第章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、 主要研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律(運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué)) 學(xué)習(xí)目標(biāo)1、熟悉藥物的體內(nèi)過(guò)程及護(hù)理用藥的指導(dǎo)意義2、掌握跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式3、掌握藥物消除的概念、方式；半衰期的定義及臨床意義知識(shí)點(diǎn)：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、體內(nèi)過(guò)程、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)意義。藥動(dòng)學(xué)定義：研究藥物的體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化及其規(guī)律的科學(xué)。體內(nèi)過(guò)程包括(四個(gè)環(huán)節(jié))：一、吸收二、分布三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）四、排泄藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）體內(nèi)過(guò)程 用藥部位血液循環(huán) 組織、器官藥物代謝產(chǎn)物 體外 1.吸收2.分布3. 代謝4.排泄化學(xué)結(jié)構(gòu)變化 第一節(jié) 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) P5跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)-藥物通

2、過(guò)生物膜進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過(guò)程。 藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥物劑量及體內(nèi)過(guò)程有密切相關(guān)，它對(duì)藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。 本章主要掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）的基本規(guī)律，熟悉常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的意義。 生物膜是由液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層(主要是磷脂)和蛋白質(zhì)所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn),故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過(guò)。 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：順差,不耗能,不需載體特點(diǎn)：逆差,耗能,需載體參與 簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)：濾過(guò)擴(kuò)散

3、(膜孔擴(kuò)散)如尿素易化擴(kuò)散膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 胞飲（吞飲、入胞） 胞吐（胞裂外排、出胞） 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式按其性質(zhì)不同可分為兩大類： 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) P5是指藥物分子由高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè)的過(guò)程，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。(滑滑梯)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(下山轉(zhuǎn)運(yùn))特點(diǎn)：(1)藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)(順差)(2)不需消耗ATP(不耗能)(3)不需要載體參與(不需載體)(4)無(wú)飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制包括：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 濾過(guò)擴(kuò)散 易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(下山轉(zhuǎn)運(yùn))1 簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散lipid diffusion）： 脂溶性的藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)細(xì)胞膜。是絕大部分藥物的

4、轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素：膜兩側(cè)濃度差：藥物在生物膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。藥物的脂溶性：脂溶性越大，藥物擴(kuò)散就越快。（藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、極性、分子量、解離度等 ）藥物的解離度：非離子型藥物(分子型)因其脂溶性大，能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過(guò)生物膜擴(kuò)散。離子型藥物極性大，脂溶性小，不易通過(guò)細(xì)胞膜，而被限制在膜的一側(cè)，稱為離子障。P5藥物的pKa與所在環(huán)境（體液）的pH值。決定藥物的解離度。（pKa-解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)，反映藥物的酸堿性）弱酸性藥物弱堿性藥物則相反,藥物在同性環(huán)境中不易解離 在異性環(huán)境中容易解離在酸性環(huán)境中不易解離在堿性環(huán)境中易解離在酸性環(huán)

5、境中大部分解離在堿性環(huán)境中不易解離（酸性藥物在酸性體液中）（堿性藥物在堿性體液中）（酸性藥物在堿性性體液中）（堿性藥物在酸性性體液中） P5 一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 分子型藥物極性小，脂溶性大，容易通過(guò)細(xì)胞膜； 離子型藥物極性大，脂溶性低，不易通過(guò)細(xì)胞膜。 分子型藥物（極性小 脂溶性大）離子型藥物（極性大 脂溶性低）解離藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) P7（二）分布 3.藥物本身性質(zhì) 堿性藥 酸性藥 弱酸性藥物在堿性體液中濃度高 pH 7.4弱堿性藥物在酸性體液中濃度高 （藥物在異性環(huán)境中易解離）藥物容易進(jìn)入并停留于異性環(huán)境中。pH 7.0 細(xì)胞膜 酸性 堿性酸性藥物 藥物容易進(jìn)入并停留于異性環(huán)境中。離子型極性大脂溶性

