膽堿受體激動劑和拮抗劑

1、膽堿受體激動劑和拮抗劑第四章膽堿受體激動劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和膽堿受體拮抗 劑主要內(nèi)容膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿受體拮 抗劑乙酰膽堿的作用 AcetylcholineACh化學(xué)遞質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)交感 神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元-全部副交感神經(jīng) ACh的生物合成在突觸前神經(jīng)細(xì) 胞內(nèi)ACh的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活膽堿 受體的作用機(jī)理膽堿受體的分類 M膽堿受體N膽堿受體工具：毒蕈 堿（Muscarine）、煙堿（Nicotine） M膽堿受體毒蕈堿型受體一對毒 蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng) 器細(xì)胞膜上MMMMM : G蛋白偶聯(lián)受體人類M受體演繹

2、序列N M 堿受體煙堿型膽堿受體對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié) 細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜-N、N:配體門控受體膽堿受體激動劑和乙 酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥直接作用于受體或作用于酯酶間接增加 乙酰膽堿遞質(zhì)的數(shù)量起到擬膽堿藥的作用。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、膽堿受體激動劑：氯貝膽堿二、乙酰膽堿酯酶 抑制劑：澳新斯的明一、膽堿受體激動劑（一）氯貝膽堿* （二）毛果蕓香堿結(jié)構(gòu)和化學(xué)名發(fā)現(xiàn)構(gòu)效關(guān)系作用研究熱點(diǎn)（BethanecholChloride）結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（士）氯化NNN三甲基氨基甲 酰氧基丙鏤發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物：乙酰膽堿s乙酰膽堿氯貝膽堿乙酰膽堿無臨 床應(yīng)用價值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解胃部：

3、酸水解血液：化學(xué)或膽堿酯酶水解對乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)：性質(zhì)較穩(wěn)定較高選擇性（M、N）氯貝膽堿是成功實(shí)例乙酰膽堿分子三個部分季鏤基、亞乙基橋、乙酰氧基 Bethanechol：三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合構(gòu)效關(guān)系在季鏤氮和乙?；┒藲溟g不超過五個原子才能獲得最大膽堿活性（HCCOCCN）作用和用途 M受體激動劑對胃腸道和膀 胱平滑肌的選擇性較高對心血管系統(tǒng)幾無影響作用較ACh長不易被膽堿酯酶水解用于：術(shù)后腹氣脹、尿潴留、其他原因所致的胃腸道或 膀胱功能異常。常見的膽堿受體激動劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定研究熱點(diǎn)治療阿爾茨海默?。ˋlzhemer sdisease,AQ）和其它認(rèn)知障礙疾 病的

4、藥物。選擇性中樞擬膽堿藥較有前途。咕諾美林癥狀緩慢發(fā)展最早可為記憶力減退或其他神經(jīng)衰弱癥狀 繼而出現(xiàn)妄想或幻覺判斷力減退定向力缺乏最后癡呆大小便失禁女 性高于男性患?。ǎ海；瘜W(xué)名：乙基二氫（甲基H咪口坐基）甲基（H）味喃酮 （PilocarpineNitrate）從云香科植物毛果云香葉子中分離出的一種生物 堿又名匹魯卡品性質(zhì).分子結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子具有右旋光 性。.五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構(gòu)型當(dāng)加熱或在堿性條件 下C位發(fā)生差向異構(gòu)化（epimerization）生成無活性的異毛果云香堿。.分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)生成毛果云香 酸鈉鹽失去活性。用途M膽堿受體激動

5、劑。具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用臨床上用滴眼液治療原發(fā)性青光眼青 光眼是指眼內(nèi)壓力或間斷或持續(xù)升高的一種眼病。典型的癥狀有眼脹痛、虹視（看燈光周圍有彩虹樣彩環(huán)卜霧視（似 在煙霧中）伴有頭痛、惡心、甚至嘔吐等。青光眼類型二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽 堿酯酶（AChE）的活性使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 ACh不致被AChE水 解導(dǎo)致ACh濃度增高使ACh的作用延長并增強(qiáng)。間接的擬膽堿藥根據(jù)抗膽堿酯酶藥與 AChE結(jié)合后水解速率的快 慢可分為：可逆性和不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑兩類。酶的復(fù)能AchE處于?；瘧B(tài)無活性復(fù)能：乙酰化酶 B可迅速水解 重新產(chǎn)生原來的活性 AchE和乙酸。（一

