甲狀腺素引起心肌肥厚的作用機制及中藥對其的干預

1、甲狀腺素引起心肌肥厚的作用機制及中藥對其的干預【摘要】目的對甲狀腺素引起心肌肥厚的作用機制及相關(guān)中藥對其干預的資料進展綜述。方法對近年國內(nèi)外相關(guān)文獻進展歸納、介紹。結(jié)果過量甲狀腺素L-Thyrxine,Thy能引起心肌肥厚，其作用機制復雜，不僅有激素對心臟的直接作用，也介導了a2+的轉(zhuǎn)運，產(chǎn)生氧自由基，使ATP耗竭并與激活腎素血管緊張素系統(tǒng)、增加腎上腺素能受體表達等有關(guān)，其所引起的心肌肥厚是一種缺氧缺血性的特殊肥厚。已初步發(fā)現(xiàn)有些中藥和中藥復方具有拮抗甲狀腺素和防治心肌肥厚的作用。結(jié)論對甲狀腺素引起心肌肥厚的作用機制及開發(fā)確定有療效的抗甲狀腺素和抑制心肌肥厚的中藥還需深化研究。【關(guān)鍵詞】甲狀腺

2、素；心肌肥厚；作用機制；中藥TheehanisfThyrxinInduedyardialHypertrphyandtheInterventinfhineseHerbsAbstrat：bjetiveTrevietheehanisfthyrxininduingyardialhypertrphyandtheinterventinfhineseherbsnit.ethdsTherrelativeduentspublishedinreentyearseresuarized.ResultsyardialhypertrphyanbeinduedbyexessiveL-Thyrxine.Theehanisis

3、plex,inludingthediretipatfthehrnentheheartandthetransprtatinfa2+,hihresultsinprduingxygenfreeradialsandthensuingfATP.L-Thyrxineaeleratesyardialhypertrphypressbystiulatingrennin-angitensinsysteandinreasingtheexpressinfadrenalreeptrsasell.Theyardialhypertrphyisspeial,apaniedbyhypiaandisheia.Sehinesetr

4、aditinalherbsandpundshaveshnthEirantithyridfuntinsinludinginhibitinfthepressfyardialhypertrphy.nlusinFurtherresearhesustbednetinvestigatetheehanisfthyrxininduingyardialhypertrphyanddevelpvaluablehinesetraditinaldrugsrpundsagainstit.Keyrds：Thyrxin;yadiahypertrphy;ehanis;hineseherbs甲狀腺功能亢進癥即甲亢是由多種原因引起

5、的甲狀腺激素分泌過多所致的一種常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以高根底代謝率癥候群和高兒茶酚胺敏感性為特征，患者常伴有心動過速、心律失常、心臟肥大等心臟病變，嚴重者出現(xiàn)充血性心力衰竭。甲狀腺素制備的心肌肥厚動物模型符合甲亢性心臟病的病理特點。心肌肥厚、心室重構(gòu)，不僅表現(xiàn)為心肌細胞本質(zhì)成分的肥大，還有心肌間質(zhì)纖維化和血管構(gòu)造的變化。心肌細胞的肥大使其合成蛋白質(zhì)的才能增加，肌小節(jié)并聯(lián)或串聯(lián)增加，從而引起心室壁增厚、心腔擴大、左心室重量增加；心肌間質(zhì)纖維化是指間質(zhì)成纖維細胞的肥大增生及其合成的膠原含量增加，間質(zhì)纖維化限制心肌細胞的伸縮，對心臟舒張功能的影響較心室重量的增加更為重要。由于出生后不久人心肌細胞就失去

