?lè)较驗(yàn)樨?fù)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第44頁(yè)和均為零時(shí)構(gòu)象，因?yàn)橄噜忞钠矫鍴原子和O原子之間在空間上重合，此構(gòu)象實(shí)際上并不允許存在。和同時(shí)旋轉(zhuǎn)1800，則轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆煺闺逆湗?gòu)象(前頁(yè))。蛋白質(zhì)的結(jié)

15、構(gòu)和功能第45頁(yè)和均為1800，為完全伸展肽鏈構(gòu)象。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第46頁(yè)左手螺旋 原子和原子團(tuán)物理大小限制了和轉(zhuǎn)角大小，依據(jù)允許和值能夠做出Ramachandran圖。紅色：不會(huì)引發(fā)空間位阻轉(zhuǎn)角組合；粉色：空間位阻發(fā)生一定程度張弛時(shí)轉(zhuǎn)角組合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第47頁(yè)作用力 破壞因子氫鍵： -螺旋，-折疊 尿素，鹽酸胍（guanidine hydrochloride ）疏水作用： 形成球蛋白關(guān)鍵 去垢劑，有機(jī)溶劑Van der Waals力：穩(wěn)定緊密堆積基團(tuán)和原子離子鍵：穩(wěn)定-螺旋，三、四級(jí)結(jié)構(gòu) 酸、堿二硫鍵：穩(wěn)定三、四級(jí)結(jié)構(gòu) 還原劑配位鍵：與金屬離子結(jié)合 螯合劑 EDTA維持蛋白質(zhì)空間構(gòu)

16、象作用力H2NC(:NH)NH2 HCl蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第48頁(yè) 穩(wěn)定折疊蛋白化學(xué)鍵 除氨基酸之間連接肽鍵和二硫鍵兩個(gè)共價(jià)鍵外，折疊蛋白質(zhì)其它穩(wěn)定能則來(lái)自于共價(jià)鍵之外非共價(jià)弱極性相互作用，主要包含鹽橋、氫鍵、范德華力和長(zhǎng)距離靜電相互作用。范德華力（van der Waals force）：當(dāng)一個(gè)原子或成鍵幾個(gè)原子上電子云改變誘導(dǎo)鄰近非成鍵原子產(chǎn)生相反改變偶極時(shí)，就產(chǎn)生非常弱靜電吸引，即為范德華力，對(duì)維持活性中心構(gòu)象尤為主要。疏水性側(cè)鏈范德華力最大原子間距離小于5蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第49頁(yè)氫鍵（hydrogen bond)：當(dāng)氫原子與一個(gè)負(fù)極性更強(qiáng)原子形成共價(jià)鍵時(shí)，它便含有了個(gè)別正電荷性質(zhì)，能

17、夠被鄰近帶有負(fù)電荷原子吸引，從而形成氫鍵。兩個(gè)非氫極性原子之間距離小于3.5，而其中一個(gè)連接了一個(gè)氫原子時(shí)，就認(rèn)為它們之間存在氫鍵。COO-NHHH+鹽橋NOHC氫鍵供體原子受體原子與氫原子共價(jià)連接原子稱(chēng)為供體原子，未共價(jià)連接原子稱(chēng)為受體原子。當(dāng)受體和供體都完全帶有電荷時(shí)，鍵能顯著提升，這時(shí)形成氫鍵離子對(duì)稱(chēng)為鹽橋。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第50頁(yè)水形成氫鍵特征對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)含有主要影響供體受體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中幾乎全部潛在氫鍵供體和受體都參加蛋白質(zhì)本身極性基團(tuán)或與水分子間氫鍵作用。最普遍氫鍵基團(tuán)是C=O和N-H，在蛋白質(zhì)內(nèi)部這些基團(tuán)不能與水形成氫鍵，傾向于彼此間形成氫鍵，結(jié)果組成了穩(wěn)定蛋白質(zhì)折疊狀態(tài)二級(jí)結(jié)

18、構(gòu)。受體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第51頁(yè)疏水作用（Hydrophobic effect) 在水中非極性基團(tuán)相互作用以盡可能降低同極性溶劑接觸表面積趨勢(shì)，稱(chēng)為疏水作用。 非極性基團(tuán)相互聚集，位于多肽鏈內(nèi)部，極性基團(tuán)位于表面，與水形成氫鍵，而聚集在內(nèi)部多肽鏈主鏈分子不能與水形成氫鍵，只能相互間形成氫鍵，造成多肽鏈折疊愈加緊密，結(jié)構(gòu)愈加穩(wěn)定。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第52頁(yè)3.蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)主要形式 -螺旋 ( -helix ) -折疊 ( -pleated sheet ) -轉(zhuǎn)角 ( -turn ) 無(wú)規(guī)卷曲 ( random coil ) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第53頁(yè)-螺旋 ( -helix )，由主鏈氫鍵網(wǎng)

19、絡(luò)穩(wěn)定含有多面性柱狀結(jié)構(gòu)NC螺旋帽:N末端氨基酸殘基未飽 和氫鍵供體（N-H基 團(tuán)）通常與一個(gè)極性側(cè) 鏈形成氫 鍵，這個(gè)氨 基酸殘基稱(chēng)螺旋帽螺旋帽5.4（3.6aa）特點(diǎn)：右手螺旋；3.6aa/圈，每個(gè)aa上升1.5，螺距5.4；n氨基酸上羧基氧與n+4氨基酸上亞胺基上氫形成氫鍵。螺旋偶極偶極矩蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第54頁(yè)螺旋是一個(gè)普遍蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu) 螺旋是蛋白質(zhì)中最常見(jiàn)、含量最豐富二級(jí)結(jié)構(gòu)。螺旋中每個(gè)氨基酸殘基C成對(duì)二面角和各自取同一數(shù)值，=-570、=-480，即形成周期性有規(guī)則構(gòu)象。多肽主鏈能夠按右手方向或左手方向盤(pán)繞形成右手螺旋或左手螺旋。每七天螺旋占3.6個(gè)氨基酸殘基、沿螺旋軸方向上升