6、低分子型 極性小 脂溶性高在生理pH變化范圍內(nèi)，弱酸性和弱堿性藥物大多數(shù)呈非解離型，被動(dòng)擴(kuò)散較快。一般說(shuō)，弱酸藥及弱堿藥受pH的影響較大。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，以及極性強(qiáng)的季銨鹽因可全部解離，故不易透過(guò)生物膜，而難于吸收。非離子型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液的pH值2濾過(guò)(filtration)又稱水溶擴(kuò)散（aqueous diffusion）是指直徑小于膜孔的水溶性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過(guò)程。3. 易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier transport)是通過(guò)細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)(載體)通透酶(pe

7、rmease)幫助而擴(kuò)散。不需要供應(yīng)ATP(不耗能)。(兼有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的有關(guān)特點(diǎn))如體內(nèi)葡萄糖和一些離子(Na+、K+、Ca2+等)的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)要快。是特殊的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形式需載體，不耗能。是順濃度差、不耗能的載體轉(zhuǎn)運(yùn)。 P6 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)，稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1胞飲(pinocytosis) 又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過(guò)生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞。某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等 。二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (逆流轉(zhuǎn)運(yùn))

8、如：鈉、鉀、鈣、氫、胺泵等。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）特點(diǎn)： 1 藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)(逆差轉(zhuǎn)運(yùn))2 需要消耗ATP(耗能)3 轉(zhuǎn)運(yùn)需要細(xì)胞膜上的特異性載體蛋白參與。(需要載體)4 有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制5.缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 6.載體與藥物結(jié)合有特異性。作業(yè)：列表比較被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)低濃度高濃度 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式對(duì)藥物的排泄影響較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。(大多數(shù)的藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散)如青霉素從腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)(二者共用同一個(gè)載體)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(延長(zhǎng)青霉素作用時(shí)間)。 一、吸收定義：藥物從給藥部位進(jìn)入體循

9、環(huán)的過(guò)程。靜脈給藥(靜脈注射和靜脈滴注)藥物直接進(jìn)入血液，沒(méi)有吸收過(guò)程。 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 P6常用的給藥途徑：胃腸道給藥(口服)1、胃腸道給藥(口服給藥) 經(jīng)濟(jì)、方便、安全2、胃腸道外給藥(1)注射給藥(2)吸入給藥(3)經(jīng)皮給藥(4)直腸給藥(5)舌下給藥注射給藥包括：（1）靜脈注射靜脈推注(iv)靜脈滴注(ivgtt)（2）肌內(nèi)注射（IM）（3）皮下注射（IH）（4）動(dòng)脈內(nèi)注射影響藥物吸收的因素(胃腸道給藥)： 藥物方面1.2.3.1.藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體制劑、緩釋制劑、控釋制劑易吸收。 3.藥物制劑：藥物崩解

10、度、添加劑、穩(wěn)定性等。4.首關(guān)消除(first-pass effect)：P65.吸收環(huán)境(胃腸方面)：6.其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等腸內(nèi)容物及酶對(duì)藥物的影響。7.生物利用度（F）P12 六、藥物制劑能被機(jī)體吸收利用的程度(單位時(shí)間內(nèi)藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對(duì)劑量和速率)。蠕動(dòng)功能；吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。影響藥物吸收的因素（胃腸道給藥）：4. 首關(guān)消除（first-pass effect）：P6 (又名：首關(guān)效應(yīng)、首過(guò)消除、第一關(guān)卡效應(yīng))。定義：口服某些藥物，由于腸壁和肝臟的代謝，而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。【例】硝酸甘油 （首關(guān)消除92%生物利用度8%）

