+甲基強(qiáng)的松龍?jiān)谀I內(nèi)科的臨床應(yīng)用

1、甲基強(qiáng)的松龍?jiān)谀I內(nèi)科的臨床應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院腎內(nèi)科 陳向東 病例一患者：孫廣忠 男 72歲 病歷號(hào)：1456011 門診ID號(hào)：住院日期：2013年11月11日至11月28日病史：慢性阻塞性肺氣腫5年，咳喘加重1周伴雙下肢水腫收住呼吸科，10天后轉(zhuǎn)至我科。腦梗塞史5年，無高血壓、糖尿病史。BP：170/100 mmHg輔助檢查：SCr 951.62umol/L，ESR 33mm/h，CRP 12.7mg/L (00.8)，MTP 1872mg/24h，ALB 26.1g/L，CO2 16.7mmo/L， ANCA(MPO）169.51Ru/ml(020)，抗GBM（-），尿常規(guī)：

2、pro(+)，Rbc 2025個(gè)/HP。腎臟病理： 型新月體腎炎。符合ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害。診斷：急進(jìn)性腎炎（新月體腎炎） ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害 急性腎功能衰竭治療：13年11月22日：甲強(qiáng)龍：0.5g/d靜脈點(diǎn)滴連續(xù)3天+CTX靜脈點(diǎn)滴。美卓樂：32mg/d治療。靜脈插管透析。隨訪病例二患者：董淑平 女 70歲 病歷號(hào)：1464328 門診ID號(hào)：住院日期：2014年1月9日至1月29日病史：慢性阻塞性肺氣腫50年，全身痛1周收住院。無高血壓、糖尿病史。 外院查：SCr 611umol/L， CRP 71mg/L，ALB 29.4g/L，BP：165/90 mmHg，雙下肢水

3、腫輔助檢查：SCr 702.56umol/L，ESR 26mm/h，CRP 16.2mg/L (00.8)，MTP 1848mg/24h，ALB 30.8g/L，CO2 18.6mmo/L， ANCA(MPO）322 Ru/ml(020)，Hb 5.5g%，抗GBM（-），尿常規(guī)：pro(+)，Rbc 1525個(gè)/HP。 。B超示雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。診斷：急進(jìn)性腎炎 ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害 急性腎功能衰竭治療：14年1月10日和1月17日分別兩次應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊治療，每次甲強(qiáng)龍：0.5g/d靜脈點(diǎn)滴連續(xù)3天。CTX靜脈點(diǎn)滴。美卓樂：24mg/d治療。靜脈插管透析。隨訪問題一：甲基強(qiáng)的松龍(M

4、P)沖擊療法在腎內(nèi)科應(yīng)用的適應(yīng)癥？問題二：糖皮質(zhì)激素的合理選擇？問題一：甲基強(qiáng)的松龍(MP)沖擊療法在腎內(nèi)科應(yīng)用的適應(yīng)癥？問題二：糖皮質(zhì)激素的合理選擇？腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證自身免疫性疾病 過敏性疾病 器官移植 嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng) 預(yù)防炎性反應(yīng)后遺癥 抗休克 血液系統(tǒng)疾病 內(nèi)分泌性疾病眼病 皮膚疾病腎臟疾病 結(jié)節(jié)病腦水腫 特發(fā)性肺纖維化MP靜脈沖擊適應(yīng)征 在自身免疫性疾病，適用于SLE有嚴(yán)重器官損傷和/或危及生命時(shí)，如： 狼瘡腦病 肺出血 嚴(yán)重血液疾患 心肌病變 血管炎 急性腎功能損害等MP靜脈沖擊適應(yīng)征 在腎臟疾病領(lǐng)域，MP沖擊主要用于：急進(jìn)性腎炎難治性腎病綜合征等急進(jìn)性腎炎 在腎炎綜