20、0.54 nm、每個(gè)氨基酸殘基繞軸旋轉(zhuǎn)1000，沿軸上升0.15 nm。螺旋中氨基酸殘基側(cè)鏈伸向外側(cè)，相鄰螺圈之間形成鏈內(nèi)氫鍵，氫鍵取向與中心軸幾乎呈平行關(guān)系。氫鍵由肽鍵上N-H氫與其后面（N端）第四個(gè)氨基酸殘基上C=O氧之間形成。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第55頁(yè)- 螺旋特征（物理參數(shù)）氫鍵取向與主軸基礎(chǔ)平行右旋，3.6個(gè)氨基酸一個(gè)周期，螺距0.54 nm第n個(gè)AA(NH)與第n-4個(gè) AA(CO)形成氫鍵，環(huán)內(nèi)原子數(shù)13。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第56頁(yè)-螺旋俯視圖兩親性-螺旋 ：在許多-螺旋中，極性和疏水性殘基以間隔3或4個(gè)殘基方式分布在序列中，就會(huì)產(chǎn)生含有一個(gè)親水面和一個(gè)疏水面-螺旋。位于蛋白質(zhì)表面

21、，與水形成氫鍵或位于界面，極性基團(tuán)彼此作用。結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)時(shí)利用該特征能夠?qū)ふ?螺旋脯氨酸因?yàn)槿狈-H，極少出現(xiàn)在-螺旋中，但多聚脯氨酸螺旋含有特殊性質(zhì)。多聚脯氨酸肽鍵為反式時(shí)，形成左手螺旋，很輕易被其它蛋白識(shí)別，所以多聚脯氨酸通常作為蛋白質(zhì)識(shí)別模塊錨著位點(diǎn)，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)SH3域。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第57頁(yè)蛋白質(zhì)-螺旋幾乎都是右手螺旋蛋白質(zhì)中-螺旋幾乎都是右手，右手比左手穩(wěn)定。前提是螺旋都是由L-氨基酸殘基組成，所以右手螺旋和左手螺旋不是對(duì)映體。左手螺旋中L-型氨基酸殘基側(cè)鏈第一個(gè)碳原子（C)過(guò)于靠近主鏈上C=O氧原子，以致結(jié)構(gòu)不舒適，能量較高，構(gòu)象不穩(wěn)定。而右手螺旋中，空間位阻較小，較為符合立體化

22、學(xué)空間要求，在肽鏈折疊中輕易形成，構(gòu)象穩(wěn)定。左手螺旋即使稀少，但偶然也有出現(xiàn)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第58頁(yè)左旋和右旋判斷蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第59頁(yè)-構(gòu)象將多肽鏈組織成片狀結(jié)構(gòu)-構(gòu)象也稱(chēng)-折疊、-結(jié)構(gòu)、-折疊片，是蛋白質(zhì)中第二種最常見(jiàn)二級(jí)結(jié)構(gòu)。兩條或多條幾乎完全伸展多肽鏈側(cè)向聚集在一起，相鄰肽鏈主鏈上-NH和C=O之間形成有規(guī)則氫鍵，這種構(gòu)象為-構(gòu)象。在-構(gòu)象中，全部肽鍵都參加鏈間氫鍵交聯(lián)，氫鍵與肽鏈長(zhǎng)軸靠近垂直，在肽鏈長(zhǎng)軸方向上含有重復(fù)單位。除作為一些纖維蛋白質(zhì)基礎(chǔ)構(gòu)象外，-構(gòu)象還普遍存在于球狀蛋白質(zhì)中。-構(gòu)象分為兩種類(lèi)型：平行式(parallel)和反平行式(antiparallel)。蛋白質(zhì)

23、的結(jié)構(gòu)和功能第60頁(yè)-折疊 (-pleated sheet )除邊界兩側(cè)C=O和N-H外，其它極性酰胺基團(tuán)之間組成氫鍵。反平行更穩(wěn)定。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第61頁(yè)（1）是肽鏈相當(dāng)伸展結(jié)構(gòu)，肽鏈平面之間折疊成鋸齒狀，相鄰肽鍵平面間呈110角。氨基酸殘基R側(cè)鏈伸出在鋸齒上方或下方。（2）依靠?jī)蓷l肽鏈或一條肽鏈內(nèi)兩段肽鏈間CO與HN形成氫鍵，使構(gòu)象穩(wěn)定。（3）兩段肽鏈能夠是平行，也能夠是反平行。即前者兩條鏈從“N端”到“C端”是同方向，后者是反方向。片層結(jié)構(gòu)形式十分多樣，正、反平行能相互交替。（4）平行片層結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)氨基酸殘基間距為0.65 nm；反平行片層結(jié)構(gòu)，則間距為0.7 nm。 片層結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

24、 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第62頁(yè)-折疊（ -pleated sheet）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第63頁(yè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第64頁(yè)經(jīng)過(guò)鏈間氫鍵作用兩個(gè)蛋白質(zhì)形成復(fù)合物Rap-Raf桶（視黃醇結(jié)合蛋白）最終一條鏈和第一條鏈形成氫鍵，形成閉合圓柱。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第65頁(yè)-轉(zhuǎn)角（ -turn）第二個(gè)氨基酸通常為脯氨酸，另外甘氨酸、天冬氨酰、天冬氨酸和色氨酸也常出現(xiàn)在-轉(zhuǎn)角中 蛋白質(zhì)分子中，肽鏈經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)180回折，在這種回折角處構(gòu)象就是轉(zhuǎn)角(turn或bend)，普通含有216個(gè)氨基酸殘基。含有5個(gè)氨基酸殘基以上轉(zhuǎn)角又常稱(chēng)之環(huán)（loops）。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第66頁(yè)沒(méi)有確定規(guī)律性個(gè)別肽鏈構(gòu)象，肽鏈中肽

25、鍵平面不規(guī)則排列，屬于渙散卷曲(coil)。這類(lèi)有序非重復(fù)性結(jié)構(gòu)經(jīng)常組成酶活性部位和其它蛋白質(zhì)特異功效部位，比如鐵氧還蛋白和紅氧還蛋白中結(jié)合鐵硫串肽環(huán)以及許多鈣結(jié)合蛋白中結(jié)合鈣離子E-F手結(jié)構(gòu)中央環(huán)。無(wú)規(guī)卷曲（random coil）:溶液中變性蛋白質(zhì)折疊完全展開(kāi)后形成無(wú)序且快速變動(dòng)構(gòu)象。卷曲（coil）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第67頁(yè)4.二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)長(zhǎng)側(cè)鏈C分支亞氨基，N-H不參加形成氫鍵無(wú)側(cè)鏈不一樣軟件對(duì)同一氨基酸序列二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。h表示螺旋，e表示折疊，c表示環(huán)，t表示轉(zhuǎn)角蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第68頁(yè)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)是空間結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定二級(jí)結(jié)構(gòu) 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了二級(jí)結(jié)構(gòu)： Chou和Fasm