6、分裂的才能，所以成人心肌細胞只能以肥厚來適應負荷的過度增加。一般認為心肌肥厚初期是對心臟負荷增加的適應性改變，以平衡心肌應激的增加，長期的負荷應激終致不良性肥厚，但現(xiàn)有一些學者認為心肌肥厚即使在早期也是一種有害的反響1。心肌肥厚是危害心血管的重要因素之一，會增加發(fā)生其他心血管病的危險，如冠心并充血性心衰、中風等，易造成病人死亡或猝死2。甲狀腺素是甲狀腺分泌的激素。主要有甲狀腺素，又稱四碘甲腺原氨酸T4和三碘甲腺原氨酸T3，兩者都是低分子的含碘氨基酸。甲狀腺素的生理作用非常廣泛，影響機體的生長發(fā)育、組織分化、物質(zhì)代謝，并涉及到神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等多種器官、系統(tǒng)的功能。心臟受多種激素調(diào)節(jié)并可發(fā)生重構(gòu)。

7、近年來，隨著研究深化，人們逐漸認識到甲狀腺素在心肌重構(gòu)中所起的作用。本綜述目的在于討論甲狀腺素引起心臟肥厚的作用機制及中藥對其干預的效果。從細胞和分子程度分析，心肌肥厚可分為3個環(huán)節(jié)：胞外的肥大刺激、胞內(nèi)的信號傳導及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的活化，最終誘發(fā)細胞發(fā)生肥大變化。甲狀腺素能通過多種途徑誘發(fā)心肌缺血性肥厚和ATP耗竭，其所引起的心肌肥厚是一種特殊的肥厚。1甲狀腺素性心肌肥厚的特點和表現(xiàn)1.1對心室形態(tài)構(gòu)造的改變1.1.1左心室呈現(xiàn)向心性肥厚甲狀腺素能引起心室重量的增加。Basset等3發(fā)現(xiàn)實驗性甲狀腺機能亢進大鼠的左心室舒張末期后壁和中隔的厚度增加，表現(xiàn)為左心室的向心性肥厚。HuL等4觀察到左心室

8、壁厚度與左心室腔體積比有細微的增加，這些發(fā)現(xiàn)都提示了甲狀腺素造成的左心室肥厚是一種向心性肥大。1.1.2右心室肥大更為明顯甲狀腺素引起的心肌肥大在左右心室增加的重量比例是不一致的。Gerdes等5和HuL等4都通過實驗證明了甲狀腺素造成的心肌肥大右心室比左心室增大得更為明顯，右心室壓比全身血壓增加的比例更為顯著。通過這些研究我們推測血液中甲狀腺素程度的升高可能更多地影響到肺動脈，肺動脈高壓引起右心室肥大。1.2心肌構(gòu)造發(fā)生損傷性病理改變甲狀腺素引起的心臟肥大主要是心肌細胞寬度的增加引起的，并沒有伴隨明顯的心肌纖維化。但發(fā)現(xiàn)心肌肌纖維排列紊亂，溶解斷裂，線粒體明顯腫脹，嵴斷裂溶解消失6。給予T3

9、在體外能引起成纖維細胞的增殖7，甲狀腺素能促進心肌成纖維細胞的增殖才能，但在T4引起的心肌肥厚模型中，膠原沉著無增加8。這可能與心肌膠原網(wǎng)絡骨架受損有關(guān)，甲狀腺素特別抑制了細胞骨架蛋白質(zhì)和膠原I型基因的表達，并不使心肌纖維細胞肥大。最新的研究發(fā)現(xiàn)9，給予甲狀腺素的大鼠心肌組織中毛細血管的密度相對于正常組動物明顯下降，盡管急性給予甲狀腺素并不能引起毛細血管數(shù)量的增長和上皮細胞的增殖，但能引起血管內(nèi)皮生長因子AVEGFARNA和蛋白表達的顯著進步，提示我們急性給予甲狀腺素引起的心肌肥厚先于心肌中毛細血管生成進程之前。肥大心肌持續(xù)處于慢性缺血狀態(tài)，同時又缺少按比例相應增加的毛細血管網(wǎng)，這種慢性進展性

