阿爾茨海默癥發(fā)病機制

1、學習資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考阿爾茨海默癥發(fā)病機制目前針對 AD 發(fā)病機制的爭論,發(fā)覺 A 毒性、 Tau 蛋白過度磷酸化、基因突變、中樞膽堿能神經(jīng)元損耗、小膠質(zhì)細胞激活、自由基損耗及氧化應激等均和 AD 發(fā)病有關(guān)； ApoE 、APP 及 PS 基因突變促使正常細胞內(nèi)存在的 APP 更多的經(jīng) -分泌酶和 -分泌酶協(xié)同作用下產(chǎn)生 A ,增加的 A 集合成可溶性寡聚體可激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥反應及氧化應激,過多的 A 產(chǎn)生級聯(lián)反應使神經(jīng)元退行性變；加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相關(guān)基因的突變,導致 Tau 蛋白的反常磷酸化,同時存在反常糖基化和泛素化,反常修飾的 Tau 蛋白就會形成

2、神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT ）,導致神經(jīng)元功能降低,直至神經(jīng)元死亡；中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學習和記憶正常進行的必要條件,A 的沉積會增加 AchE, ChAT 活性的降低和 AchE 活性的上升, 使 AD 患者腦內(nèi) Ach 水平明顯降低, Ach 削減會導致神經(jīng)營養(yǎng)因子 NGF 的合成削減, AD 患者內(nèi)在神經(jīng)養(yǎng)分因子缺乏,會進一步加重 A 的沉積和 NFT 的形成；3.神經(jīng)遞質(zhì)耗竭學說NGF 的養(yǎng)分作用得不到發(fā)揮,神經(jīng)生長因子（NGF）可與基底前腦膽堿能神經(jīng)元表達的 TrkA 受體結(jié)合,使基因表達膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）,合成乙酰膽堿（Ach ）； Ach 可增加 NGF 的合成與轉(zhuǎn)運,也可

3、增加神經(jīng)養(yǎng)分作用；AD 患者的皮質(zhì)與海馬 NGF 的削減使基因表達 Ach 分泌削減,引起認知功能減退4.膽堿能損耗學說中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學習和記憶正常進行的必要條件,AD 患者腦內(nèi) ChAT 水平明顯降低, ChAT 和膽堿酯酶活性亦均降低,膽堿能神經(jīng)元變性及脫失；5.興奮性氨基酸毒性學說A 刺激小膠質(zhì)細胞釋放 NO ,增加谷氨酸的釋放,過度激活突觸后的 NMDAR ,導致Ca 2+內(nèi)流,胞內(nèi) Ca 2+超載引起細胞死亡；6.免疫炎癥損害學說小膠質(zhì)細胞活化釋放炎癥因子白介素 IL-1 、IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF- ）,使神經(jīng)元受損；小膠質(zhì)細胞活化和星形膠質(zhì)細胞集合是促進 A 沉

4、積的；7氧化應激學說A 可通過誘導產(chǎn)生ROS 而使神經(jīng)細胞膜系統(tǒng)的脂質(zhì)和蛋白被氧化修飾,使活性氧增加,學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考仍可以通過激活小膠質(zhì)細胞而加劇氧化應激反應,ROS 也可促進APP 裂解,增加A 的生成；8. 金屬離子代謝紊亂學說鈣離子參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,調(diào)劑并保護神經(jīng)元的興奮,仍作為其次信使介導著細胞信號轉(zhuǎn)導等功能； AD 患者神經(jīng)元內(nèi)鈣濃度上升,刺激A 集合,后者可在脂質(zhì)膜上形成非電壓依靠性陽離子通道,導致鈣攝取增加,加重鈣超負荷,引起毒性反應,最終使神經(jīng)元損耗；而且 Tau 蛋白的磷酸化也與鈣的調(diào)劑有關(guān)；腦內(nèi)反常上升的鐵可以通過多種途徑促進AD 的形成： 促進 A