26、an對(duì)29種蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)和二級(jí)結(jié)構(gòu)關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)覺(jué)： Glu、Met、Ala和Leu殘基是-螺旋最強(qiáng)生成者， Gly、Pro是-螺旋最強(qiáng)破壞者 Gly、Ala、Ser是折迭最強(qiáng)生成者 Gly、Pro、Asp、Ser是轉(zhuǎn)角最強(qiáng)生成者， Ile、Val、Leu是轉(zhuǎn)角最強(qiáng)破壞者。 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了三級(jí)結(jié)構(gòu)： 如牛胰核糖核酸酶 一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了四級(jí)結(jié)構(gòu)： 如血紅蛋白四級(jí)結(jié)構(gòu)，見(jiàn)球狀蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第69頁(yè)超二級(jí)結(jié)構(gòu)（supersecondary structure）多肽鏈內(nèi)次序上相互鄰近二級(jí)結(jié)構(gòu)經(jīng)常在空間折疊中靠近并相互作用，形成規(guī)則二級(jí)結(jié)構(gòu)聚集體，稱(chēng)為超二級(jí)結(jié)構(gòu)模體（motif）也稱(chēng)為

27、基序，模序含有特定功效一段氨基酸序列，次序基序鋅指基序：CXX(XX)CXXXXXXXXXXXXHXXXH含有特定功效一組二級(jí)結(jié)構(gòu)元件，在空間上相互靠近，形成特殊空間構(gòu)象，結(jié)構(gòu)基序鋅指結(jié)構(gòu)螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第70頁(yè)蛋白質(zhì)中幾個(gè)超二級(jí)結(jié)構(gòu) Rossman折疊（螺旋處于折疊片上側(cè)）發(fā)夾波折希臘鑰匙拓?fù)浣Y(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第71頁(yè)細(xì)胞色素C結(jié)構(gòu) 是一個(gè)螺旋束，經(jīng)常是由兩股平行或反平行排列右手螺旋段相互纏繞而成左手卷曲螺旋或稱(chēng)超螺旋。螺旋束中還發(fā)覺(jué)有三股和四股螺旋。卷曲螺旋是纖維狀蛋白質(zhì)如角蛋白、肌球蛋白和原肌球蛋白主要結(jié)構(gòu)元件，也存在于球狀蛋白質(zhì)中。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第72頁(yè)肌球

28、蛋白（Myosin）肌球蛋白是一個(gè)馬達(dá)蛋白(motor protein)，在肌肉收縮和細(xì)胞分裂中起主要作用，由Kuehne于1864年在研究骨骼肌收縮時(shí)發(fā)覺(jué)并命名 。Mr 550000，6個(gè)亞基：2條重鏈(Mr 00)，4條輕鏈(2L2 18000，L1 16500，L3 25000)，狀如“Y”字，長(zhǎng)約160 nm。在肌球蛋白超家族中，頭部區(qū)域都有相當(dāng)高同源性，尤其是ATP和肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)非常保守，頭部具ATP酶活性。兩條重鏈氨基末端分別與兩對(duì)輕鏈結(jié)合，形成兩個(gè)球狀頭部和頸部調(diào)整結(jié)構(gòu)域，稱(chēng)為S1(subfragment 1)，余下重鏈個(gè)別組成肌球蛋白長(zhǎng)桿狀尾部。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第73頁(yè)

29、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第74頁(yè)Meromyosin:酶解肌球蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第75頁(yè)Ribbon representation of myosin S1 fragment. The heavy chain is in grey, the two light chians in two shades of blue.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第76頁(yè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第77頁(yè)超二級(jí)結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單組合是由二段平行-鏈和一段連接鏈組成，此超二級(jí)結(jié)構(gòu)為單位。連接鏈或是-螺旋鏈或是無(wú)規(guī)則卷曲。最常見(jiàn)組合是由三段平行-鏈和二段-螺旋鏈組成-Rossmann-折疊。 -波折和回形拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是（）組合兩種超二級(jí)結(jié)構(gòu)。 -

30、波折(mander)是另一個(gè)常見(jiàn)超二級(jí)結(jié)構(gòu)，相鄰三條反平行-鏈經(jīng)過(guò)緊湊-轉(zhuǎn)角連接而成。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第78頁(yè)折疊在蛋白質(zhì)中不一樣形式蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第79頁(yè)在蛋白質(zhì)中(Rossmann折疊)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第80頁(yè)理論上四條折疊有12種組合， 不過(guò) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第81頁(yè)Greek key 由來(lái)回形拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，反平行-折疊片中常出現(xiàn)超二級(jí)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)直接用希臘陶瓷花瓶上一個(gè)常見(jiàn)圖案命名，稱(chēng)為“Greek key”拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。有兩種可能盤(pán)旋方向，實(shí)際上只存在一個(gè)，什么基礎(chǔ)還沒(méi)有確定。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第82頁(yè) - sheet 模式之一蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第83頁(yè)- sheet模式之一蛋白

31、質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第84頁(yè) - sheet 模式之二 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第85頁(yè) - sheet 模式之三蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第86頁(yè)細(xì)胞核抗原結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第87頁(yè)纖溶酶原結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第88頁(yè)（三）蛋白質(zhì)分子三級(jí)結(jié)構(gòu)1.三級(jí)結(jié)構(gòu)（Tertiary structure）：整條多肽鏈中全部氨基酸殘基相對(duì)空間位置，也就是整條肽鏈全部原子在三維空間排布位置。 相同二級(jí)結(jié)構(gòu)單元能夠有各種排列方式丙糖磷酸異構(gòu)酶 二氫葉酸還原酶8個(gè)折疊經(jīng)過(guò)螺旋連接：TIM桶和含有混合折疊片兩相纏繞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第89頁(yè)折疊蛋白表面結(jié)合水分子是其主要結(jié)構(gòu)個(gè)別水與主鏈和側(cè)鏈極性基團(tuán)形成氫鍵，彼此間也形成氫