6、）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季鏤類： 澳新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物 堿臨床上第一個抗膽堿酯酶藥氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié) 構(gòu)：氨基甲酸酯化的AChE水解速率較乙?；腁chE慢很多?；瘜W(xué)名：澳化N,N,N三甲基（二甲氨基）甲酰氨基苯鏤 （NeostigmineBromide）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三部分組成：Neostigmine與乙酰膽 堿酯酶的相互作用過程發(fā)現(xiàn)性質(zhì)澳新斯的明加NaOH水溶液加熱反應(yīng)時被水解生成間二甲氨基苯酚鈉再與重氮苯磺酸反應(yīng)生成偶氮化 合物顯紅色。吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞-口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量 尿液內(nèi)無原型藥物排出：兩個代

7、謝物澳化羥基苯基三甲鏤用途抗膽堿酯酶藥用于重癥肌無力手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。同型藥物節(jié)口比澳鏤 BenzpyriniumBromide 澳口比斯的明 PyridostigmineBromide 澳新斯的明 NeostigmineBromide 地美澳鏤 DemecariumBromide非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥抗AD藥加蘭他敏(Galantamine)雷沃斯的明(Rivastigmine)他克林(Tacrine)多蔡 培齊(Donepezil)(二)不可口t)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶水 解過程非常非常緩慢(有機(jī)磷酯衍生物)在相當(dāng)長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機(jī)磷毒劑：使體內(nèi)ACh濃度長時間異

8、常增高引起支氣管收縮繼之驚厥最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑有機(jī)磷殺蟲 劑對酸磷苯硫磷馬拉硫磷軍用毒氣塔崩年德國的格哈德施拉德(G. Schrader幡士首次合成了塔崩而他本人在次年初輕微中毒成為塔 崩的最早受害者。年月伊拉克軍隊(duì)曾向伊朗軍隊(duì)陣地發(fā)射了塔崩炮彈造成了人員 傷亡。年日本東京地鐵“沙林”毒氣案造成人死亡五千多人因中毒進(jìn)醫(yī) 院治療年德國人施拉德、安布羅斯、呂第格、范德爾林德首次研 制成功沙林年德國諾貝爾獎金獲得者理查德庫恩博士首次合成了梭 曼但未及生產(chǎn)蘇軍就占領(lǐng)了工廠。據(jù)有關(guān)資料記載人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后在一分鐘之內(nèi) 即可致死。梭曼吸入毒性是沙林的倍皮膚毒性是沙林的倍。其突

9、出優(yōu)點(diǎn)是揮發(fā)度適中不僅初生云團(tuán)很容易達(dá)到致死濃度 露分鐘）再生云團(tuán)也能達(dá)到一定的傷害作用（暴露分鐘）。冬季其持久度在地面上能達(dá)到小時。中毒作用快且無特效解藥最難防治的毒劑梭曼膽堿受體拮抗劑 能與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性因而抑制了ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合產(chǎn)生抗膽堿作用因此也稱抗膽堿藥 （Anticholinergicdrugs）。治療：膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)。按照對M和N膽堿受體選擇性不同可分為：一、 M膽堿受體拮 抗劑抑制腺體分泌散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等 作用臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等 二、N膽堿受體拮抗劑可分為：神經(jīng)節(jié) N受體阻

10、斷劑和神經(jīng)肌肉接 頭處N受體阻斷劑前者用作降壓藥后者可使骨骼肌松弛臨床作為肌 松藥用于輔助麻醉一、M膽堿受體拮抗劑（一）生物堿類：硫酸阿托 品（二）合成類：澳丙胺太林（一）茄科生物堿類茄科植物顛茄、蔗 若等分離出的生物堿用于臨床的有阿托品和東蔗若堿世紀(jì)年代我國 從生長在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山前著中分離出兩種新生 物堿：山蔗若堿和樟柳堿。四種生物堿結(jié)構(gòu)類似均含有蔗若烷（托烷）骨架前若烷為二環(huán)橋炫 化學(xué)名為：甲基氮雜二環(huán)辛烷來源經(jīng)提取法或全合成法制備。目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及前著中分離提取得粗品后 經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得歷史歷史悠久的藥物（毒 物）：顛茄（Atro