10、的心肌損害最終導致心臟擴大及充血性心力衰竭。2甲狀腺素引起心肌肥厚的作用機制2.1對心臟的直接作用甲狀腺素直接作用于細胞核內(nèi)的甲狀腺素受體(TR)，TR以受體同源二聚體或與其他核蛋白構(gòu)成雜二聚體的形式同靶基因上特異的甲狀腺素應答元件(thyridhrnereatineleent，TRE)相連，甲狀腺素通過影響TR與靶基因的親和性，調(diào)節(jié)靶基因的表達10。心肌細胞上T3的濃度比血漿中高得多11，TR連接T3反響成分到反響基因上,促進2肌球蛋白重鏈(2H)的表達，增加DNA的轉(zhuǎn)錄，蛋白質(zhì)合成增加12。2.2激活腎素血管緊張素系統(tǒng)RAS腎素血管緊張素系統(tǒng)RAS是心肌組織部分的一個開放式內(nèi)分泌系統(tǒng)，其生

11、物學活性受到交感神經(jīng)、心肌代謝狀態(tài)和力學環(huán)境等諸多因素的影響。部分的RAS在甲狀腺素引起心肌肥厚的開展進程中起了主要的作用13。甲狀腺素激活了循環(huán)和組織中的RAS，在體內(nèi)14和離體實驗15中均發(fā)現(xiàn)甲狀腺素直接刺激了腎素RNA，加速了血管緊張素原的合成和分泌，血管緊張素Ang生成增加，同時Ang受體數(shù)目上調(diào)。Ang是腎素血管緊張素系統(tǒng)的主要效應激素，對心室重構(gòu)起著核心的作用，部分的Ang程度對重構(gòu)起了決定性的作用，Ang能增加細胞DNA和RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換，增加細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，可使心肌細胞增生、肥大，促進心臟重構(gòu)肥厚。它的促肥厚作用起始于它和特異受體如AT1受體的結(jié)合，再經(jīng)受體后的信號轉(zhuǎn)導

12、通路而完成。2.3增加腎上腺素能受體的表達甲狀腺素對兒茶酚胺等激素的作用能產(chǎn)生重要影響，當循環(huán)中存在大量甲狀腺素時，可增加腎上腺素能受體表達，促進心肌受體數(shù)目上調(diào)及進步其對兒茶酚胺的敏感性16，兒茶酚胺與細胞外表受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶，激活效應器官。雖然甲亢時表現(xiàn)高腎上腺素能狀態(tài)，但血漿中兒茶酚胺濃度卻正?；蚪档?；而甲低時血漿兒茶酚胺濃度卻增高，神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NE)釋放增加。這種矛盾現(xiàn)象說明甲狀腺素是通過增加兒茶酚胺敏感性而發(fā)揮作用。2.4胞內(nèi)鈣離子超載及其所依賴的信號轉(zhuǎn)導通路鈣信號是心肌肥大發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，無論是超負荷還是神經(jīng)體液因素導致的心肌肥厚，均涉及胞漿a2+穩(wěn)態(tài)

13、失衡。肌漿網(wǎng)的a2+-ATP酶、Ryandine受體、L型鈣通道、NX等鈣調(diào)蛋白功能的正常是維持胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的重要保證，任何一個調(diào)控因素的異常均可導致鈣穩(wěn)態(tài)的破壞并進一步導致心力衰竭。甲狀腺素對肌漿網(wǎng)的作用，主要是增加肌漿網(wǎng)鈣泵活性，使鈣離子舒張期轉(zhuǎn)運增加。同時，甲狀腺素能激活RAS，導致部分Ang生成增加，Ang與心肌細胞膜AT1受體結(jié)合，激活鈣通道使細胞外鈣內(nèi)流，造成心肌細胞內(nèi)鈣超載。胞內(nèi)a2+濃度升高引起蛋白激酶(prteinkinasePK)活化17，活化的PK一方面可直接轉(zhuǎn)位入核，調(diào)節(jié)核內(nèi)基因表達，另一方面它還可在胞漿內(nèi)通過活化Raf-l而激活絲裂原活化蛋白激酶(APK)進而調(diào)節(jié)核內(nèi)基