5、的分泌、 集合形成老年斑, 過量的鐵與過磷酸化 Tau 蛋白結(jié)合促進 NFT 形成, 激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生氧自由基,誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)和和神經(jīng)毒素的釋放 過量的鐵通過 Fenton 反應加劇神經(jīng)元的損傷；總之,反常增高的腦鐵啟動機體級聯(lián)放大機制,最終導致神經(jīng)元死亡；A 可以通過與Cu2+相結(jié)合, 誘導有害的ROS 的過量產(chǎn)生, 對 AD 腦組織顯示出顯著的氧化損耗；9.內(nèi)分泌失調(diào)學說證據(jù)證明雌激素、 胰島素水平與AD 的發(fā)病有關(guān)； 雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的作用,大腦屬于雌激素作用的靶組織,它的作用機制可能為：雌激素直接促進腦內(nèi)神經(jīng)細胞軸突、樹突的生長和突觸的形成,并能促進星形膠質(zhì)細胞發(fā)育,支持

6、神經(jīng)元功能, 對損耗的腦細胞有促進修復的作用；促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成,養(yǎng)分基底前腦膽堿能神經(jīng)元,起到神經(jīng)生長因子NGF 的作用,仍有愛惜海馬區(qū)神經(jīng)元的作用；胰島素抗擊導致神經(jīng)元能量缺乏、氧化應激和代謝損耗,影響突觸的可塑性；10脂類代謝紊亂學說高膽固醇和高脂肪可增加患 AD 的風險11.神經(jīng)血管學說神經(jīng)經(jīng)血管功能的衰退使神經(jīng)血管解偶聯(lián)、血管退化、 腦底灌注等, 最終影響血管屏障功能,從而導致神經(jīng)外環(huán)境失衡,引起 AD ；12.細胞周期重返障礙學說AD 發(fā)病的細胞周期正常抑制機制障礙；體外培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)細胞賜予 A 后,星形膠質(zhì)細胞被激活,進而作用于神經(jīng)元,使已分化的神經(jīng)元顯現(xiàn)細胞周期的紊亂；13.

7、 褪黑素 melatonin, MT 缺失學說AD 患者分泌 MT 明顯削減,衰老過程加速,MT 在抗氧化、拮抗自由基、削減A 生學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考成、抑制 Tau 蛋白過度磷酸化等方面發(fā)揮重要作用；14.線粒體功能紊亂學說AD 患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體數(shù)量削減,多種線粒體酶活性下降,A 可使線粒體釋放超氧陰離子自由基,后者轉(zhuǎn)化成過氧化氫,導致氧化應激,釋放細胞色素 C,進而促使細胞凋亡；15. 軸突轉(zhuǎn)運障礙學說AD 患者轉(zhuǎn)運發(fā)生障礙,APP 和驅(qū)動蛋白積聚于腫脹的軸突,使局部 A 沉積, 神經(jīng)元發(fā)生變性, A 的反常集合又能加重軸突轉(zhuǎn)運障礙；16. 突觸受損學說突觸受損是AD

8、早期的病理變化之一,腦內(nèi)注射A ,可馬上誘發(fā)腦內(nèi)突觸削減,從而導致學習記憶功能受損；除上述機制外,年齡因素、免疫反常、病毒感染、心情因素、訓練水平、頭部外傷、用腦削減等在 AD 的發(fā)病環(huán)節(jié)中也發(fā)揮著作用；發(fā)病機制學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考Mutlations in the APP,Presenilin and ApoE4 genes . other factors Increase in A production A accumulation and oligomerisation Microglial and astrocytic activation With attendant

9、 inflammatory response Altered neuronal ionic homoeostasis And oxidative stress Subtle effects of A oligemers on synnapses Altered kinase/phosphatase activity Neuronal dsyfunction Excitatory amino acid tangles Nerve vascular Oxidative stress with transmitter defficits toxicityglutamatedepression Mitochondrial dysfuction Metallic ion homeostasis Synaptic damage Lipid AD death Axonal transport disorder Neurotransmitter Neuronal Melatonin deficiency depletion Endocrine dyscrasiadecrease Cholinergic lesion in estrogen and insulin levels metabolism disorder Neuronal/sy