11、pabelladonnaL）曼陀羅（DaturastramoniumL）前若（天仙子）（Hyoscyamusniger并分離年闡明結(jié)構(gòu)化學(xué)名（士）（羥甲基）苯乙酸甲基氮雜二環(huán)辛酯硫酸鹽一水合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)葭著醇（托品）葭若酸（托品酸）蔗若堿（天仙子胺）外消旋體：阿托品是蔗若堿的外 消旋體抗膽堿活性主要來自 S葭若堿但其中樞毒副作用也大故理 化性質(zhì)（）堿性（）水解性（穩(wěn)定性）（）鑒別反應(yīng)（）堿性（叔鏤 堿pKa（HB）阿托品堿性較強(qiáng)可與酸成鹽（在水溶液中能使酚醐呈 紅色）硫酸阿托品水溶液呈中性。（）水解性氨基醇酯類：在堿性條件下易被水解生成托品和消旋托 品酸遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解配伍！其水溶

12、液在弱酸性、近 中性較穩(wěn)定pH最穩(wěn)定。（）鑒別反應(yīng)Vitali反應(yīng)* （顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)）：阿托 品用發(fā)煙硝酸加熱處理后加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀即顯深 紫色后轉(zhuǎn)暗紅色最后顏色消失稱為 Vitali反應(yīng)托品酸的專屬反應(yīng)。（）鑒別反應(yīng)阿托品堿性強(qiáng)與氯化汞反應(yīng)先生成黃色氧化汞沉 淀加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色氧化汞。用途臨床用于：-散瞳-平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛-有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等。常引起多種不良反應(yīng)一由于藥理作用廣泛年月日在沙特沙漠地區(qū) 一名美軍士兵頭戴防毒面具站在裝甲車旁早年結(jié)構(gòu)改造Atropine問題：具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M、M都有作用做成季 鏤鹽（植物來源的都沒有季

13、鏤堿） 難以通過血腦屏障不呈現(xiàn)中樞作用 主要用于消化道和呼吸道解痙。改造產(chǎn)物：消化道和呼吸道眼科散瞳化學(xué)名（3, B環(huán)氧 H, % H托 烷醇（）托品酸酯氫澳酸鹽三水合物性質(zhì)（）具左旋光性遇稀堿易發(fā) 生外消旋化反應(yīng)。（）穩(wěn)定性：與稀酸或稀堿加熱時被水解先生成的蔗若品（東蔗 若醇）由于位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檎崛綮`（異東 蔗若醇）。性質(zhì)（）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。（）東蔗若堿與氯化汞醇液反應(yīng)生成白色復(fù)鹽沉淀。（與阿托品相區(qū)別）用途抗膽堿藥為M膽堿受體拮抗劑中樞作用 強(qiáng)于阿托品臨床用作全身麻醉前給藥、暈動病及震顫麻痹等還用于內(nèi) 臟平滑肌痙攣、睫狀肌麻痹和有機(jī)磷酸酯中毒等季鏤離子：降低

14、中樞作用曝托澳鏤季鏤類半合成類似物近年取得成就：M受體亞型選擇性 拮抗劑（M和M）對支氣管的擴(kuò)張作用可維持 h以上第一個次天的 長效吸入型支氣管擴(kuò)張藥適用于慢性阻塞性肺疾病的維持治療性質(zhì)： 具左旋光性顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。用途：抗膽堿藥為M膽堿受體拮抗劑主要用于中毒性休克和解痙。茄科生物堿類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：氧橋（東 前若）一親脂性T 7中樞作用T羥基（山前若）一極性T 一 中樞作用（中樞作用：東蔗若堿阿托品樟柳堿山蔗若堿（二） 合成類、半合成類、全合成類半合成類將阿托品、東蔗若堿制成季鏤 鹽例如：澳甲阿托品、丁澳東蔗若堿解痙作用增強(qiáng)中樞副作用降低。全合成類結(jié)構(gòu)類型包括：（