11、 藥物口服腸道門脈S肝臟腔V體循環(huán) 首關(guān)消除如何避免？除口服給藥外，其他給藥途徑均可避免首過(guò)消除。臨床較多選擇舌下含服、直腸給藥。肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation ）：P8 四、2、膽汁排泄 有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。 藥物腸道肝臟 膽汁 膽道2、胃腸道外給藥 (1)注射給藥特點(diǎn)：吸收迅速、完全。適用于：在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物 (青霉素G、腎上腺素、慶大霉素)；首過(guò)消除明顯的藥物(硝酸甘油) 。 但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，

12、吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。注射給藥包括：（1）靜脈注射 靜脈推注(iv) 靜脈滴注(ivgtt)（2）肌內(nèi)注射（IM）（3）皮下注射（IH）（4）動(dòng)脈內(nèi)注射休克時(shí)全身微循環(huán)發(fā)生障礙， ih、im、的吸收速度明顯減慢，宜采用iv、給藥才能達(dá)到搶救的目的。（2）吸入給藥特點(diǎn)：肺泡表面積大；毛細(xì)血管血流量大；氣體和揮發(fā)性藥物(氣霧劑)經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥(乙醚)、霧化吸入、氣霧劑-喘息定等。微粒直徑5微米直達(dá)肺泡迅速吸收；（1毫米=1000微米）微粒直徑10微米在小支氣管內(nèi)沉積，用于治療支氣管哮喘微粒直徑大于10微米（噴霧劑）用于鼻咽

13、部的局部治療（內(nèi)窺鏡檢查）（3）經(jīng)皮給藥條件有經(jīng)皮吸收可能：1.脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。2.皮膚單薄部位(耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等)3.有炎癥等病理改變的皮膚藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后不僅可發(fā)揮局部作用，亦可發(fā)揮全身作用。貼皮劑硝苯地平、硝酸甘油、雌激素（4）直腸給藥 優(yōu)點(diǎn)： 避免首關(guān)消除 防止藥物對(duì)上消化道的刺激性。（5）舌下給藥由舌下靜脈(不經(jīng)肝臟)而直接進(jìn)入體循環(huán)， 適用于：經(jīng)胃腸道給藥時(shí) 的藥物如硝酸甘油 異丙腎上腺素易被破壞或有明顯首過(guò)消除（三）影響吸收的因素 P71、藥物：脂溶性、pKa值、劑型2、吸收部位的血流量3、胃腸運(yùn)動(dòng)、胃腸內(nèi)容物、胃腸

14、病理狀態(tài)4、藥物之間的相互作用片劑油劑混懸液崩解溶解較慢所以吸收較慢二、 分布定義：指藥物從體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過(guò)程。 藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度 藥物分布(濃度、速度)作用(強(qiáng)弱、快慢)消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官(肝臟、腎臟)的速度。影響分布的因素：P7 一、與血漿蛋白結(jié)合率 二、組織血流量和藥物與組織親和力 三、藥物本身性質(zhì) 藥物pKa值和體液的pH值也是影響藥物分布的重要因素。 藥物容易進(jìn)入并停留于異性環(huán)境中 弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液(偏酸pH值7.0)濃度較高， 弱酸性藥物在細(xì)胞外液(偏堿pH值7.4)濃度較高。四、體內(nèi)特殊屏障1.血腦屏障2.胎盤(pán)

15、屏障pH7.0堿性藥pH7.4酸性藥影響分布的因素： 一、與血漿蛋白結(jié)合率 P7 P6 圖2-1藥物 + 蛋白質(zhì) 復(fù)合物 特點(diǎn) （游離型藥物） （結(jié)合型藥物） 暫時(shí)儲(chǔ)存；暫時(shí)無(wú)活性；結(jié)合可逆；有競(jìng)爭(zhēng)，可置換；結(jié)合型藥物的特點(diǎn)（意義） P7 結(jié)合型藥物(與血漿蛋白結(jié)合后的藥物)的分子量變大，不能通過(guò)cap暫時(shí)儲(chǔ)存于血液中。 （游離型藥物可通過(guò)細(xì)胞擴(kuò)散，分布到組織中）結(jié)合型藥物藥理活性暫時(shí)消失(暫時(shí)無(wú)活性)藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的當(dāng)兩個(gè)藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性，發(fā)生置換現(xiàn)象。(有競(jìng)爭(zhēng)，可置換)（甲苯磺丁脲與華法林-血漿蛋白結(jié)合率99%，置換后至98%，游離型藥物增加一倍，1%2%）有飽和

