內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制總結(jié)

1、 9 - / NUMPAGES14-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制摘要 抗生素一般是指某些微生物在代謝過程中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)。這些物質(zhì)常以極小的濃度,對其他微生物產(chǎn)生抑制或殺滅作用，隨著抗生素研究的發(fā)展，目前，抗生素的來源已經(jīng)由微生物擴(kuò)大到動植物并可利用化學(xué)合成或半合成方法制取?？股夭粌H用于細(xì)菌感染，還可用于治療腫瘤以及由原蟲、病毒和立克次體所引起的疾病，本文通過介紹-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)來說明-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理，為-內(nèi)酰胺類抗生素的使用提供參考。關(guān)鍵詞 ：抗生素；化學(xué)結(jié)構(gòu)；頭孢 Abstract Antibiotics are generally refers to the chem

2、ical substances produced by some microorganisms in the process of metabolism. These substances often to the minimal concentration and on other microorganisms produce inhibitory or killing effects, along with the development in the study of antibiotics, at present, sources of antibiotics has by micro

3、bial expanded to animals and plants and can be prepared by chemical synthesis or semi synthesis method. Antibiotics not only for bacterial infection, can also be used for cancer treatment and caused by protozoa, viral and rickettsial diseases. In this article, through the introduction of the chemica

4、l structure of beta lactam antibiotics to illustrate the mechanism of beta lactam antibiotics, in order to provide reference for the use of beta lactam antibiotics. Key words: Antibiotics; chemical structure; Cephalosporin目 錄中文 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc371059839摘要I HYPERLINK l _Toc371059840英文

5、摘要 HYPERLINK l _Toc3710598411. 前言1 HYPERLINK l _Toc3710598472. -內(nèi)酰胺類抗生素2 HYPERLINK l _Toc3710598482.1 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制2 HYPERLINK l _Toc3710598532.2 頭孢菌素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系43. 結(jié)語 HYPERLINK l _Toc3710598745參考文獻(xiàn) HYPERLINK l _Toc37105987461.前言-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有四個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。種類:包括臨床最常用的青霉素類及頭孢菌素類,以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素

6、類、單環(huán)-內(nèi)酰胺類等其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素。優(yōu)點(diǎn):殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)證廣及臨床療效好。本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),特別是側(cè)鏈的改變形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。缺點(diǎn):由于-內(nèi)酰胺是由四個原子組成,分子張力比較大,使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。-內(nèi)酰胺類抗生素是最大的一類抗生素,在臨床應(yīng)用上占有重要地位.其作用機(jī)制主要是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,從而抑制甚至殺死細(xì)菌.-內(nèi)酰胺類抗生素是一類在結(jié)構(gòu)上具有-內(nèi)酰胺環(huán)(-lactam),呈抗菌活性的天然或經(jīng)化學(xué)改造的化合物的總稱.根據(jù)及-內(nèi)酰胺環(huán)所連結(jié)的雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu),-內(nèi)酰胺類抗生素可分為青霉素類(Penicilli

7、ns)、頭孢菌素類(Cephalosporins)以及非典型-內(nèi)酰胺類.非典型-內(nèi)酰胺類抗生素主要有:碳青霉烯類(Carbapenem)、青霉烯類(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和單環(huán)-內(nèi)酰胺(Monobactam).-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)如圖1所示. 圖1 -內(nèi)酰胺類抗生素的母環(huán)結(jié)構(gòu) 2. -內(nèi)酰胺類抗生素 2.1 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制 -內(nèi)酰胺類抗生素具有很強(qiáng)的抗菌活性,這及它們的作用機(jī)制有關(guān).-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分,是細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中最

8、硬的堅(jiān)韌層,作用在于維持細(xì)胞的外形和堅(jiān)韌性.粘肽是一些具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽,組成成分是N-乙酰粘質(zhì)酸(Mur-Nac)、N-乙?；咸烟?Glc-Nac)和多肽.粘肽中組成肽鏈的氨基酸和交聯(lián)(橋式聯(lián)接)的方式隨細(xì)菌種屬而異.青霉素和頭孢菌素C抑制粘肽合成的最后階段,主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶(Pepti-doglycan Transpeptidase)所催化的轉(zhuǎn)肽(交聯(lián))反應(yīng),使線性高聚物不能轉(zhuǎn)化成交聯(lián)結(jié)構(gòu),阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成,使細(xì)胞不能定型和承受細(xì)胞內(nèi)的高滲透壓,從而引起溶菌,導(dǎo)致細(xì)菌死亡.青霉素和頭孢菌素C可以抑制轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)的原因在于它們的結(jié)構(gòu)和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-A

9、la)的末端結(jié)構(gòu)相似,具有相似的構(gòu)象,因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala,競爭性地及酶的活性中心以共價鍵結(jié)合,構(gòu)成不可逆的抑制作用.青霉素和頭孢菌素類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)的CON鍵易起反應(yīng),相當(dāng)于D-Ala-D-Ala末端的CON ,可能是由于-內(nèi)酰胺環(huán)裂開及轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合,形成及青霉素結(jié)合的酶,而使轉(zhuǎn)肽酶不能起到正常的催化作用.由于哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁,不受影響,故此類抗生素的抗菌作用具有較高的選擇性.革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁粘肽含量比陰性菌高,因此-內(nèi)酰胺類抗生素一般對陽性菌敏感.近年來,發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌細(xì)胞膜中存在一些可及青霉素類或頭孢菌素類抗生素相結(jié)合的特殊蛋白分子,稱為青霉素結(jié)合蛋白(Pen