32、鍵，每個(gè)殘基上都有幾個(gè)這么水分子，其中有些位置確定，每次測(cè)定時(shí)都能夠觀察到，所以這些水分子也應(yīng)該視為三級(jí)結(jié)構(gòu)一個(gè)別豬胰彈性蛋白酶表面水合殼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第90頁(yè)膜蛋白結(jié)構(gòu)（孔或離子通道）30,非極性20 非極性aa螺旋是膜蛋白中最常見(jiàn)二級(jí)結(jié)構(gòu)細(xì)胞色素bcl復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第91頁(yè)全折疊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FhuA三維結(jié)構(gòu)，桶鉀離子通道三維結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第92頁(yè)結(jié)構(gòu)域（domain）：在較大蛋白質(zhì)分子中，因?yàn)槎嚯逆溕舷噜彸?jí)結(jié)構(gòu)緊密聯(lián)絡(luò)，形成兩個(gè)或者多個(gè)空間上含有顯著區(qū)分區(qū)域，這種局部區(qū)域就稱(chēng)為結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域之間是共價(jià)鍵連接。Lac阻遏物四聚體四聚化域DNA結(jié)合域有疏水性關(guān)鍵，

33、200aa，一個(gè)蛋白質(zhì)最多13個(gè)域蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第93頁(yè)按照包含主要二級(jí)結(jié)構(gòu)，將域折疊分成5類(lèi)域：主要由域組成域：主要由域組成/域：包含螺旋連接鏈+域：包含分離螺旋和折疊交聯(lián)域：只有極少或沒(méi)有二級(jí)結(jié)構(gòu)，但由金屬離 子或二硫橋穩(wěn)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第94頁(yè)域常見(jiàn)基序四螺旋束轉(zhuǎn)運(yùn)氧、結(jié)合核酸、轉(zhuǎn)運(yùn)電子生長(zhǎng)激素珠蛋白折疊結(jié)合血紅素肌紅蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第95頁(yè)域常見(jiàn)基序免疫球蛋白輕鏈果凍卷流感病毒神經(jīng)氨酸酶希臘鑰匙前白蛋白螺旋槳細(xì)菌葉綠素A蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第96頁(yè)/域常見(jiàn)基序/桶，閉合結(jié)構(gòu)，當(dāng)有八條鏈時(shí)最穩(wěn)定，稱(chēng)為T(mén)IM桶，磷酸丙糖異構(gòu)酶。/扭轉(zhuǎn)，開(kāi)放結(jié)構(gòu)，6個(gè)鏈5個(gè)連接螺旋。在酶中出

34、現(xiàn)時(shí)，轉(zhuǎn)折區(qū)域總是蛋白質(zhì)催化位點(diǎn)一個(gè)別。核苷酸結(jié)合折疊。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第97頁(yè)+域常見(jiàn)基序+馬鞍TATA結(jié)合蛋白，與DNA小溝結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第98頁(yè)交聯(lián)域常見(jiàn)基序二硫鍵相連蛋白質(zhì)通常為毒素，包含眼鏡蛇神經(jīng)毒素，蝎子毒素?？沟鞍酌?，熱穩(wěn)定。鋅指蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第99頁(yè)（四）蛋白質(zhì)分子四級(jí)結(jié)構(gòu)體內(nèi)許多蛋白質(zhì)含有一個(gè)以上肽鏈才能執(zhí)行其功效，每條多肽鏈都有完整三級(jí)結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為蛋白質(zhì)亞基，多條肽鏈組裝蛋白質(zhì)稱(chēng)為寡聚體。組裝體中亞基數(shù)目和種類(lèi)，連同他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)中相對(duì)位置，接觸部位布局和構(gòu)象形成了蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)（Quaternary Structure）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第100頁(yè)全部特異性分子間

35、相互作用都依賴(lài)于互補(bǔ)性氫鍵供體-受體非極性基團(tuán)-極性基團(tuán)正電荷-負(fù)電荷白細(xì)胞介素-4及其受體紅色：負(fù)電深藍(lán)色：正電淺藍(lán)色：組氨酸青色：谷氨酰胺 天冬酰胺紫色：酪氨酸黃色：絲/蘇氨酸綠色：疏水性氨 基酸蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第101頁(yè)構(gòu)型（configuration）：一個(gè)有機(jī)分子中各個(gè)原子特有固定空間排列。這種排列不經(jīng)過(guò)共價(jià)鍵斷裂和重新形成是不會(huì)改變。構(gòu)型改變往往使分子光學(xué)活性發(fā)生改變。構(gòu)象（conformation）：指一個(gè)分子中，不改變共價(jià)鍵結(jié)構(gòu)，靠單鍵旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生空間排布。一個(gè)構(gòu)象改變?yōu)榱硪粋€(gè)構(gòu)象時(shí)，不要求共價(jià)鍵斷裂和重新形成，只是次級(jí)鍵斷裂。構(gòu)象改變不會(huì)改變分子光學(xué)活性。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第

36、102頁(yè)蛋白質(zhì)柔韌性因?yàn)榫S系蛋白二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)作用力很弱，體溫下就有足夠能量破壞任何一個(gè)特定相互作用，當(dāng)已經(jīng)有弱作用力破壞后，被釋放基團(tuán)就會(huì)發(fā)生新相互作用，造成蛋白質(zhì)構(gòu)象改變。原子波動(dòng)：原子間振動(dòng) 甲基基團(tuán)旋轉(zhuǎn)原子團(tuán)運(yùn)動(dòng)：側(cè)鏈搖擺 肽環(huán)翻轉(zhuǎn)配體誘導(dǎo)構(gòu)象改變快慢底物或抑制劑結(jié)合誘導(dǎo)磷酸丙糖異構(gòu)酶一個(gè)8aa環(huán)（紅）移動(dòng)10，覆蓋在活性位點(diǎn)（藍(lán)），將底物與溶劑隔開(kāi)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第103頁(yè)四、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功效關(guān)系蛋白質(zhì)四種生物化學(xué)功效：結(jié)合催化開(kāi)關(guān)結(jié)構(gòu)元件最基礎(chǔ)功效是結(jié)合，它是蛋白質(zhì)其它功效基礎(chǔ)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第104頁(yè)（一）蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與功效關(guān)系1.一級(jí)結(jié)構(gòu)是空間構(gòu)象基礎(chǔ)牛核糖核酸酶結(jié)構(gòu)尿

