免疫細(xì)胞因子

1、細(xì)胞因子 Cytokine概 述概念：由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的相應(yīng)受體參與細(xì)胞之間的信息傳遞。是除免疫球蛋白和補(bǔ)體外的另一類(lèi)非特異性免疫效應(yīng)物質(zhì)。3細(xì)胞因子命名：按產(chǎn)生細(xì)胞命名：淋巴因子（Lymphokine)、單核因子(monokine),脂肪因子及其他因子等；按生物學(xué)功能命名：白介素、干擾素、生長(zhǎng)因子、趨化因子、腫瘤壞死因子等。概 述細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性低分子量（880kD）的蛋白或糖蛋白,多 以單體形式存在天然的細(xì)胞因子由抗原、絲裂原或其他刺 激物活化的細(xì)胞分泌 短暫的自限性分泌細(xì)胞因子的共同特性作用方式：旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌細(xì)

2、胞因子的共同特性以較高的親和力與其受體特異性結(jié)合在pmol/L(10-12mol/L)水平 即可發(fā)揮作用細(xì)胞因子的分泌是一個(gè)短時(shí)自限過(guò)程。細(xì)胞因子的共同特性多源性：一種細(xì)胞因子可由多種不同的細(xì)胞產(chǎn)生多向性(Pleiotropism) 多效重疊性(redundancy)協(xié)同性(synergy)拮抗性(antagonism)雙向性細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)特性細(xì)胞因子間可相互誘生 IL-1能誘生IFN、IL-2、IL-4等，IL-2能誘生TNF、IL-2、LT等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體的表達(dá) IL-1、IL-5、IL-6等可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)；IL-1能降低TNF受體的密度細(xì)胞因子生物

3、活性之間的相互影響 B細(xì)胞和T細(xì)胞活化過(guò)程中，常需要兩種以上細(xì)胞因子的協(xié)同作用或彼此調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的共同特性小結(jié)低分子量蛋白，與受體結(jié)合發(fā)揮作用方式：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌作用特點(diǎn)：高效、多源、多向性、協(xié)同性、拮抗性、網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子的分類(lèi)白細(xì)胞介素 Interleukin (IL)干擾素Interferon (IFN)腫瘤壞死因子Tumor necrosis factor (TNF) 集落刺激因子 Colony stimulating factor (CSF) 生長(zhǎng)因子 Growth factor趨化性細(xì)胞因子 ChemokineIL-2Produced by

4、 CD4 T cells T cell growth factor IL- 4Produced by Th2 /mast cells/basophilsIL-12集落刺激因子 Colony stimulating factorStimulate the formation of cell colonies in bone marrow culturesSupporting the growth and directing the differentiation of hematopoietic cells各種集落刺激因子的特性具有干擾病毒感染和復(fù)制 的能力。分為IFN-, , 型干擾素：IFN

5、-和 IFN-，由DC和病毒感染 細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能：抗 病毒型干擾素： IFN-，由 活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生， 主要功能：免疫調(diào)節(jié)干擾素(IFN)IFN IFN is produced by T cells and NK cells分泌型TNF- 單核細(xì)胞產(chǎn)生，使腫瘤出血壞死，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生惡液質(zhì)TNF- 活化的T細(xì)胞產(chǎn)生膜型TNF： LT-、FasL、CD40L、Trail、功能：殺傷腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，發(fā)熱和炎癥腫瘤壞死因子(TNF)趨化因子趨化各種細(xì)胞，參與白細(xì)胞的游走和活化，炎癥反應(yīng)中起核心作用分類(lèi)CC趨化性細(xì)胞因子：受體為CCRCXC趨化性細(xì)胞因子：受體為CXCRC趨化性細(xì)胞因子

6、CX3C趨化性細(xì)胞因子招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染部位。MCP-1，IL-8由滾動(dòng)轉(zhuǎn)為穩(wěn)定性結(jié)合順濃度梯度向感染部位遷移趨化因子（Chemokine）具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子。TGF-，EGF，VEGF，F(xiàn)GF，NGF，PDGF等生長(zhǎng)因子(GF) 細(xì)胞因子的功能介導(dǎo)天然免疫介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答激活炎癥細(xì)胞刺激造血 細(xì)胞增殖分化和損傷修復(fù)介導(dǎo)天然免疫主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，表現(xiàn)為抗病毒和細(xì)菌感染作用介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答主要由抗原活化的T淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生長(zhǎng)、分化和發(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答促進(jìn)免疫細(xì)胞活化增殖分化介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免

