肝硬化食管胃靜脈曲張治療進(jìn)展

1、 消化一科 趙東志肝硬化食管胃靜脈曲張治療進(jìn)展 食管胃靜脈曲張破裂出血(EGVB)是肝硬化患者嚴(yán)重并發(fā)癥和主要死亡原因,約40%70%的肝硬化患者在其一生中會(huì)發(fā)生食管胃底靜脈曲張,其中約1/3會(huì)出現(xiàn)曲張靜脈破裂出血,而首次靜脈出血(FVB)的死亡率高達(dá)1/3。約有50%80%的患者會(huì)發(fā)生再出血,再出血后死亡率更高,可達(dá)30%70%。因此,如何預(yù)防肝硬化患者首次靜脈曲張破裂出血及降低其再出血率,是近年來(lái)各國(guó)學(xué)者研究的一個(gè)熱點(diǎn)。食管胃靜脈曲張的自然史食管胃靜脈曲張及出血主要原因是門(mén)靜脈高壓國(guó)外研究顯示，肝臟功能儲(chǔ)備及肝靜脈壓力梯度(HVPG)是決定食管胃靜脈曲張出血的重要因素。HVPG正常值為35

2、 mmHg。若HVPG10 mmHg，肝硬化患者通常不發(fā)生靜脈曲張。肝硬化伴食管胃靜脈曲張患者的HVPG至少為1012 mmHg。食管胃靜脈曲張及出血主要原因是門(mén)靜脈高壓若HVPG12 mm Hg，則可控制門(mén)靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥。因此,理論上長(zhǎng)期用藥持續(xù)降低門(mén)靜脈壓力，可降低門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但目前仍無(wú)理想的預(yù)防與治療方法。食管胃靜脈曲張發(fā)生情況食管胃靜脈曲張可見(jiàn)于約50的肝硬化患者食管胃靜脈曲張與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，約40的Child-Pugh A級(jí)患者和85的C級(jí)患者發(fā)生靜脈曲張。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者可在病程早期即發(fā)生靜脈曲張及出血，甚至在沒(méi)有明顯肝硬化形成前即可

3、發(fā)生。有報(bào)道認(rèn)為，在肝臟組織學(xué)上有橋接纖維化的丙型肝炎患者中，16有食管靜脈曲張，沒(méi)有靜脈曲張的患者以每年8的速度發(fā)展為靜脈曲張。是否發(fā)生靜脈曲張的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子為HVPG10 mmHg。較小直徑的曲張靜脈以每年8的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈。食管胃靜脈曲張發(fā)生情況食管胃靜脈曲張出血情況靜脈曲張出血的年發(fā)生率為5%15較為重要的預(yù)測(cè)因子為曲張靜脈的直徑，其他預(yù)測(cè)因子包括失代償期肝硬化和紅色征。出血6周內(nèi)的病死率可達(dá)20左右。食管胃靜脈曲張出血情況若出血24 h內(nèi)HVPG20 mmHg，入院1周內(nèi)早期再出血的高風(fēng)險(xiǎn)率或止血失敗率為83，1年病死率為64。壓力低于此數(shù)值者，相應(yīng)事件的發(fā)生率僅為29

4、和20。未治療的患者后期再出血率約為60，大部分發(fā)生在首次出血后的12年內(nèi)。食管胃靜脈曲張出血情況曲張靜脈壁張力是決定其是否破裂的主要因素。血管直徑是決定血管壁張力的因素之一。相同血管內(nèi)壓力下，血管直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂。決定血管壁張力的另一因素為曲張靜脈內(nèi)壓力，后者與HVPG直接相關(guān)。食管胃靜脈曲張出血情況HVPG下降會(huì)導(dǎo)致曲張靜脈壁張力降低，從而減少破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。一般認(rèn)為，HVPG低于12 mmHg者不會(huì)發(fā)生靜脈曲張出血。HVPG較基線值下降超過(guò)20者，再出血風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)顯著下降。HVPG降低至12 mmHg以下或較基線值下降至少20者(“HVPG應(yīng)答者”) 不僅靜脈曲張出血復(fù)發(fā)

5、的機(jī)會(huì)減少，發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)降低。食管胃靜脈曲張出血的診斷臨床表現(xiàn):凡肝硬化患者,出現(xiàn)嘔血、黑便、便血及周?chē)h(huán)衰竭征象,如頭昏、面色蒼白、心率增加、血壓降低等,均應(yīng)考慮EGVB。但需除外門(mén)靜脈高壓性胃黏膜病變、肝硬化并發(fā)上消化道潰瘍出血。此外,尚需與口、鼻、咽部或呼吸道病變出血、服用鉍劑和鐵劑以及食用動(dòng)物血等引起的糞便發(fā)黑相鑒別。食管胃靜脈曲張出血的診斷內(nèi)鏡檢查:內(nèi)鏡檢查(出血48h內(nèi)進(jìn)行 )是確診EGVB的可靠方法。一旦患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,在充分準(zhǔn)備的條件下即可施行內(nèi)鏡檢查,見(jiàn)有食管或胃曲張靜脈出血, EGVB診斷即可成立。內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)粗大曲張靜脈和胃內(nèi)血液而無(wú)其他可以