37、素、 -巰基乙醇去除尿素、-巰基乙醇非折疊狀態(tài)，無(wú)活性 天然狀態(tài)，有催化活性蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第105頁(yè)蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)決定其高級(jí)結(jié)構(gòu)。換言之，蛋白質(zhì)三維立體結(jié)構(gòu)完全取決于其氨基酸序列。蛋白質(zhì)天然立體結(jié)構(gòu)普通是自由能最低狀態(tài)。Anfinsen （1972諾貝爾獎(jiǎng)取得者）用極其簡(jiǎn)單試驗(yàn)證實(shí)了 蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)決定 其高級(jí)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第106頁(yè)2.前體與活性蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)關(guān)系胰島素體內(nèi)合成胰島素基因mRNA核糖體SSSSSSB chainSSSSSSA chain胰島素元 9kDa胰島素 5.5kDaC 肽GOLGI分泌顆粒 血 液Zn2+MICROCRYSTALS切割位點(diǎn)A肽B肽30 a

38、a33 aa21 aa前胰島素前體 11.5 kDaRER600核苷酸C肽24 aa信號(hào)肽蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第107頁(yè)蛋白質(zhì)以多肽鏈形式被合成出來(lái)后，要形成特定立體結(jié)構(gòu)后才有生理活性。擁有生理活性立體結(jié)構(gòu)對(duì)每種蛋白質(zhì)而言，是特定和唯一，通常稱(chēng)之為天然結(jié)構(gòu)（native structure）。蛋白質(zhì)天然立體結(jié)構(gòu)在溶液中有一定可塑性（彈性）。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第108頁(yè) 有些蛋白質(zhì)被合成以后，自己不能獨(dú)立形成自由能最低立體結(jié)構(gòu)，而需要一類(lèi)蛋白質(zhì)來(lái)催化，這類(lèi)蛋白質(zhì)稱(chēng)為分子伴侶 （ molecular chaperone）。它們普遍存在于真核生物和原核生物中，普通使用ATP能量幫助其它蛋白質(zhì)形成自由能

39、最低立體結(jié)構(gòu)，但不改變自己。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第109頁(yè) 蛋白質(zhì)在受熱或在高濃度尿素、鹽酸胍等化學(xué)試劑存在下會(huì)喪失活性，該現(xiàn)象稱(chēng)為蛋白質(zhì)變性（denaturation）。蛋白質(zhì)變性化學(xué)本質(zhì)是高級(jí)結(jié)構(gòu)破壞（一級(jí)結(jié)構(gòu)不被破壞），尤其是氫鍵破壞。有些蛋白質(zhì)變性是可逆，經(jīng)過(guò)適當(dāng)方法（如透析）將變性劑除去后，蛋白質(zhì)能夠恢復(fù)其天然立體結(jié)構(gòu)，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為復(fù)性（renaturation）。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第110頁(yè)3.蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)種屬差異與分子進(jìn)化對(duì)于不一樣種屬起源同種蛋白質(zhì)進(jìn)行一級(jí)結(jié)構(gòu)測(cè)定和比較，發(fā)覺(jué)存在種屬差異，這種差異可能是分子進(jìn)化結(jié)果，但與功效相關(guān)結(jié)構(gòu)總是有高度保守性。脊椎動(dòng)物細(xì)胞色素C由l04個(gè)

40、氨基酸殘基組成；昆蟲(chóng)由108個(gè)氨基酸殘基組成；植物則有112個(gè)氨基酸殘基組成。其中有28個(gè)氨基酸殘基是各種生物共有，稱(chēng)為保守部位。包含第14和17位上兩個(gè)半胱氨酸殘基是細(xì)胞色素C與輔基血紅素共價(jià)相連位置；第70-80位上成串不變氨基酸殘基可能是細(xì)胞色素C與酶結(jié)合部位。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第111頁(yè)4.蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與分子病 幾乎全部遺傳病都與蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變相關(guān)，稱(chēng)之為分子病。在蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)中，參加功效活性部位殘基或處于特定構(gòu)象關(guān)鍵部位殘基，即使在整個(gè)分子中發(fā)生一個(gè)殘基異常，那么該蛋白質(zhì)功效也會(huì)受到顯著影響，造成疾病發(fā)生。這種變異起源于基因上遺傳信息突變，所以是可遺傳。與血紅蛋白相關(guān)分子病鐮

41、刀狀細(xì)胞貧血病-血紅蛋白或鏈突變地中海貧血-血紅蛋白或鏈缺失蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第112頁(yè) 被稱(chēng)之為“分子病”鐮刀狀細(xì)胞貧血僅僅是血紅蛋白（Hb）亞基574個(gè)氨基酸殘基中，一個(gè)氨基酸殘基即N端第6位谷氨酸（酸性)被纈氨酸（非極性）取代，發(fā)生了變異所造成。突變?cè)斐杀臼强扇苄匝t蛋白聚集成絲，相互粘著，造成紅細(xì)胞變形而成鐮刀狀，極易破碎造成貧血。鐮刀狀細(xì)胞貧血病血紅蛋白分子病蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第113頁(yè)地中海貧血產(chǎn)生原因： 缺失一個(gè)或多個(gè)編碼血紅蛋白鏈基因； 一個(gè)或多個(gè)基因無(wú)義突變縮短蛋白鏈；發(fā)生移碼突變不能合成正確多肽鏈； 編碼區(qū)外突變轉(zhuǎn)錄阻斷或mRNA不能正確加工。類(lèi)型：-地中海貧血-地中海貧血

42、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第114頁(yè)(二)蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)與功效關(guān)系 蛋白質(zhì)各種多樣功效與各種蛋白質(zhì)特定空間構(gòu)象親密相關(guān)，蛋白質(zhì)空間構(gòu)象是其功效活性基礎(chǔ)，構(gòu)象發(fā)生改變，其功效活性也隨之改變。蛋白質(zhì)變性時(shí)，因?yàn)槠淇臻g構(gòu)象被破壞，故引發(fā)功效活性喪失，變性蛋白質(zhì)在復(fù)性后，構(gòu)象復(fù)原，活性即能恢復(fù)。 在生物體內(nèi)，當(dāng)某種物質(zhì)特異地與蛋白質(zhì)分子某個(gè)部位結(jié)合，觸發(fā)該蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生一定改變，從而造成其功效活性改變，這種現(xiàn)象稱(chēng)為蛋白質(zhì)別構(gòu)效應(yīng)(allostery)。蛋白質(zhì)(或酶)別構(gòu)效應(yīng)，在生物體內(nèi)普遍存在，這對(duì)物質(zhì)代謝調(diào)整和一些生理功效改變都是十分主要。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第115頁(yè) 4個(gè)亞基組成，兩兩相同，每個(gè)亞基都有一

