磺化多糖抑制人免疫缺陷病毒的研究進(jìn)展

1、磺化多糖按捺人免疫缺陷病毒的研究希望摘要綜述了近10年來(lái)磺化多糖按捺人免疫缺陷病毒的研究希望，討論了其按捺病毒活性的機(jī)理。1弁言人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是人類得到性免疫缺陷綜合征(即艾滋病，AIDS)及其相干并發(fā)癥的病原體。HIV是一種稀有的人類逆轉(zhuǎn)錄病毒。由于該病毒可熏染人體免疫細(xì)胞并摧毀免疫體系，使人喪失對(duì)疾病的對(duì)抗力，因此成為迄今為止出現(xiàn)的危害最大的疾玻自1981年報(bào)道首例AIDS以來(lái)，人們已在發(fā)病緣故原由、發(fā)病歷程及治療藥物方面做了大量探究。根本認(rèn)清了HIV的根本布局和熏染細(xì)胞并復(fù)制自身的重要環(huán)節(jié)，并在此底子上研制HIV-1按捺劑?，F(xiàn)已出現(xiàn)的HIV-1按捺劑包羅：病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活

2、性按捺劑、卵白酶按捺劑1和磺化多糖211。前者通過(guò)按捺HIV的RNA轉(zhuǎn)釀成DNA到達(dá)按捺病毒活性的目的。該類藥物重要是核苷類衍生物(如二脫氧疊氮胸苷AZT等)，對(duì)改進(jìn)AIDS患者的生存質(zhì)量及延伸命命具有較好作用，但毒副作用大，且易出現(xiàn)耐藥性。卵白酶按捺劑那么是通過(guò)按捺病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的形成及病毒成熟歷程，到達(dá)按捺病毒活性的目的，但也會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)副作用和耐藥性?；腔嗵鞘侵负谢撬峄鶊F(tuán)的自然及半合成的酸性多糖，為聚陰離子，常具有類肝素特性(如調(diào)脂、抗凝、改進(jìn)血液流變特性等)。自1987年創(chuàng)造磺化葡聚糖具有按捺HIV活性以來(lái)2，對(duì)此類多糖的研究非?；顫?10。顛末10多年的研究，已開拓出多種自然多糖的磺

3、化衍生物，并對(duì)其構(gòu)效干系舉行了開端探究，本文就此方面的研究希望舉行綜述。2磺化多糖按捺HIV的研究希望2.1具有按捺HIV活性的磺化多糖研究表白，磺化多糖(如磺化葡聚糖、肝素)可在體外按捺HIV-1對(duì)D4陽(yáng)性細(xì)胞的熏染，其完全按捺HIV活性的濃度在10g/l的數(shù)目級(jí)上24。戊聚糖磺酸鹽、蘑菇多糖磺酸鹽、卡拉膠、甘草甜素、甘露聚糖磺酸鹽、呋喃木糖和呋喃核糖的磺化衍生物、氨基多糖磺酸鹽等也具有抗HIV活性，且無(wú)明顯細(xì)胞毒性59。以-(13)糖苷鍵毗連的多糖磺酸鹽如urdlansulfate，在體外完全按捺HIV活性的濃度為3.3g/l，亦無(wú)明顯細(xì)胞毒性10，該物質(zhì)還具有很低的抗凝活性。臨床研究表白

4、，每人注射高達(dá)200g時(shí)，未創(chuàng)造抗凝效應(yīng)，同時(shí)注射該藥物后，人體血液中的D4細(xì)胞顯著增多。別的，比來(lái)的研究還指出，低聚糖磺酸鹽也具有很高的抗HIV活性11。這些研究為進(jìn)一步研制新型多糖類HIV-1按捺劑奠基了基矗2.2影響磺化多糖按捺HIV活性的因素自然多糖種類繁多，其磺化衍生物按捺HIV的活性有所差異。影響其按捺HIV活性的因素重要包羅自然多糖的骨架布局、代替度(特殊是硫含量)、代替基的種類和代替位置、分子量大孝是否含有支鏈以及支鏈的種類等?；腔嗵遣季植町?，其按捺結(jié)果差異。肝素是典范的酸性粘多糖。hristpher等3研究了經(jīng)差異化學(xué)修飾后肝素抗HIV的活性。結(jié)果表白，選擇性脫除肝素布局中

5、的磺酸基團(tuán)，將明顯低落其抗HIV的活性。比方未修飾肝素防范50%細(xì)胞受HIV熏染的有用劑量(ED50)為20g/l，N-脫硫肝素的ED50為100g/l，而N，-全脫硫肝素那么失去全部活性，從而證明磺酸基團(tuán)具有緊張作用。別的，淘汰肝素布局中的羧酸基團(tuán)，對(duì)低落抗HIV的活性影響較校Yshida等10研究了差異硫含量和分子量的urdlansulfate的按捺結(jié)果，結(jié)果表白，硫含量小于5.6%的磺化產(chǎn)物無(wú)按捺HIV活性，而硫含量為12.1%14.7%的產(chǎn)物在濃度為3.3g/l時(shí)即可按捺HIV活性。也證明磺酸基團(tuán)數(shù)目對(duì)按捺結(jié)果影響明顯。對(duì)具有差異支鏈呋喃核糖的磺化衍生物的抗HIV活性研究表白，以甘露糖