15、）取代乙酸氨基醇酯類：澳丙胺太林（） 氨基酰胺類（）氨基醇類：鹽酸苯海索（）氨基醍類親水性強(qiáng)親脂性 強(qiáng)化學(xué)名：澳化N甲基N（甲基乙基）N（H咕噸甲酰氧基）乙基丙鏤結(jié) 構(gòu)特點(diǎn)：以氧意為母體在位的竣基與取代的氨基乙醇成酯普魯苯辛 （Probanthine）發(fā)現(xiàn)：Atropine澳丙胺太林性質(zhì)：澳丙胺太林加 NaOH 溶液加熱酯鍵被水解生成咕噸酸鈉用酸中和生成咕噸酸白色沉淀。咕噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色并顯微綠色熒光。應(yīng)用：M受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣、十二指腸潰瘍等化學(xué)名：口環(huán)己 基苯基哌咤丙醇鹽酸鹽。用途：M受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?M受體亞型

16、有選擇性的藥物哌侖 西平、替侖西平（M）:胃及十二指腸潰瘍阻塞性支氣管炎奧騰折帕、 喜巴辛（M）:竇性心動過速心傳導(dǎo)阻滯索非那新、達(dá)非那新（ M）: 尿頻、尿失禁二、N膽堿受體拮抗劑）N受體拮抗劑（降壓藥見“心 血管藥物”）N受體拮抗劑作用于神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿受體常被稱 為神經(jīng)肌肉阻斷劑又稱骨骼肌松弛藥 （肌松藥）去極化型肌松藥非去 極化型肌松藥（一）去極化型肌松藥臨床上應(yīng)用的肌松藥多數(shù)屬非去 極化型包括生物堿類及合成類神經(jīng)肌肉阻斷劑、生物堿類較早用作肌松藥的d （右旋）氯化筒箭毒堿是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生 物堿?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)屬雙節(jié)基四氫異唾咻類季鏤化合物有兩個手性中心肌松 作用強(qiáng)、時間

17、長但有使心律減慢、血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。另外我國開發(fā)的生物堿類肌松藥有：漢肌松和傣肌松。構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為季鏤結(jié)構(gòu)是必需的雙季鏤結(jié)構(gòu)有更強(qiáng)的肌松作 用并且兩個季鏤氮原子一般間隔個原子。、合成類）爸類：泮庫澳鏤、維庫澳鏤、哌庫澳鏤和羅庫澳鏤等） 對稱的節(jié)基四氫異唾咻類：阿曲庫鏤苯磺酸鹽、多庫氯鏤、米庫氯鏤 等。（）泮庫澳鏤、維庫澳鏤具有雄爸烷母核但無雄激素活性結(jié)構(gòu)中 有兩個適當(dāng)取代的氮原子其中至少一個是季鏤結(jié)構(gòu)。泮庫澳鏤可作為筒箭毒堿的代用品作用約為其倍持續(xù)時間與其相 近副作用較小。維庫澳鏤化學(xué)結(jié)構(gòu)與泮庫澳鏤相似區(qū)別僅為單季鏤鹽作用與泮庫 澳鏤相似但起效快作用時間較短。（）阿曲庫鏤苯磺酸鹽

18、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：四氫異唾咻類藥物分子內(nèi)對稱 的雙季鏤結(jié)構(gòu)季鏤氮原子的B位上有吸電子基團(tuán)取代以兩個酯鍵相 連結(jié)。代謝特點(diǎn)：在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性、無毒的代謝物 （發(fā)生非酶性Hoffmann消除反應(yīng)）。軟藥：是一類本身具有治療活性在體內(nèi)以可預(yù)料和可控制的方式 代謝成為無毒和無活性的代謝產(chǎn)物的藥物。硬藥：在體內(nèi)不能被代謝直接從膽汁或腎排泄的藥物或是不易代 謝需經(jīng)多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。（避免由代謝產(chǎn)生毒物的問題）軟藥的優(yōu)點(diǎn)：避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大 缺陷。（二）去極化型肌松藥由于此類藥物過量時不能用澳新斯的明解 救妨礙了其臨床應(yīng)用。但氯化琥珀膽堿作用時間短易于控制尚在臨床應(yīng)用。、化學(xué)名：二氯化，（，二氧，亞丁基）雙（氧）雙N,N,N三甲基乙鏤二 水合物、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩分子氯化膽堿與一分子丁二酸（琥珀酸）縮合 而成（SuxamethoniumChloride）、性質(zhì)）結(jié)構(gòu)中的酯鍵堿性條件下極易 被水解pH較穩(wěn)定注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針。）在酸性溶液中與硫富酸銘鏤反應(yīng)生成淡紅色復(fù)鹽