7、疫應(yīng)答促進(jìn)免疫細(xì)胞活化增殖分化介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答抑制免疫細(xì)胞活化增殖激活炎癥細(xì)胞刺激造血細(xì)胞增殖分化和損傷修復(fù)不同T細(xì)胞亞群相關(guān)細(xì)胞因子與功能Th1型細(xì)胞因子IFN-IL-2IL-12與B細(xì)胞增殖分化成熟有關(guān)，增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。IL-4IL-5Th2型細(xì)胞因子細(xì)胞因子對(duì)Th1和Th2細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用Th3型細(xì)胞因子TGF-IL-10Th3細(xì)胞在粘膜免疫中起輔助作用，促進(jìn)IgA的產(chǎn)生Th17型細(xì)胞因子Th17指表達(dá)IL-17的CD4T細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的反應(yīng)細(xì)胞因子受體胞膜外區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)細(xì)胞因子受體分類(lèi)：免疫球蛋白基因超家族（IgR-F)：IL-1R,PDGFR型細(xì)胞因子受體家族(C

8、KR-F) ：IL-2R,EPOR干擾素受體家族(IFNR-F) ：腫瘤壞死因子受體家族(TNFR-F) ：CD40,Fas七次跨膜受體家族：IL-8,MCP細(xì)胞因子受體家族結(jié)構(gòu)示意圖CK受體（CKR）的肽鏈組成 肽鏈組成類(lèi)型：?jiǎn)捂湣㈦p鏈、多鏈 多亞單位受體與細(xì)胞因子受體共用亞單位：型細(xì)胞因子受體家族多數(shù)成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位為細(xì)胞因子結(jié)合亞單位，另一種是共有的信號(hào)傳遞亞單位。CK受體CK受體The receptors for IL-3, IL-5, and GM-CSF share common signal-transducing subunitEach of these cy

9、tokines would be expected to transduce a similar activation signal and mediate similar functions (redundancy)CK受體（CKR）The sharing of signal-transducing subunits among receptorsexplains the antagonism exhibited bysome cytokines.IL-2R、IL-4R、IL-7R等都有相同的鏈。鏈缺陷可導(dǎo)致SCID趨化因子受體分類(lèi)CCRCXCRCX3CRXCRCD4CD4CD4CCR5CC

10、R5 CCR5macrophageExpression of coreceptors present on T cells and monocytes is required for HIV-1 infection.CCR5CXCR4細(xì)胞因子與疾病細(xì)胞因子與感染 感染后誘生的細(xì)胞因子（TNF、 IL-1）既可參與機(jī)體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、 參與急性期反應(yīng)及感染性休克。細(xì)胞因子與腫瘤 細(xì)胞因子對(duì)腫瘤的作用具有雙 重性，既能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞因子與自身免疫病 某些細(xì)胞因子能促進(jìn)某些自身組織細(xì)胞表達(dá)MHC-II類(lèi)抗原，從而使這些細(xì)胞具有抗原遞呈功能，可激活T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致自身組織的損

11、害細(xì)胞因子與超敏反應(yīng) IL-4和IL-13能調(diào)節(jié)IgE的生成細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng) 在排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，局部和全身的某些細(xì)胞因子(如IL-2)水平升高細(xì)胞因子與其他疾病 IL-3、CSF產(chǎn)生異常 與造血功能異常的疾病有關(guān)。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。細(xì)胞因子與疾病細(xì)胞因子及其受體的臨床應(yīng)用重組細(xì)胞因子：IFN、EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-1R拮抗蛋白抗TNF單抗細(xì)胞因子臨床應(yīng)用存在下列問(wèn)題體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想（多效 重疊 協(xié)同 拮抗）體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重細(xì)胞因子的半衰期過(guò)短（以分鐘計(jì)）細(xì)胞因子療法可從以下幾個(gè)方面加以改進(jìn)細(xì)胞因子的局部應(yīng)用誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子細(xì)胞

12、因子導(dǎo)向療法改進(jìn)細(xì)胞因子在體內(nèi)的應(yīng)用方案 聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)用細(xì)胞因子基因療法小結(jié)概念共同特性 細(xì)胞因子分類(lèi)，舉例說(shuō)明其功能。不同Th細(xì)胞亞群分泌細(xì)胞因子的特點(diǎn)有何不同白細(xì)胞分化抗原和黏附分子 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院免疫教研室 洪 海 血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化不同階段及細(xì)胞活化過(guò)程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。1.表面標(biāo)記分子；2.廣泛分布；3.參與生理病理過(guò)程.白細(xì)胞分化抗原 (leukocyte differentiation antigen, LDA )CD (cluster of differentiation) 一種命名系統(tǒng)不同單克隆抗體識(shí)別的同一分化抗原歸為分化群。 分化抗原