5、合征（血尿、蛋白尿、水腫和高血壓）基礎(chǔ)上短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿，血肌酐在幾周內(nèi)進(jìn)行性升高。 病理特征為：腎小囊內(nèi)細(xì)胞增生，纖維蛋白沉積，又名新月體腎炎。急進(jìn)性腎炎（新月體腎炎）分型 型 抗GBM抗體型 IgG、補(bǔ)體沿毛細(xì)血管襻呈線條樣沉積 抗GBM抗體陽(yáng)性，ANCA陰性 型 抗GBM抗體陽(yáng)性，ANCA陽(yáng)性 型 免疫復(fù)合物型 IgG、補(bǔ)體沿毛細(xì)血管襻和系膜呈顆粒 樣、團(tuán)塊樣沉積。 型 少免疫復(fù)合物型 ANCA陽(yáng)性，無免疫復(fù)合物沉積，80%為小血管炎。 型 ANCA陰性小血管炎顯微鏡下小血管炎（MPA）肉芽腫性血管炎（WG）過敏性肉芽腫血管炎（CSS） 過敏性紫癜（IgA沉積為主）原發(fā)性冷球蛋白血癥

6、性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎ANCA相關(guān)性小血管炎包括顯微鏡下小血管炎（MPA）肉芽腫性血管炎（WG）過敏性肉芽腫血管炎（CSS）節(jié)段壞死性新月體腎炎（NCGN）病理：毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死，新月體形成，少免疫復(fù)合物沉積MP靜脈沖擊適應(yīng)征 在腎臟病領(lǐng)域，MP沖擊主要用于：急進(jìn)性腎炎難治性腎病綜合征等難治性腎病綜合征定義：1、腎病綜合癥經(jīng)激素治療812周無效者，又稱激素抵抗型; 2、經(jīng)激素治療能緩解，但經(jīng)常復(fù)發(fā)(一年內(nèi)復(fù)發(fā)3次或半年內(nèi)發(fā)作超過2次以上)，稱激素依賴型。治療：甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療、環(huán)磷酰胺沖擊治療。硫唑嘌呤、甲胺喋呤、霉酚酸酯鈉、環(huán)胞素、他克莫司。歐美等國(guó)科學(xué)家又推出幾種另類療法

7、，如B淋巴細(xì)胞耗竭法、抗腫瘤壞死因子法、干細(xì)胞移植等難治性腎病綜合征常見的腎臟病理類型激素抵抗 (SR) 型:局灶節(jié)段性腎小球硬化、期以上膜性腎病，中、重度系膜增生性腎炎、 IgA腎病型、膜增生性腎炎激素依賴（SS) 型:微小病變性腎病、輕度系膜增生性腎炎、膜性腎病期和IgA腎病型 對(duì)于原屬SR的病理類型，MP沖擊療法，雖偶可出現(xiàn)意想不到的療效，但MP仍屬于糖皮質(zhì)激素，有效者顯著少于SS類型，故應(yīng)謹(jǐn)慎選用，并遵循各種病理類型的治療方案及原則進(jìn)行治療。對(duì)初治病理示SS類型的出現(xiàn)下列情況之一者，考慮用MP 沖擊治療:血清肌酐176umol/L; 高度水腫，出現(xiàn)漿膜腔積液，特別是由于胸腹腔積液導(dǎo)致呼

8、吸窘迫者； 病理顯示有一定量新月體形成者； 臨床和病理所見雖未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，但病情較重，如SCr 110umol/L和（或）頑固性水腫，病理顯示其具顯著的急性炎癥征象如腎小球毛細(xì)血管袢壞死，和（或）細(xì)胞增生或浸潤(rùn)的程度偏重； 估計(jì)當(dāng)時(shí)機(jī)體狀況（如血象、肝功等）不允許并用細(xì)胞毒類藥物者，或不能口服藥物者。 腎臟病與透析腎移植雜志 第 11卷 第5期 2000年10月439頁(yè)不良反應(yīng) MP沖擊治療的不良反應(yīng)：興奮、失眠、水腫、室性心動(dòng)過速、高血壓、糖尿病、帶狀皰疹、肺炎、各種感染（細(xì)菌、真菌、病毒）、潰瘍病、腹膜炎等 長(zhǎng)期或大劑量或不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素，可誘發(fā)及加重感染，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和股骨頭無菌性

9、壞死，消化道潰瘍，神經(jīng)精神失常，高血壓，糖尿病，高脂血癥，水鈉潴留，低血鉀，青光眼，庫(kù)欣綜合征等問題一：甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法在腎內(nèi)科應(yīng)用的適應(yīng)癥？問題二：糖皮質(zhì)激素的合理選擇？臨床常用的糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍/美卓樂氫化可的松強(qiáng)的松地塞米松蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力 糖皮質(zhì)激素都一樣嗎？C11羥基化C1=C2雙鍵C9未氟化C6甲基化 1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