16、性，有差異性。暫時(shí)儲(chǔ)存；暫時(shí)無(wú)活性；結(jié)合可逆；有競(jìng)爭(zhēng)，可置換；同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前者可被后者置換。當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)； 由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問(wèn)題： 當(dāng)：血液血漿蛋白過(guò)少（慢性腎炎、肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良）或血漿蛋白變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。

17、二、組織血流量和藥物與組織親和力 P7(1)組織器官的血流量 再分布(2)藥物與組織的親和力 親和力越大,分布越快、越多。 （碘-甲狀腺）再分布(redistribution)：吸收后的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送,首先分布到血流量大的器官,然后再向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。三、藥物本身性質(zhì)藥物pKa值和體液的pH值也是影響藥物分布的重要因素。弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液(偏酸pH值7.0)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液(偏堿pH值7.4)濃度較高。藥物容易進(jìn)入并停留于異性環(huán)境中利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒。巴比妥類(酸性)中毒時(shí)，靜注碳酸氫鈉(堿化血液、尿液)，可促進(jìn)藥物的排泄。四、

18、特殊屏障 1. 血腦屏障(BBB)：(特殊)（毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密；基膜外有星狀細(xì)胞包圍）血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)(星狀)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過(guò)，治療腦病可選用脂溶性大、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物。流腦時(shí)SD易通過(guò) 。2. 胎盤(pán)屏障：(無(wú)特殊)胎盤(pán)絨毛膜與子宮底蛻膜血竇間的屏障。絕大部分藥物都能通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，只是程度和快慢不同。妊娠期間(特別是前3個(gè)月內(nèi)早孕期)禁用一切可能影響胎兒發(fā)育的藥物。四、特殊屏障 1. 血腦屏障(BBB)：(特殊)2. 胎盤(pán)屏障：(無(wú)特殊)3、血-眼屏障、

19、4、血-關(guān)節(jié)囊屏障三、藥物的代謝(生物轉(zhuǎn)化)定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的過(guò)程。代謝的場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織被酶(肝藥酶)催化而進(jìn)行化學(xué)變化?！舅幬锎x的意義】在于： 代謝解毒使藥理活性改變?；钚运幬餆o(wú)活性的代謝物轉(zhuǎn)化稱滅活(絕大部分)無(wú)活性或活性較低的藥物有活性或活性較強(qiáng)的藥物稱活化(少部分)轉(zhuǎn)化1、代謝的場(chǎng)所2、代謝的類型3、藥物代謝的酶系4、影響代謝的因素三、生物轉(zhuǎn)化（代謝）2、藥物代謝的類型（個(gè)步驟，個(gè)方式）藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩組；其反應(yīng)方式為：第一相：有氧化、還原、水解反應(yīng)。這步反應(yīng)多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)仍有活性如地西泮。第二

20、相：為結(jié)合反應(yīng)。使藥物活性降低或滅活并使極性增加。1、代謝的場(chǎng)所肝臟（主要） 藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一相： 藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物(葡萄糖醛酸等)硫酸、乙酸、氨基酸結(jié)合 第二相：藥物或代謝物 結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）代謝的結(jié)果： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無(wú)活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。3、藥物代謝酶系 P8肝微粒體藥物代謝酶（簡(jiǎn)稱肝藥酶）。定義：組成:特性： 專一性(選擇性)低 (能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的代謝)