43、個(gè)血紅素輔基和一個(gè)氧結(jié)合部位。 Hb分子近似球形，4個(gè)亞基占據(jù)相當(dāng)于四面體四個(gè)頂角。1.血紅蛋白(hemoglobin,Hb)結(jié)構(gòu)與功效 肌紅蛋白與血紅蛋白蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第116頁(yè)蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)與功效關(guān)系變構(gòu)效應(yīng)當(dāng)血紅蛋白一個(gè)亞基與氧分子結(jié)合以后，可引發(fā)其它亞基構(gòu)象發(fā)生改變，對(duì)氧親和力增加，從而造成整個(gè)分子氧結(jié)協(xié)力快速增高，使血紅蛋白氧飽和曲線呈“S”形。這種因?yàn)榈鞍踪|(zhì)分子構(gòu)象改變而造成蛋白質(zhì)分子功效發(fā)生改變現(xiàn)象稱(chēng)為變構(gòu)效應(yīng)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第117頁(yè)血紅蛋白變構(gòu)作用蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第118頁(yè)肌紅蛋白和血紅蛋白氧解離曲線蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第119頁(yè)蛋白質(zhì)功效（識(shí)別和催化）依賴(lài)于互補(bǔ)紅色

44、：負(fù)電藍(lán)色：正電蛋白質(zhì)和配體結(jié)合特異性來(lái)自于配體和蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)間形狀和電荷分布互補(bǔ)，氫鍵供體和受體分布。絲裂原活化蛋白激酶（配體）與炭疽毒素致死因子結(jié)合識(shí)別、互補(bǔ)和活性位點(diǎn)2.蛋白質(zhì)功效結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第120頁(yè)分子識(shí)別依賴(lài)于蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)創(chuàng)造微環(huán)境 特異性結(jié)合發(fā)生在蛋白質(zhì)上與配體結(jié)合位點(diǎn)，假如該位點(diǎn)僅有識(shí)別功效，稱(chēng)為配體結(jié)合位點(diǎn)，假如促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)，則稱(chēng)為活性位點(diǎn)。 蛋白質(zhì)包裝時(shí)形成內(nèi)部空穴或者表面口袋和狹縫，這些結(jié)構(gòu)微環(huán)境可能與蛋白質(zhì)周?chē)芤翰灰粯樱鐑?nèi)襯殘基是疏水性，則微環(huán)境類(lèi)似于非極性有機(jī)溶劑，易于結(jié)合高度疏水配體，如脂類(lèi)；如殘基均帶負(fù)電荷，微環(huán)境則可能帶有非常強(qiáng)烈局部靜電場(chǎng)

45、，能夠與高度帶電配體如鈣離子結(jié)合。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第121頁(yè)柔韌性和蛋白質(zhì)功效四級(jí)結(jié)構(gòu)柔韌性使得蛋白質(zhì)適應(yīng)其配體蛋白質(zhì)激酶A催化亞基（藍(lán)）與天然底物肽類(lèi)似物（橙）相互調(diào)整形成緊密地契合。誘導(dǎo)契合：原指因?yàn)榈孜锝Y(jié)合引發(fā)使酶催化基團(tuán)正確排列結(jié)構(gòu)改變，現(xiàn)泛指特定配體誘導(dǎo)蛋白質(zhì)改變，造成結(jié)合作用優(yōu)化現(xiàn)象蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第122頁(yè)與三個(gè)不一樣抑制劑結(jié)合艾滋病病毒HIV蛋白酶蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第123頁(yè)結(jié)合位點(diǎn)位置蛋白質(zhì)表面大分子結(jié)合位點(diǎn)能夠是凹、凸或平生長(zhǎng)激素和受體a.彩帶圖b.實(shí)心球模型阻遏蛋白與tox 轉(zhuǎn)錄因子DNA序列結(jié)合 Gal4與DNA結(jié)合RNA或DNA結(jié)合位點(diǎn)是突出環(huán)或者螺旋。蛋白質(zhì)對(duì)大

46、分子識(shí)別通常包括大區(qū)域蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第124頁(yè)小分子結(jié)合位點(diǎn)是狹縫、口袋或者空穴細(xì)胞色素P450結(jié)合了底物樟腦結(jié)構(gòu)紫色：血紅素 紅色：樟腦蛋白質(zhì)柔韌性為配體進(jìn)入內(nèi)部提供了可能蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第125頁(yè)催化位點(diǎn)經(jīng)常位于域和亞基界面細(xì)菌二聚體酶3-異丙基蘋(píng)果酸脫氫酶兩個(gè)活性位點(diǎn)結(jié)合了NAPDH（黃色）位于亞基和域界面蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第126頁(yè)（三）蛋白質(zhì)構(gòu)象改變與疾病 蛋白質(zhì)構(gòu)象疾?。喝舻鞍踪|(zhì)折疊發(fā)生錯(cuò)誤，盡管其一級(jí)結(jié)構(gòu)不變，但蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變，仍可影響其功效，嚴(yán)重時(shí)可造成疾病發(fā)生。朊蛋白正確構(gòu)象正確形式，蛋白酶敏感，溶于非離子去污劑非正確形式，易形成聚集體，蛋白酶?jìng)€(gè)別抗性，不溶于非離子

47、去污劑朊病毒：含有傳染性蛋白質(zhì)，序列上和正常細(xì)胞中蛋白質(zhì)一致，但含有錯(cuò)誤折疊形式，含有感染性。人：克雅??；羊：瘙癢??；牛：海綿狀腦病蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第127頁(yè)庫(kù)魯病克-雅二氏癥瘋牛病20世紀(jì)末，大家最害怕動(dòng)物是牛-從英格蘭蔓延出來(lái)瘋牛病。1985-4-25，英國(guó)農(nóng)場(chǎng)原本溫順平靜乳牛變得有攻擊性、擔(dān)心、動(dòng)作失調(diào)。宰殺后作為飼料，18個(gè)月后，該農(nóng)場(chǎng)又有7頭母牛生病死亡。1987，瘋牛病蔓延到英格蘭和威爾士各地農(nóng)場(chǎng)牛群。年5月一只貓死亡(癥狀與牛一樣）引發(fā)了全國(guó)性恐慌，4年內(nèi)死了62只貓。1993年，兩名英國(guó)奶農(nóng)死于克-雅二氏病。庫(kù)魯病（新幾內(nèi)亞）僅發(fā)生于婦女和兒童（步態(tài)紊亂-顫動(dòng)-手足失濟(jì)-癱瘓