10、 HPA軸抑制弱， 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 直接起效 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F甲強(qiáng)龍/美卓樂與臨床常用糖皮質(zhì)激素的比較甲強(qiáng)龍與氫化可的松的比較甲強(qiáng)龍與強(qiáng)的松的比較甲強(qiáng)龍與地塞米松的比較與氫化可的松比較C6甲基可減少電解質(zhì)活性1，增加糖皮質(zhì)激素親脂性，更易穿透體內(nèi)脂質(zhì)屏障而迅速到達(dá)靶器官* 化學(xué)結(jié)構(gòu)式參見產(chǎn)品說明書更快、更強(qiáng)發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的藥理作用提高抗炎活性減少水鈉潴溜糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松1強(qiáng)的松0.8強(qiáng)的松龍0.8甲強(qiáng)龍0.5倍他米松0地塞米松0與氫化可的松比較水鈉潴留 高血壓 水腫 心衰排鉀 肌無力 代謝

11、性堿中毒Corticosteroids in the 21st century.Weissmann Gerald與強(qiáng)的松比較C6甲基使得甲強(qiáng)龍/美卓樂較強(qiáng)的松起效更快，且C11羥基使甲強(qiáng)龍/美卓樂無需體內(nèi)(肝臟）轉(zhuǎn)化可直接發(fā)揮抗炎作用* 化學(xué)結(jié)構(gòu)式參見產(chǎn)品說明書Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁(yè) 更快發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的藥理作用藥物受體親和力*3免疫抑制作用抗炎作用(比值)2甲強(qiáng)龍/美卓樂1190115強(qiáng)的松50.64與強(qiáng)的松比較甲強(qiáng)龍 /美卓樂 受體親

12、和力更高，免疫抑制作用/抗炎作用均強(qiáng)于強(qiáng)的松* 數(shù)據(jù)來源一項(xiàng)體外研究結(jié)果 Langhof E et al. Int. J. Immunopharmac.1987 ;9 :469-473.李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁(yè)Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 數(shù)據(jù)為強(qiáng)的松龍；強(qiáng)的松免疫抑制作用為0抗炎作用是強(qiáng)的松的125% , 免疫抑制作用強(qiáng)于強(qiáng)的松（龍）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉鹽HO1120O361916

13、17OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性弱親脂性高 甲強(qiáng)龍迅速穿透細(xì)胞膜；迅速到達(dá)靶器官與地塞米松比較甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松比較地塞米松C9氟化2 Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁(yè) 突然停藥易發(fā)生不良反應(yīng)增加類固醇性肌病的發(fā)生增加對(duì)HPA軸抑制作用1增加肌肉毒性1糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制皮質(zhì)激素對(duì)HPA 軸的抑制作用HPA 軸抑制時(shí)間(天)氫化考的松11.25 1.50強(qiáng)的松41.25 1.50強(qiáng)的松龍41.

14、25 1.50甲強(qiáng)龍51.25 1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.7510倍2倍與地塞米松比較，美卓樂對(duì)HPA軸抑制作用弱，使用更安全Delespesse G et al. Corticotherapy 051015208AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid12Mid8AM給藥日的24小時(shí) 非給藥日的24小時(shí) 給藥日的24小時(shí) 等效地塞米松對(duì)HPA軸產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制作用長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)之久1正常分泌激素生理曲線美卓樂隔日早晨給藥后激素生理變化曲線1地塞米松給藥后激素生理變化曲線1隔天服用美卓樂后體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律與生理狀況基本一致1 Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓樂：多次給藥后，清除與用藥時(shí)間無關(guān)；強(qiáng)的松龍：清除隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著增加； 美卓樂：體內(nèi)清楚率恒定 糖皮質(zhì)激素的血漿清除率HOOOHC=OCH2OHCH3甲強(qiáng)龍/美卓樂小結(jié)：甲強(qiáng)龍/美卓樂化學(xué)結(jié)構(gòu)式特點(diǎn)更快C6甲基化 增