13、及其單抗用同一序號(hào)表示 1.名稱(chēng)：LFA-2，即綿羊紅細(xì)胞受體；與LFA-3結(jié)合2.結(jié)構(gòu)：兩個(gè)功能區(qū)3.分布：所有T，大多胸腺細(xì)胞，部分NK4.功能：黏附作用T細(xì)胞旁路激活參與胸腺細(xì)胞分化成熟 CD2參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子 CD31.名稱(chēng)：TCR共受體2.結(jié)構(gòu)：5種肽鏈3.分布：所有T，部分胸腺細(xì)胞4.功能：參與組成TCR復(fù)合體信號(hào)傳導(dǎo)參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子9-11.名稱(chēng)：Th激活的共受體2.結(jié)構(gòu)：IgSF成員，四個(gè)功能區(qū)3.分布：Th，部分Mac4.功能：黏附功能：結(jié)合MHC-，穩(wěn)定結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo)：參與激活HIV受體 CD4參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子9-31.名稱(chēng)：CTL激

14、活的共受體2.結(jié)構(gòu)：IgSF成員3.分布：CTL，部分胸腺細(xì)胞4.功能：A.黏附作用 B.信號(hào)傳導(dǎo)CD8參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子9-41.結(jié)構(gòu)：同源二聚體2.分布：T，部分B3.功能：協(xié)同刺激作用CD28參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子9-31.名稱(chēng)：CTLA-42.結(jié)構(gòu)：同源二聚體，與CD28有同源性3.分布：活化的T細(xì)胞4.功能：抑制T細(xì)胞的活化 CD152參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子7-3CD2：T，NK；SRBC受體，結(jié)合LFA-3，黏附激活CD3：T；傳遞激活信號(hào)CD4：T；HIV受體，結(jié)合MHC-II，黏附及信號(hào)傳導(dǎo)CD8：T；結(jié)合MHC-I，黏附及信號(hào)傳導(dǎo)CD28：T；結(jié)合

15、B7，協(xié)同刺激CD152：即CTLA-4；活化的T；結(jié)合B7，抑制活化參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子7-19-2CD19：IgSF；前B成熟B；調(diào)節(jié)活化發(fā)育CD21：靜止成熟B，DC；調(diào)節(jié)活化發(fā)育，EBVRCD40：TNFRSF；APC；調(diào)節(jié)增殖分化CD79：異源二聚體；成熟B細(xì)胞；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CD80/86：IgSF；APC；協(xié)同刺激信號(hào)參與B細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子7-4CD64：即FcRI；APC；高親和；ADCC，清除ICCD32：即FcR；APC等：低親和；調(diào)理作用CD16：即FcR；吞噬細(xì)胞；低親和；ADCC，調(diào)理FcRI：四肽；肥大、嗜堿；高親和；I型超敏CD23：FcR；B，單核細(xì)

16、胞；低親和；調(diào)節(jié)IgE 免疫球蛋白Fc段受體7-57-6黏附分子 (adhesion molecule, AM)是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱(chēng)。黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，參與細(xì)胞的識(shí)別、活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和分化、伸展與移動(dòng)。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為5大類(lèi)：整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣粘素家族和黏蛋白樣家族。 整合素(integrin)家族主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附；參與細(xì)胞活化、增殖、分化和介導(dǎo)吞噬與炎癥形成等。由兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體。至少14種亞單位和8種亞單位，以亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組。一種整合素可分布于多種細(xì)

17、胞，同一種細(xì)胞也往往有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和生長(zhǎng)狀態(tài)發(fā)生改變。選擇素(selectin)家族 主要介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附；參與炎癥發(fā)生，淋巴細(xì)胞歸巢、凝血以及腫瘤轉(zhuǎn)移等。家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白(CCP)結(jié)構(gòu)域組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。有P(platelet)、L(leukocyte)和E(endothelium)選擇素三個(gè)成員。主要識(shí)別一些寡糖基團(tuán)。免疫球蛋白超家族(IgSF) 參與抗原識(shí)別或細(xì)胞間相互作用 具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有1個(gè)或多個(gè)IgV樣或C樣結(jié)構(gòu)域，將這些分子

18、稱(chēng)為免疫球蛋白超家族。 鈣粘蛋白(cadherin)家族介導(dǎo)同型細(xì)胞間的黏附作用是一類(lèi)鈣離子依賴(lài)的黏附分子家族。在維持實(shí)體組織形成以及對(duì)在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞選擇性相互聚集、重排有重要作用。 黏附分子的功能參與免疫細(xì)胞的識(shí)別和活化 輔助受體和協(xié)同活化信號(hào)參與炎癥 炎癥過(guò)程中白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附淋巴細(xì)胞歸巢CD和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用闡明發(fā)病機(jī)制在疾病診斷中的應(yīng)用在疾病治療和預(yù)防中的應(yīng)用 小 結(jié)參與T細(xì)胞識(shí)別、活化的CD分子有哪些參與B細(xì)胞識(shí)別、活化的CD分子有哪些99主要組織相容性復(fù)合體Major Histocompatibility Complex 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院免疫教研室