21、個(gè)體差異大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體差異。 酶活性有限，在藥物間易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 變異性大，易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。（誘導(dǎo)、抑制）肝藥酶：(細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng))存在于肝細(xì)胞微粒體內(nèi)、能促進(jìn)(催化)藥物等外源性物質(zhì)代謝的酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶(微粒體酶)。細(xì)胞色素P-450.細(xì)胞色素b5.輔酶。 專一性低(選擇性低) 個(gè)體差異大。 酶活性有限,在藥物間易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 變異性大,易受影響(誘導(dǎo)、抑制)選擇性低 個(gè)體差異活性有限 競(jìng)爭(zhēng)抑制 變異性大 易受影響影響藥物代謝的因素肝臟的功能藥酶誘導(dǎo)劑：能增強(qiáng)肝藥酶活性，加速自身或其它藥物代謝的藥

22、物（如苯巴比妥）。藥酶抑制劑：能抑制肝藥酶的藥物（如西咪替?。?。藥酶誘導(dǎo)劑：凡能增強(qiáng)肝藥酶活性，加速自身或其它藥物代謝的藥物（如苯巴比妥）（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平、甲丙氨酯、水合氯醛等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶誘導(dǎo)作用（induction of microsomal enzyme activity) 可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個(gè)體差異及性別差異等。 藥酶抑制劑：能抑制肝藥酶的藥物（如西咪替丁、氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松等能抑制肝藥酶活性(inhibition of microsomal

23、enzyme activity)。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。氯霉素與苯妥英合用，可使苯妥英在肝內(nèi)的代謝減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性反應(yīng)。四、排 泄 定義：排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的過(guò)程。排泄途徑：主要途徑：腎臟是藥物排泄的主要器官。其他途徑： 膽汁乳腺汗腺唾液腺淚腺 四. 排泄(一)腎排泄1、排泄方式：2、影響腎排泄的因素尿液的pH值競(jìng)爭(zhēng)性分泌系統(tǒng)(PG)(二)膽汁排泄 肝腸循環(huán)(三)其他 藥物可從 中排泄。濾過(guò)重吸收分泌肺腸液膽汁乳腺汗腺唾液腺淚腺一、腎排泄 是最重要的排泄途徑（1）腎小球直接排泄（濾過(guò)）：絕大多數(shù)游離型藥物及其代謝產(chǎn)物均可濾過(guò)

24、。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型藥物不能濾過(guò)。堿化尿液可加速弱酸性藥物的排泄酸化尿液可加速弱堿性藥物的排泄（2）近曲小管的主動(dòng)分泌少數(shù)藥物通過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)分泌。存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制-丙磺舒與青霉素（丙磺舒可抑制青霉素的主動(dòng)分泌，延長(zhǎng)青霉素作用時(shí)間）。(3)腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非離子型藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度，進(jìn)而影響重吸收。 二、膽汁排泄 P8 肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟代謝后，分泌入膽汁中，隨膽汁排入小腸，部分藥物可被再吸收，稱之為肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長(zhǎng)(作用時(shí)間延長(zhǎng))。三、 其他排泄途徑：通過(guò) 等排泄

25、。乳汁pH略低于血漿,弱堿性藥物(嗎啡、阿托品)可隨乳汁排泄,從而影響嬰兒。應(yīng)注意。胃液的pH很低(酸性),某些生物堿(如嗎啡)即使是注射給藥,也可向胃液內(nèi)擴(kuò)散,中毒時(shí)可通過(guò)洗胃加速其排泄。肺乳腺汗腺唾液腺淚腺 房室模型的基本概念 P9 知識(shí)鏈接房室模型（compartment model)：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采用的一種數(shù)學(xué)模型。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng),內(nèi)分若干房室。1. 一室模型：是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢?。用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，則稱此系統(tǒng)為一