14、因表達，促進蛋白質(zhì)合成，誘導心肌細胞的肥大。所以，甲狀腺素依賴的PK的改變將會對細胞的生理及病理功能產(chǎn)生很大的影響18。2.5氧化應激作用L-Thy誘導的心肌重構(gòu)具有缺血缺氧性損傷的特點，實驗發(fā)現(xiàn)19給予L-Thy后大鼠心肌線粒體中SD活性降低，DA含量升高且心肌線粒體中Na+,K+-ATP酶、a2+-ATP酶活力均顯著升高。劉青等20證明L-Thy可激活血管內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤氧化酶，氧化黃嘌呤或次黃嘌呤產(chǎn)生超氧陰離子自由基造成細胞脂質(zhì)膜受損，使氧自由基產(chǎn)生增加。同時體內(nèi)SD，GSHPx等抗氧化系統(tǒng)去除氧自由基才能減弱，導致氧自由基堆積。氧自由基可致線粒體構(gòu)造破壞和功能障礙，Thy誘導心肌細胞

15、大量合成ATP酶(包括Na+,K+-ATP酶和a2+,g2+-ATP酶)，ATP大量水解，心肌能量缺乏,由此加重了心肌缺血程度。同時，a2+超負荷與氧自由基的產(chǎn)生又有一定的關(guān)系。a2+本身以及與其胞漿受體鈣調(diào)蛋白結(jié)合后，激活蛋白酶、磷脂酶及粒細胞，產(chǎn)生白三烯、血栓素等促進氧自由基的生成，氧自由基可使膜脂質(zhì)過氧化，膜通透性增加，導致更多的鈣離子由胞外進入胞內(nèi)，胞漿超負荷的鈣又促進氧自由基的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。a2+超載在心肌肥厚開展中起著非常重要的作用，而氧自由基可通過多種途徑使a2+濃度升高，進一步加重鈣超載21。這些改變都進一步加重脂質(zhì)過氧化反響，形成惡性循環(huán)促進心肌肥厚的發(fā)生及開展。近年來

16、有文獻報道21，氧化應激也可通過激活轉(zhuǎn)錄因子家族介導心肌肥厚，參與心肌肥厚的發(fā)生開展過程。3中藥對甲狀腺素引起心肌肥厚的影響中醫(yī)學辨證甲亢屬陰虛陽亢，由于氣滯痰凝、虛風內(nèi)動、肝脾血虛、肝火亢盛、心肝陽虛、心氣缺乏、陰竭陽脫而導致驚悸眠差、多汗、疲憊、怕熱等。許多學者進展了大量的臨床研究，亦進展了許多動物實驗方面的研究，為深化討論中醫(yī)藥治療甲亢的作用機制提供了理論根據(jù)。3.1單味藥的研究3.1.1龜板22能降低甲亢大鼠血清中升高的甲狀腺素(T4)程度，減慢心率，降低血漿皮質(zhì)醇含量，升高血清IgG含量，降低血漿黏度，還能降低整體耗氧量及紅細胞膜上Na+，K+-ATP酶活性，增加體重。3.1.2知母

17、知母及知母皂苷元能明顯增加甲亢小鼠體重，同時能降低甲亢模型動物的耗氧率，還可使甲亢小鼠升高的AR-AP系統(tǒng)反響性降低至趨向正常。3.1.3地黃23地黃對缺血細胞線粒體及其a2+轉(zhuǎn)運酶具有保護作用，可使細胞線粒體防止缺血損傷和ATP耗竭。3.1.4穿山龍現(xiàn)代藥理研究證實，穿山龍含多種甾體皂苷，進入機體后可轉(zhuǎn)化為甾體激素，而甾體激素可以影響甲狀腺激素的合成與釋放。王慶浩等24的實驗結(jié)果證實，中藥穿山龍具有抗甲狀腺，降低T3,T4的作用。3.1.5芍藥總苷25芍藥總苷對L-Thy所致大鼠心肌肥厚有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，抑制心肌中過度激活的Na+，K+-ATP酶和a2+，g2+-ATP酶活性，既減少心肌中A