10、icillin-binding pro-teins,PBPs)2,是-內(nèi)酰胺類抗生素的主要靶位(見圖2).PBPs是參及細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成的酶,包括轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶.它的正常存在是細(xì)菌保持正常形態(tài)和功能的必須條件.不同細(xì)菌的細(xì)胞膜上PBPs的數(shù)量和組成不同,不同的-內(nèi)酰胺類抗生素有不同的PBPs結(jié)合部位,所以會造成各種藥物的抗菌敏感性不同,從而產(chǎn)生不同的抗菌作用.因此,一旦PBPs的數(shù)量和種類或者及抗生素的親和力發(fā)生變化,都會影響細(xì)菌的形態(tài)和對抗生素的敏感性.這是引起細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因之一. 圖2 青霉素的作用機(jī)理 2.2頭孢菌素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系 大量的研究表明,-內(nèi)酰胺類抗生

11、素的抗菌活性及其結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性有直接關(guān)系.-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性越高,則它的抗菌活性越強(qiáng).孤單的-內(nèi)酰胺環(huán)比較穩(wěn)定,通常其抗菌活性較低.Woodward等認(rèn)為,青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)具有很高的反應(yīng)活性,究其原因是由于噻唑環(huán)及-內(nèi)酰胺環(huán)稠合使橋頭氮原子的平面性遭到破壞,致使氮原子上未共享電子對不易及-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基形成如圖3(A)式共振而穩(wěn)定,所以-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性很高.在頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)中,雖然橋頭氮原子的鍵近乎于平面結(jié)構(gòu),但是C-3位的雙鍵競爭性地抑制氮原子上未共享電子對及羰基的共振,如圖3(B)式,故仍能保持-內(nèi)酰胺環(huán)的高度反應(yīng)性. 圖3 -內(nèi)酰胺類抗生素的共振結(jié)構(gòu)頭孢菌素的立體

12、化學(xué)結(jié)構(gòu)(見圖4)中,連接酰胺側(cè)鏈的C-7應(yīng)為L-構(gòu)型,母核的-內(nèi)酰胺環(huán)及氫化噻嗪環(huán)不在同一平面,在C-6N-5處折合.酰胺側(cè)鏈為-構(gòu)型,C-6C-7的氫均為-型,絕對構(gòu)型為6R,7R.通過40多年的研究,發(fā)現(xiàn)頭孢菌素在結(jié)構(gòu)及抗菌活性的關(guān)系方面,有如下規(guī)律:(1)C-7酰胺側(cè)鏈引入苯基、環(huán)烯基、呋喃、噻吩或其他雜環(huán),能增強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜.(2)C-7芳核側(cè)鏈-碳上引入SO3Na、NH3、OH、COOH等水溶性基團(tuán),同時改變C3上的取代基,可改進(jìn)藥物的生物利用度,減少毒副作用,擴(kuò)大抗菌譜,同時對某些革蘭氏陰性菌有效,尤其能增強(qiáng)對綠濃桿菌的作用.例如,頭孢磺吡、頭孢他啶對綠濃桿菌外膜壁有很高

13、的滲透性,對-內(nèi)酰胺酶有穩(wěn)定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或較大取代基側(cè)鏈的頭孢菌素對-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的穩(wěn)定性.如,頭孢呋辛能抗-內(nèi)酰胺酶的水解.Syn-甲氧亞胺肟基肟型分子模型表明:甲氧亞胺基的甲氧基可占據(jù)靠近-內(nèi)酰胺羰基的位置,阻止酶分子對-內(nèi)酰胺的接近.對向(Anti)構(gòu)型的異構(gòu)體則不耐酶.以氨基噻唑代替頭孢呋辛分子中的呋喃環(huán),同時C-3引入含氮雜環(huán),如頭孢甲肟,不僅能擴(kuò)大抗菌譜和耐酶性,抗菌活性也得到增強(qiáng).(4)C-3的乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮雜環(huán)取代,可增強(qiáng)抗菌活性或改變在體內(nèi)的吸收,以及對細(xì)胞膜的滲透性等藥代動力學(xué)性質(zhì),如頭孢克洛C-3為氯原子,可口服給藥.(5)C-

14、3C-4間的雙鍵移位,生成的2-頭孢菌素幾乎無抗菌活性.氫化噻嗪環(huán)的硫原子如以氧或亞甲基代替,可構(gòu)成另一類-內(nèi)酰胺抗生素而不降低活性. 圖4 頭孢菌素的立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 3.結(jié)語 近十年來,頭孢菌素類抗生素的發(fā)展進(jìn)入穩(wěn)定時期,發(fā)展速度較前二十年減緩.面對臨床上日益出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性問題,藥物工作者正在努力尋找具有新的抗菌特點(diǎn)的頭孢類抗生素.探索抗菌機(jī)理不同的新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物是目前研究的熱點(diǎn)之一,例如,將頭孢菌素母核及喹諾酮類抗菌藥物進(jìn)行嫁接9,以期發(fā)現(xiàn)新的抗生素.隨著藥物化學(xué)、生物學(xué)和藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展,及人們對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)理、耐藥性和藥毒性的深入認(rèn)識,必將指導(dǎo)人們不斷地研

15、究開發(fā)頭孢類抗生素新品種,以滿足臨床治療的需要.參考文獻(xiàn)1 彭司勛.藥物化學(xué)M.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1999:361.2 熊亞莉.青霉素結(jié)合蛋白研究J.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2004,25(5):193-197.3 ERNEST I,GOSTELI J,GREEGRASS C W,et al.The Penems,a New Class of Beta.-lactam Antibiotics:6-acylaminopenem-3-carboxylic AcidsJ.J Am Chem Soc,1978,100:8 214-8 222.4 FLEMING A.On the Antibacterial Action of Cultures of a Peninillin,withSpecial