48、-不能吞咽-餓死或渴死），但頭腦清楚、沒(méi)有炎癥。腦中有大量淀粉樣蛋白（amyloid)。1730最早報(bào)道神秘疾病-羊瘙癢癥，19世紀(jì)大流行，20世紀(jì)只是一個(gè)地方性疾病。1963年，研究發(fā)覺(jué)庫(kù)魯病傳輸與富雷人食人相關(guān)（食用尸體是婦女和兒童特權(quán)，所以男人極少得庫(kù)魯?。?965證實(shí)是一個(gè)傳染病，且能跨種傳輸。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第128頁(yè)挑戰(zhàn)中心法則？DNARNAProtein瘋牛病研究蛋白質(zhì)信息逆向地流向核酸？蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第129頁(yè)1、朊病毒是蛋白質(zhì)，沒(méi)有通常咱們認(rèn)為是遺傳物質(zhì)DNA、RNA等成份；2、與朊病毒相對(duì)應(yīng)是含有正常功效蛋白質(zhì)，即朊病毒是正常功效蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)變異所形成。 朊病毒蛋

49、白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第130頁(yè)朊病毒發(fā)覺(jué)朊病毒發(fā)覺(jué) 早在300年前，大家已經(jīng)注意到在綿羊和山羊身上患“羊瘙癢癥”。其癥狀表現(xiàn)為：?jiǎn)适f(xié)調(diào)性、站立不穩(wěn)、煩躁不安、奇癢難熬，直至癱瘓死亡。20世紀(jì)60年代，英國(guó)生物學(xué)家阿爾卑斯用放射處理破壞DNA和RNA后，其組織仍具感染性，因而認(rèn)為“羊瘙癢癥”致病因子并非核酸，而可能是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第131頁(yè)1972年，因?yàn)镻rusiner一位病人死于克雅氏病，促使他開(kāi)始研究這類(lèi)疾病。經(jīng)過(guò)努力，Prusiner與其同事終于在1982年從倉(cāng)鼠腦中濃縮了羊搔癢病病原成份。是一個(gè)直徑 25nm 長(zhǎng)約100200nm 其濃縮成份活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿

50、素、酚和SDS等失活蛋白質(zhì)，但不能被核酸酶E或紫外線照射破壞。所以Prusiner稱(chēng)之為Prion,意為蛋白性感染顆粒（Proteinaceous infectious particle）。這個(gè)成份中只含一個(gè)蛋白質(zhì)，稱(chēng)為朊病毒蛋白（ prion protein, PrP），并命名為朊病毒（Virino）。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第132頁(yè)年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)取得者是Stanley Prusiner，他發(fā)覺(jué)了朊病毒，并提出一個(gè)新生物學(xué)原理。Gajdusek證實(shí)震顫病與羊搔癢癥、人早老性癡呆屬于同一病原感染，由此取得1976年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第133頁(yè)1984年，Prusiner克

51、隆了朊病毒基因病證實(shí)了正常朊病毒蛋白是白細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）普通成份，能夠在很多組織中找到。正常朊病毒蛋白在大腦中神經(jīng)細(xì)胞表面分布尤其多。他還發(fā)覺(jué)很多遺傳性朊病毒疾病，是因?yàn)殡貌《净蛲蛔兯隆５鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第134頁(yè)朊病毒蛋白及其構(gòu)型轉(zhuǎn)變PrPcPrPscPrPsc在N端切割能夠產(chǎn)生PrP27-30，這種分子是一個(gè)蛋白酶抗性蛋白，能夠聚集成為棒狀淀粉樣蛋白。二級(jí)結(jié)構(gòu)出現(xiàn) 轉(zhuǎn)換PrPc 螺旋含量到達(dá)42%， 片層僅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%， 片層到達(dá)45%；PrP27-30 螺旋含量則僅為21%，而片層到達(dá)54%。 片層含量增加可能是聚合成淀粉樣原纖維最直接原因。正常異常蛋白質(zhì)的

52、結(jié)構(gòu)和功能第135頁(yè)瘋牛病就是牛朊蛋白因某種原因變成了朊病毒蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第136頁(yè)朊病毒蛋白形成過(guò)程蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第137頁(yè)朊病毒復(fù)制朊病毒復(fù)制模式A：傳染型和散發(fā)型朊病毒復(fù)制模式；B：遺傳型朊病毒復(fù)制模式。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第138頁(yè)它沒(méi)有核酸，能使正常蛋白質(zhì)由良性轉(zhuǎn)為惡性，由沒(méi)有感染性轉(zhuǎn)化為感染性； 它沒(méi)有病毒形態(tài)，是纖維狀東西； 它對(duì)全部殺滅病毒物理化學(xué)原因都有抵抗力，現(xiàn)在消毒方法都無(wú)用，只有在136高溫和兩個(gè)小時(shí)高壓下才能滅活；這可能是人類(lèi)戰(zhàn)勝它一個(gè)困難所在之處病毒潛伏期長(zhǎng)，從感染到發(fā)病平均28年，一旦出現(xiàn)癥狀六個(gè)月到一年100死亡； 診療困難，正常人與動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)都有朊蛋白存

53、在，不明原因作用下它立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，變成有傳染性蛋白，患者體內(nèi)不產(chǎn)生免疫反應(yīng)和抗體，所以無(wú)法監(jiān)測(cè)。朊病毒特征蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第139頁(yè)朊病毒（Prion）也稱(chēng)傳染性蛋白粒子/朊粒/朊病毒。是一個(gè)不一樣于細(xì)菌、病毒或類(lèi)病毒在分類(lèi)上還未定論病原因子。其本質(zhì)為由正常宿主細(xì)胞基因編碼、構(gòu)象異常蛋白質(zhì)，稱(chēng)為朊蛋白(prion protein, PrP)，當(dāng)前還未檢出任何核酸成份，是人和動(dòng)物傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)病原體。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第140頁(yè) 一條肽鏈對(duì)應(yīng)一個(gè)特定空間結(jié)構(gòu)，這條法則破壞是災(zāi)難性。造成瘋牛病