19、洪 海100基本概念MHC (Major Histocompatibility Complex) 基因復(fù)合體HLA ( Human Leukocyte Antigen ) 蛋白質(zhì)分子101MHC分子的基本結(jié)構(gòu)102103104T細(xì)胞識(shí)別MHC-肽復(fù)合物105 MHC基因結(jié)構(gòu)及其遺傳特征106HLA基因結(jié)構(gòu)位于6p21.31，3600Kb，224個(gè)基因座位按功能分為三類(lèi)基因： HLA-基因：編碼類(lèi)抗原的鏈 HLA-基因：編碼類(lèi)抗原的鏈和鏈 HLA-基因：編碼多種免疫相關(guān)分子107108經(jīng)典的MHC類(lèi)和類(lèi)基因： 抗原提呈功能，參與T細(xì)胞活化，調(diào)控特異免疫應(yīng)答。免疫功能相關(guān)基因： 包括類(lèi)基因，除經(jīng)典

20、的MHC類(lèi)和類(lèi)之外的基因；參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。MHC基因的分類(lèi)109經(jīng)典的HLA基因 是免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個(gè)區(qū)域，40基因產(chǎn)物均具有免疫功能；是基因密度最高的一個(gè)區(qū)域;是多態(tài)性最豐富的一個(gè)區(qū)域；是與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個(gè)區(qū)域。110擴(kuò)展的主要組織相容性復(fù)合體xMHC（extended MHC）111擴(kuò)展的主要組織相容性復(fù)合體共7.6Mb，包括下列5個(gè)亞區(qū)及421個(gè)基因座位。 擴(kuò)展的I類(lèi)亞區(qū)；長(zhǎng)3.9 Mb, 含有182個(gè)基因座位。經(jīng)典的I類(lèi)亞區(qū)：長(zhǎng)1.9 Mb，含有122個(gè)基因座位。經(jīng)典的類(lèi)亞區(qū)：長(zhǎng)0.7 Mb，含有62個(gè)基因座位。經(jīng)典的類(lèi)亞區(qū)：長(zhǎng)0.9 Mb，含有34個(gè)基因座

21、位。擴(kuò)展的類(lèi)亞區(qū)：長(zhǎng)0.2 Mb，含有21個(gè)基因座位。112HLA基因結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化圖多基因性(polygenism): 位置相鄰的基因座位,各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 類(lèi)基因: A, B, C三個(gè)座位，編碼類(lèi)的鏈類(lèi)基因：DP, DQ, DR三個(gè)亞區(qū) 編碼類(lèi)分子的鏈和鏈 113114共顯性表達(dá)(codominant) 同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能得到表達(dá) 115Codominant expression of MHC antigens 116 多態(tài)性(polymorphism）指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 (allele)。多基因性著重于同一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化；而多態(tài)性

22、指群體中各座位等位基因的變化。 MHC基因的多態(tài)性117MHC 基因多態(tài)性8052006年7月2564787335732312534118Figure 3-23119MHC多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義變異的發(fā)生涉及基因突變、基因重組和基因轉(zhuǎn)換等多種機(jī)制。MHC基因結(jié)構(gòu)的變異為進(jìn)化中的選擇提供了基礎(chǔ)。 具有優(yōu)勢(shì)的新等位基因在群體中得到積累，形成多態(tài)性。 120連鎖不平衡(linkage disequilibrium)： 指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 在北方漢族中 HLA-DRB1*0901 頻率為15.6% DQB1*0701 頻率為21.9%

23、 計(jì)算值 0.1560.2190.034 ，即3.4 實(shí)際值 11.3% MHC的遺傳特征121 單元型（haplotype）指的是染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。 122123Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,

24、1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,1A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren124 MHC分子的表達(dá)多種因子的在不同水平的調(diào)控，尤其受免疫應(yīng)答過(guò)程中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子的影響。MHC分子的表達(dá)及調(diào)控125 IFN-對(duì)MHC類(lèi)分子表達(dá)的調(diào)控126非經(jīng)典類(lèi)基因（Ib） 包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。HLA-E 其產(chǎn)物向NK細(xì)胞的凝集素型抑制性受體CD9

25、4/ NKG2提呈自身抗原肽，抑制NK等殺傷細(xì)胞的活性。HLA-G 產(chǎn)物可與NK等殺傷細(xì)胞抑制性受體結(jié)合，發(fā)揮抑制活性。非經(jīng)典MHC分子127抗原加工提呈相關(guān)基因低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide，LMP）基因包括LMP2和LMP7兩個(gè)座位?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter associated with antigen processing，TAP）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)異二聚體分子。HLA-DM基因:包括DMA和DMB座位，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHC 類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽。HLA-DO基因:DO分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。非經(jīng)典MHC分子128免疫功能相關(guān)