6、為支鏈的呋喃核糖的磺酸鹽(硫含量為16.1%，分子量為1.2104)，其ED50為3.3g/l；而以葡萄糖為支鏈的呋喃核糖的磺酸鹽(硫含量為16.8%，分子量為1.1104)，其ED50為0.27g/l；說(shuō)明支鏈的種類對(duì)按捺結(jié)果也有差異8?；腔瘹ぞ厶茄苌镆簿哂芯嫉陌崔郒IV活性，如磺化殼聚糖、N-羧甲基-N，-磺化殼聚糖等。其按捺活性與磺化基團(tuán)的代替位置、硫含量及分子量嚴(yán)密相干。假設(shè)將殼聚糖2位上的氨基和3位上的羥基同時(shí)磺化，可得到2-磺胺基-3-磺化殼聚糖(記為23S)；假設(shè)只將殼聚糖6位上的羥基磺化，那么得到6-磺化殼聚糖(記為6S)；假設(shè)將甲殼素3位上的羥基磺化，可得到3-磺化甲殼素

7、(記為3S)。Nishiura等7觀察了它們的活性，結(jié)果表白，對(duì)6S(硫含量為10.2%，分子量為5.8104)，其ED50為57.0g/l；對(duì)3S(硫含量為5.4%，分子量為2.8104)，其ED50為9.6g/l；而對(duì)23S(硫含量為16.5%，分子量為1.6104)，其ED50為0.28g/l，從而說(shuō)明代替基位置、硫含量及分子量對(duì)磺化殼聚糖的按捺HIV活性影響明顯。2.3磺化多糖按捺HIV活性的機(jī)理研究表白，HIV熏染細(xì)胞并復(fù)制自身的第一步為：HIV-1吸附于細(xì)胞外貌(重要是D4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞)并進(jìn)入細(xì)胞。在此階段，HIV-1外膜卵白gp120與D4彼此作用而吸附于細(xì)胞上；HIV通過(guò)與免

8、疫細(xì)胞上的受體相結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，并開釋出單股病毒RNA。該環(huán)節(jié)是HIV陵犯免疫細(xì)胞的關(guān)鍵步調(diào)。假設(shè)能有用制止HIV進(jìn)入細(xì)胞，那么HIV的熏染力將大大落落。一樣平常以為，磺化多糖可通過(guò)制止HIV外膜卵白gp120與D4陽(yáng)性細(xì)胞彼此結(jié)合、交融，制止HIV進(jìn)入細(xì)胞，到達(dá)按捺病毒活性的目的。但差異多糖磺化衍生物大概有差異的按捺機(jī)理3，4。磺化葡聚糖可結(jié)合重組D4，并阻斷病毒重組gp120與細(xì)胞受體D4的結(jié)合。而肝素根本無(wú)此活性。因此，固然這兩種多糖均表示抗HIV活性，但其作用方法差異。磺化多糖表現(xiàn)抗HIV活性的另一個(gè)作用點(diǎn)是gp120上的第三變異環(huán)(V3Lp)。V3環(huán)被以為是細(xì)胞熏染步調(diào)中的緊張一環(huán)。在

9、gp120與細(xì)胞受體D4結(jié)合后，V3環(huán)是病毒融入細(xì)胞所必需的物質(zhì)。V3環(huán)在gp120的氨基酸序列中，堿性氨基酸的密度很高。allahan等及hristpher等指出，肝素可選擇按捺V3環(huán)的特異單克隆抗體(abs)與gp120的結(jié)合，只管肝素不克不及阻斷重組gp120與重組D4的彼此結(jié)合環(huán)節(jié)3，4。磺化多糖為聚陰離子，可與HIV病毒外膜卵白上或D4的某些敏感布局域產(chǎn)生彼此作用，遮蔽了活性地區(qū)，從而按捺HIV對(duì)細(xì)胞的吸附或交融，使之不克不及進(jìn)入細(xì)胞舉行復(fù)制。按捺病毒原理重要基于阻斷HIV-1結(jié)合細(xì)胞環(huán)節(jié)，按捺HIV熏染免疫細(xì)胞，從而按捺病毒大量生殖2，5。別的，磺化多糖表現(xiàn)抗HIV活性還可通過(guò)以下

10、機(jī)理6：1)競(jìng)爭(zhēng)性按捺HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性，但所需劑量比阻斷病毒結(jié)合靶細(xì)胞要高；2)按捺逆轉(zhuǎn)錄病毒核糖核酸酶H，肝素、磺化葡聚糖和木聚糖磺酸鹽均表現(xiàn)出這種活性；3)可按捺HIV誘發(fā)的細(xì)胞交融(即合體細(xì)胞的形成)，磺化葡聚糖和戊聚糖磺酸鹽表現(xiàn)出這種活性。如今，關(guān)于磺化多糖按捺HIV活性的機(jī)理仍在深化研究中。3結(jié)語(yǔ)21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)。AIDS對(duì)人類危害性極大，研制高效、低毒、價(jià)廉的HIV按捺劑，應(yīng)是以后的生長(zhǎng)趨勢(shì)。海內(nèi)研究側(cè)重在對(duì)HIV分散、表征、基因闡發(fā)等方面12，而對(duì)按捺HIV藥物的研究報(bào)道甚少13。海內(nèi)對(duì)磺化多糖的研制已獲得精良希望，但對(duì)其按捺HIV活性的研究是亟待增強(qiáng)和趕超的范疇。

11、進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)新型磺化多糖的研制及其按捺HIV活性的研究，將對(duì)操縱AIDS作出積極孝敬。參考文獻(xiàn)2，UenR,KunS.Dextransulfate,aptentanti-HIVagentinvitrhavingsynergisithzidvudine.Lanet,1987,113793，hristpherR,DEirdreR,HilaryAH,etal.Anti-HIV-1ativityfheiallydifiedheparins:rrelatinbeteenbindingttheV3lpfgp120andinhibitinfellularHIV-1infetininvitr.Biheistr

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