26、室模型。2. 二室模型假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，心肝腎腦肺），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。 二室模型表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室（血液、心、肝、腎、腦、肺等血流量豐富并迅速與【血藥】達(dá)到平衡的器官），然后較緩慢地進(jìn)入分布容積較大周邊室（肌肉、皮膚、脂肪、骨髓等血流量相對(duì)較少且不能立即與【血藥】達(dá)到平衡的器官）。 大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的基本概念與參數(shù) P9一、時(shí)量

27、關(guān)系：(一)時(shí)-量關(guān)系：(二)時(shí)-量曲線的意義 時(shí)-量曲線 ：以時(shí)間作橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。（潛伏期顯效時(shí)間藥峰時(shí)間持續(xù)期殘留期）P9 圖2-2體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程血藥濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。血藥濃度mg/l時(shí)間殘留期持續(xù)期藥峰時(shí)間潛伏期藥峰濃度最小中毒濃度最小有效濃度安全范圍代謝排泄過(guò)程一次給藥的藥時(shí)曲線二、消除動(dòng)力學(xué)（藥物消除類型） 藥物消除：指代謝和排泄的統(tǒng)稱。消除類型有：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)： 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除。特點(diǎn)：藥物消除速度與【血藥濃度】成正比。 即【血藥】高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，當(dāng)【血藥】

28、降低后藥物消除速率也成比例下降10050 25 12.56.25 大多數(shù)藥物在治療劑量時(shí)的消除，呈恒比消除(機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未能超過(guò)機(jī)體的最大消除能力) t1/2不因【血藥濃度】高低而變化(恒定)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)： 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量始終以恒定的數(shù)量進(jìn)行消除特點(diǎn)：藥物消除速率與【血藥濃度】無(wú)關(guān)機(jī)體消除功能低下或用藥劑量過(guò)大超過(guò)機(jī)體的最大消除能力時(shí)，機(jī)體消除達(dá)飽和，此時(shí)藥物按恒量消除10090 80706050 t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)(不恒定) 定義藥物消除速率與【血藥濃度】t1/21.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)大多數(shù)藥物在治療劑量時(shí)的消除，呈恒比消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量按血

29、藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除。(機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未超過(guò)機(jī)體的最大消除能力)成正比。即【血藥】高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，當(dāng)【血藥】降低后藥物消除速率也成比例下降恒定(t1/2不因【血藥濃度】高低而變化)2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量始終以恒定的數(shù)量進(jìn)行消除無(wú)關(guān)不恒定(t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng))藥物消除類型的特點(diǎn)比較表3米氏消除動(dòng)力學(xué)（混合型消除）： 是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。如當(dāng)藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血藥濃度達(dá)飽和時(shí)，消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除。如乙醇血濃0.05 mg/ml時(shí)，則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 藥物的

30、消除途徑：1.代謝(轉(zhuǎn)化)2.貯存3.排泄 徹底消除途徑藥物的消除方式(類型)：1.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）2.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）三、半衰期（half-life time，t1/2） P10 通常指血漿半衰期。1. 定義：指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間,用t1/2表示。t1/2是藥物消除速率的一個(gè)重要參數(shù)。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期。半衰期的意義(恒比消除的藥物) P10 4點(diǎn)1.單次給藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2，藥物基本消除(97%)。估計(jì)體內(nèi)藥物的殘存量。(如阿托品t1/22.5h)2.任何途徑定時(shí)恒量反復(fù)給藥,經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2，藥物在體內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cs