54、prion就是一個(gè)例子。正常prion異常prion1982年，美國(guó)學(xué)者Prusiner提出用 proteinaceous infection particle字頭組成Prion一詞，作為T(mén)SE 病原。所以榮獲年Nobel醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。年底美國(guó)Nature評(píng)出最有影響十大科研結(jié)果中，“成功發(fā)覺(jué)PrPsc是瘋牛病和人CJD病因”為第四條。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第141頁(yè) Prion 是一個(gè)不含核酸和脂類(lèi)疏水性糖蛋白，分子量為27-30103，所以又稱(chēng)為PrP27-30。兩種不一樣分子構(gòu)型：細(xì)胞朊病毒蛋白(cellular PrP, PrPC)：三維結(jié)構(gòu)含有42%-螺旋，3%折疊。存在于正常組織及感染動(dòng)物組

55、織中，是正?；虍a(chǎn)物，通常情況下是無(wú)害。對(duì)蛋白酶K敏感。羊癢疫朊病毒蛋白(scrapie prion protein , PrPSC )：-螺旋占30%，折疊高達(dá)43%，僅存在于感染動(dòng)物組織中，與致病和傳染相關(guān)。對(duì)蛋白酶K有抗性。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第142頁(yè)P(yáng)rion在病理組織中纖維狀聚合體中樞神經(jīng)細(xì)胞空泡化、彌漫性神經(jīng)細(xì)胞缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、淀粉樣斑塊形成、腦組織海綿狀改變等。癡呆、共濟(jì)失調(diào)、震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第143頁(yè)動(dòng)物prion病 人類(lèi)prion病 羊瘙癢病(scrapie of sheep and goat) 庫(kù)魯病(Kuru disease) 水貂傳染性腦

56、病(transmissible mink encephalopathy,TMM) 克-雅病(Creutzfeld-Jakob disease, CJD) 鹿慢性退行性變(chronic wasting disease of deer, CWD) 格斯特曼綜合征(Grestmann-Straussler Syndrome,GSS) 牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy, BSE) 致死性家庭失眠癥(fatal familial insomnia,FFI) 貓海綿狀腦病(feline spongiform encephalopathy, FSE) 克-雅病

57、變種(variant CJD, v-CJD) 人和動(dòng)物prion病 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第144頁(yè)1.羊瘙癢病(scrapie of sheep and goat)：在歐洲已流行了近300年（第一個(gè)被發(fā)覺(jué)TSE）,感染動(dòng)物表現(xiàn)為消瘦、步態(tài)不穩(wěn)、脫毛、麻痹等，因病羊因?yàn)轲W而常在圍欄上摩擦身體而得名，病死率極高。2.牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy, BSE): 俗稱(chēng)瘋牛病(mad cow disease) :1986年首次在英國(guó)報(bào)道。該病潛伏期4-5年，發(fā)病早期表現(xiàn)為體質(zhì)變差，體重減輕，產(chǎn)奶量下降等非特異性癥狀。隨即神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐步顯著，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)

58、、震顫等，因?yàn)椴∨３１憩F(xiàn)出感覺(jué)過(guò)敏、恐懼甚至狂亂，所以俗稱(chēng)“瘋牛病”。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第145頁(yè)3.庫(kù)魯病(Kuru disease) :僅發(fā)生在巴布新幾內(nèi)亞?wèn)|部高地土著人中一個(gè)進(jìn)行性小腦退行性疾病。本病以寒戰(zhàn)樣震顛為突出臨床表現(xiàn)而得名。潛伏期漫長(zhǎng)(4-30年)，發(fā)病大多在6-9個(gè)月內(nèi)死亡。以小腦共濟(jì)失調(diào)為主要臨床特征，患者早期出現(xiàn)發(fā)抖、震顫、發(fā)音困難、舞蹈癥及肌陣攣等。晚期發(fā)展為癡呆，肢體完全癱瘓，最終因吞咽困難、衰竭、感染而死亡。4.克-雅病(Creutzfeld-Jakob disease,CJD): 人傳染性海綿狀腦病。散發(fā)性患者病因不明，家族性CJD患者prion 基因常發(fā)生變異。

59、醫(yī)源性原因主要與醫(yī)療器械消毒不嚴(yán)、腦深部電極、角膜移植、器官移植或注射從尸體腦垂體提取生長(zhǎng)激素、促性腺激素等原因相關(guān)。我國(guó)也有報(bào)道。潛伏期15m-40y。臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展癡呆，肌陣攣，皮質(zhì)盲，小腦共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，并快速發(fā)展為半癱、癲癇甚至昏迷，病人最終死于感染或自主神經(jīng)功效衰竭，約90%患者于1年內(nèi)死亡。病理特征與庫(kù)魯病相同，以神經(jīng)細(xì)胞變性、降低或消失，空泡形成，海綿狀改變及出出淀粉樣斑塊為主。其中海綿狀空泡化被認(rèn)為是CJD特征病理診療依據(jù)。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第146頁(yè)5. 克-雅病變種(variant CJD, v-CJD)：一個(gè)新型人類(lèi)傳染性海綿狀腦病，年由英國(guó)CJD監(jiān)測(cè)中心首次

60、報(bào)導(dǎo)。本病與經(jīng)典CJD在好發(fā)年紀(jì)、臨床特征、腦電圖和病理等方面有顯著改變，所以被認(rèn)為是新變種(new variant CJD, v-CJD)。深入研究結(jié)果顯示，從這些病例中提取PrPSC與起源于BSEPrPSC性質(zhì)相同，患者腦組織病理改變與BSE相同，從而表明v-CJD與瘋牛病親密相關(guān)?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為v-CJD起源可能是人食物鏈中含有瘋牛病致病因子所致，但確切致病機(jī)制尚不清楚。BSE和v-CJD出現(xiàn)已受到國(guó)際社會(huì)廣泛關(guān)注。 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能第147頁(yè)淀粉樣變性病球狀蛋白形成淀粉樣蛋白一個(gè)可能機(jī)制約0種淀粉樣變性病，包含阿爾海默病，帕金森氏癥和II型糖尿病。阿爾茨海默病（老年性癡呆）：大腦細(xì)胞退