18、TP酶的消耗，又恢復胞內(nèi)陽離子Na+，K+，a2+等的平衡。上述作用均與對抗氧化應激的作用相關(guān)，亦是它能逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的機制之一。3.1.6蕎麥花總黃酮26蕎麥花總黃酮能明顯減輕L-Thy所致心肌肥厚大鼠的心臟重量指數(shù)、縮短心肌纖維直徑，減少心室總蛋白，RNA以及心肌a2+，Ang的含量并降低腎素活性。3.1.7丹參酮A磺酸鈉27通過增加冠狀動脈流量，增加心肌充足的氧供給，保護ATP酶活性，糾正心肌細胞內(nèi)異常的鈣代謝，減少細胞內(nèi)a2+超載，對心肌起到保護作用。3.1.8水杉總黃酮28能明顯減少心臟重量，縮短心肌纖維直徑，減少心室蛋白質(zhì)及RNA含量，降低心室Na+，K+-ATP酶和a2+，g2+-

19、ATP酶活性。此外，白芥子祛痰散結(jié)，藥理研究證實其含疏基化合物，有抗甲狀腺作用。黃芪不僅顯著地改善病癥，且對降低血清T3，T4含量和改善亢進的甲狀腺功能均具明顯效果。龍膽29、雷公藤多苷30等均證實具有治療甲狀腺機能亢進的作用。3.2復方研究3.2.1六味地黃湯22以地黃為主藥的六味地黃湯對L-Thy誘發(fā)的肥厚性心肌病具有治療作用，可降低缺血心肌細胞DA含量和升高SD活性。3.2.2益氣養(yǎng)陰方31能較明顯降低甲亢大鼠的血清T4的程度，明顯降低APK的表達，說明中藥在對抗信息傳遞的治療中具有重要的作用。3.2.3甲心安煎劑32藥物組成：麥冬30g，人參、海藻、昆布各15g，玄參、生牡蠣、鱉甲、丹

20、參、川芎各20g。甲心安煎劑具有益氣活血、軟堅散結(jié)成效，故可治療氣虛血淤痰結(jié)之心悸，胸悶。其中人參、麥冬可顯著降低血漿中Ang濃度，防止心室重構(gòu)。丹參、川芎可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素及降鈣素代謝平衡，擴張血管，減輕心臟負荷，也可防止心室重構(gòu)。海藻、鱉甲、牡蠣能減少細胞間質(zhì)的I型膠原，并能促進基質(zhì)蛋白酶的基因表達，促進膠原降解，并且I型膠原比例較優(yōu)化。故該藥可防止甲狀腺素引起的心肌肥厚及心室的重構(gòu)。此外，地冬鱉甲煎劑、石麥清液等33都證實能對抗甲狀腺素引起的心肌肥厚。4小結(jié)過量甲狀腺素可促進心肌細胞RNA和蛋白質(zhì)的合成，使氧化磷酸化解偶聯(lián)，ATP合成下降，而細胞氧耗卻仍然旺盛，最終導致心肌缺氧缺血性肥厚。其作

21、用機制復雜，不僅有激素對心臟的直接作用，也介導了a2+的轉(zhuǎn)運并與Ang，兒茶酚胺等神經(jīng)內(nèi)分泌因子有關(guān)，其所引起的心肌肥厚是一種特殊的肥厚。中醫(yī)中藥改善甲狀腺素所致心肌肥厚確有療效，但研究報道數(shù)量有限，作用環(huán)節(jié)還不非常明晰，機制分析還不夠深化，提示人們可以進一步深化研究，開發(fā)出確有療效的，具有抗甲狀腺素和抑制心肌肥厚的單味中藥或復方?！緟⒖嘉墨I】1KatzA.TheHypertrphiRespnse:PrgraedellDeath.In：HeartFailurePathphysilgy，leularBilgy，andlinialanageentBaltire,D：Lippinttilliasil

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