31、s、坪值)推測(cè)藥物達(dá)到坪值的時(shí)間。3.以t1/2為給藥間隔時(shí)間,首劑加倍,即可在1個(gè)t1/2內(nèi)迅速達(dá)到坪值。（SMZ-復(fù)方新諾明）4.根據(jù)t1/2來(lái)確定給藥間隔時(shí)間(個(gè)t1/2)。5.是藥物分類的依據(jù)。(短效、中效、長(zhǎng)效)1.估計(jì)體內(nèi)藥物的殘存量。(推測(cè)藥物基本消除時(shí)間-5個(gè)t1/2)2.推測(cè)藥物達(dá)到坪值的時(shí)間(Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度、坪值)5個(gè)t1/2，。3.首劑加倍,迅速達(dá)坪。(在1個(gè)t1/2內(nèi))4.確定給藥間隔時(shí)間(個(gè)t1/2)。5.是藥物分類的依據(jù)。(短效、中效、長(zhǎng)效)半衰期的意義當(dāng)病情危急需迅速達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí),先負(fù)荷量,后維持量,可即刻達(dá)到Css。開(kāi)始可用負(fù)荷量(首劑加倍)，在

32、靜脈滴注開(kāi)始時(shí)，將第一個(gè)t1/2內(nèi)靜滴量的1.44倍的劑量靜脈推注，然后開(kāi)始恒速靜滴(維持量)，(適用于危重病人、安全范圍大、起效較慢的藥物)。 四 、 表觀分布容積（Vd） 藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃度（C）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的液體容積，即 Vd = A（mg）/C（mg/L）意義：主要估計(jì)藥物在體內(nèi)分布的情況，Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。五、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (steady state plasma concentration,Css) (坪值(plateau concentration)以t1/2為給藥間隔時(shí)間,給藥次后,【血藥濃度】達(dá)到一個(gè)恒定水平,

33、這一恒定水平稱為坪值峰濃度max谷濃度min意義：Css的高低與給藥總量成正比Css的波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比達(dá)到Css的時(shí)間與t1/2成正比多次給藥的藥時(shí)曲線011223456血藥濃度時(shí)間CmaxCmin六、生物利用度(F)（bioavailability） P12 藥物經(jīng)過(guò)吸收并經(jīng)首過(guò)消除后進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)分量和速度。（F=A/D） 藥物制劑能被機(jī)體吸收利用的程度。 是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。 F=A/D100% A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。(1）絕對(duì)生物利用度：口服等量藥物后的AUC與靜注定量

34、藥物后AUC之比。血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。(2）相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評(píng)價(jià)藥物制劑的質(zhì)量指標(biāo)。思考題 P121簡(jiǎn)述藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。影響因素有哪些？簡(jiǎn)述藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)和意義。肝藥酶的定義 、特點(diǎn)。簡(jiǎn)述血漿半衰期的定義、意義。一、單項(xiàng)選擇題(每題1分) 1.藥物最常用的給藥方法是A.口服給藥 B.直腸給藥 C.舌下給藥 D.肌內(nèi)注射 E2.影響藥物吸收的因素不包括A.給藥途徑 B.劑型 C.藥物理化性質(zhì) D.藥物與血漿蛋白的結(jié)合力 E3.當(dāng)以一個(gè)半衰

35、期為給藥間隔時(shí)間,經(jīng)給藥幾次血中濃度可達(dá)到坪值A(chǔ).1次 B.2次 C.3次 D.5次 E4.藥物排泄的主要途徑是A.肝臟 B.腸道 C.腎臟 D.腺體 E5.產(chǎn)生作用最快的給藥途徑是A.直腸給藥 B.靜注 C.舌下給藥 D.肌注 E一、單項(xiàng)選擇題(每題1分) 6.藥物與血漿蛋白結(jié)合率高時(shí),則藥物A.顯效慢,作用時(shí)間長(zhǎng) B.顯效快,作用時(shí)間長(zhǎng) C.顯效快,作用時(shí)間短 D.顯效慢,作用時(shí)間短 E7.下列哪種給藥方式可能會(huì)出現(xiàn)首過(guò)效應(yīng)A.肌內(nèi)注射 B.吸入給藥 C.舌下含服 D.口服給藥 E.皮下注射8.大多數(shù)藥物通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式是A.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) B.簡(jiǎn)單擴(kuò)散 C.易化擴(kuò)散 D.濾過(guò) E.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

36、9.簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)是A.需要消耗能量 B.需要載體 C.逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) D.順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) E.有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象一、單項(xiàng)選擇題(每題1分) 10.易化擴(kuò)散的特點(diǎn)是A.不耗能,不逆濃度差,特異性較高,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象 B.不耗能,不逆濃度差,特異性不高,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象C.不耗能,不逆濃度差,特異性不高,無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象D.耗能,逆濃度差,特異性高,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象E.耗能,逆濃度差,特異性不高,無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象11.發(fā)生首關(guān)消除的給藥途徑是 單選題7A.口服 B.舌下 C.肌注 D.灌腸 E.12.藥物的血漿半衰期是指A.藥物被破壞一半所需要的時(shí)間 B.藥物被吸收一半所需要的時(shí)間C.藥物在

37、血漿中濃度下降一半所需要的時(shí)間 D.藥物與血漿蛋白結(jié)合率下降一半所需要的時(shí)間 E.13.藥物的半衰期長(zhǎng),說(shuō)明該藥A.作用快 B.吸收少 C.消除慢 D.作用強(qiáng) E.一、單項(xiàng)選擇題(每題1分) 14.首次劑量加倍的原因是A為了使血藥濃度迅速達(dá)到CssB為了使血藥濃度維持高水平C為了增強(qiáng)藥理作用D為了延長(zhǎng)半衰期E為了提高生物利用度15血腦屏障的作用是A阻止外來(lái)物進(jìn)入腦組織B使藥物不易穿透，保護(hù)大腦C阻止藥物進(jìn)人大腦D阻止所有細(xì)菌進(jìn)入大腦E以上都不對(duì)一、多項(xiàng)選擇題(每題2分)1.影響藥物分布的因素包括A.藥物的理化性質(zhì) B.吸收環(huán)境 C.體液的pH D.血腦屏障 E2.首關(guān)消除不會(huì)發(fā)生在A.舌下給藥

38、 B.靜脈給藥 C.口服給藥 D.直腸給藥 E3.影響藥物吸收的因素不包括A.理化性質(zhì) B.藥物與血漿蛋白結(jié)合 C.吸收環(huán)境 D.血腦屏障與胎盤(pán)屏障 E三、名詞解釋 (每題 分) 1.藥物半衰期四、簡(jiǎn)答題(每題 分)1.簡(jiǎn)述藥物消除的概念和類型。二、消除動(dòng)力學(xué)（藥物消除類型） 藥物消除：指藥物代謝和排泄的統(tǒng)稱。消除類型有：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)： 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除。特點(diǎn)：藥物消除速度與【血藥濃度】成正比。 即【血藥】高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，當(dāng)【血藥】降低后藥物消除速率也成比例下降10050 25 12.56.25 大多數(shù)藥物在治療劑量時(shí)的消除，呈恒比消除(

39、機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未能超過(guò)機(jī)體的最大消除能力) t1/2不因【血藥濃度】高低而變化(恒定)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)： 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量始終以恒定的數(shù)量進(jìn)行消除特點(diǎn)：藥物消除速率與【血藥濃度】無(wú)關(guān)機(jī)體消除功能低下或用藥劑量過(guò)大超過(guò)機(jī)體的最大消除能力時(shí)，機(jī)體消除達(dá)飽和，此時(shí)藥物按恒量消除10090 80706050 t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)(不恒定) 類型定義藥物消除速率與【血藥濃度】t1/21.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)大多數(shù)藥物在治療劑量時(shí)的消除，呈恒比消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除。(機(jī)體消除功能正常，體內(nèi)藥量未超過(guò)機(jī)體的最大消除能力)成正比。即【血藥】高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，當(dāng)【血藥】降低后藥物消除速率也成比例下降恒定(t1/2不因【血藥濃度】高低而變化)2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥量始終以恒定的數(shù)量進(jìn)行消除無(wú)關(guān)不恒定(t1/2隨劑量增加而延長(zhǎng))藥物消除類型的