6、識(shí)別的出血原因,EGVB診斷也可成立。根據(jù)食管曲張靜脈的大小,可分為3度.食管曲張靜脈分級(jí)食管胃靜脈曲張出血的治療對(duì)于中等量及大量出血的早期治療措施主要是糾正低血容量性休克，止血，防止胃腸道出血相關(guān)并發(fā)癥、監(jiān)測(cè)生命體征和尿量恢復(fù)血容量:維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，HB在80g/L以上強(qiáng)調(diào)血容量的恢復(fù)要謹(jǐn)慎，過(guò)渡輸血或輸液導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血，避免僅用氯化鈉溶液補(bǔ)足液體，避免加重腹水和血管外液體的蓄積血容量充足的指針：收縮壓90120mmHg；脈搏40ml/h;血鈉140mmol/LEGVB的止血措施藥物治療內(nèi)鏡治療介入治療外科手術(shù)等藥物治療目前認(rèn)為有效的止血藥物主要有血管加壓素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)

7、似物(如奧曲肽)、質(zhì)子泵抑制劑等,適用于無(wú)法施行內(nèi)鏡治療或止血失敗者,或與內(nèi)鏡治療聯(lián)合應(yīng)用。其他止血藥物如巴曲酶、凝血酶、甲氧氯普胺、多潘立酮等尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,各種凝血因子、新鮮血小板和維生素K可用于肝硬化凝血機(jī)制障礙者,但效果未明。藥物治療生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物（包括十四肽生長(zhǎng)抑素、八肽生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、伐普肽（vapreotide）等 ）：生長(zhǎng)抑素通過(guò)抑制胰高血糖素等擴(kuò)血管激素的釋放,間接收縮內(nèi)臟血管,減少門(mén)靜脈血流和壓力、奇靜脈血流和曲張靜脈內(nèi)壓力;生長(zhǎng)抑素還可抑制腸道積血引起的胃腸充血效應(yīng)。生長(zhǎng)抑素及其長(zhǎng)效類(lèi)似物控制出血效果等于或優(yōu)于血管加壓素和內(nèi)鏡下曲張靜脈硬化治療(EIS)等,副作

8、用比血管加壓素少。生長(zhǎng)抑素或奧曲肽與內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎治療(EVL)或EIS聯(lián)合應(yīng)用,效果優(yōu)于單一藥物或內(nèi)鏡治療。目前推薦給藥方法:奧曲肽(如善寧)50g先靜脈推注（快速靜脈內(nèi)滴注 ）,后以50g/h靜脈維持，首次控制出血率為8590，無(wú)明顯不良反應(yīng)，使用5 d或更長(zhǎng)時(shí)間 。生長(zhǎng)抑素(如思他寧)250g靜推后,以250g/h靜脈維持5 d或更長(zhǎng)時(shí)間,如仍有出血,可增加劑量至500g/h維持。伐普肽是新近人工合成的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，用法為起始劑量50 g，之后50 g/h靜脈滴注（國(guó)內(nèi)尚未上市） 藥物治療血管加壓素及其類(lèi)似物：血管加壓素減少門(mén)脈血流量、門(mén)體側(cè)支循環(huán)血流量和曲張靜脈壓力，止血率60%

9、 80%,但不降低再出血率和病死率，而且不良反應(yīng)較多（如：心臟及外周器官缺血、心律不齊、高血壓、腸缺血）。合用硝酸甘油可增強(qiáng)血管加壓素的降門(mén)脈壓力作用,減少其心血管副作用,提高止血有效率和耐受性,對(duì)存活率無(wú)影響。但聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)高于特利加壓素、生長(zhǎng)抑素及類(lèi)似物。因此為減少不良反應(yīng)，靜脈持續(xù)使用最高劑量血管加壓素的時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24 h。國(guó)內(nèi)仍可用垂體后葉素替代血管加壓素。一般推薦血管加壓素0.20.4 U/min連續(xù)靜脈泵入，最高可加至0.8 U/min,聯(lián)合硝酸甘油1050g/min靜滴。不推薦使用硝酸甘油透皮貼劑。三甘氨酰基賴(lài)氨酸加壓素(特利加壓素 )是血管加壓素的合成類(lèi)似物,注射后門(mén)靜

10、脈藥理效應(yīng)持久,可提高止血率和生存率,隨機(jī)雙盲研究證實(shí)能降低病死率。其止血效果優(yōu)于血管加壓素,與生長(zhǎng)抑素、血管加壓素聯(lián)用硝酸甘油和內(nèi)鏡治療相當(dāng);與EIS聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。一般推薦起始劑量為每4小時(shí)2 mg，出血停止后可改為每日2次、每次1 mg。一般維持5 d，以預(yù)防早期再出血。藥物治療(3) H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑能提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過(guò)早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，臨床常用。 (4)抗生素的應(yīng)用：活動(dòng)性出血時(shí)常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水腫，預(yù)防性使用抗生素有助于止血，并可減少早期再出血及預(yù)防感染。薈萃分析表明

11、，抗生素可通過(guò)減少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性靜脈曲張破裂出血者應(yīng)短期應(yīng)用抗生素，可使用喹諾酮類(lèi)抗生素，對(duì)喹諾酮類(lèi)耐藥者也可使用頭孢類(lèi)抗生素。氣囊壓迫可使出血得到有效控制，但出血復(fù)發(fā)率高。當(dāng)前只用于藥物治療無(wú)效的病例或作為內(nèi)鏡下治療前的過(guò)渡療法，以獲得內(nèi)鏡止血的時(shí)機(jī)。目前已很少應(yīng)用單氣囊止血。注意其并發(fā)癥，包括吸入性肺炎、氣管阻塞等，嚴(yán)重者可致死亡。進(jìn)行氣囊壓迫時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情824 h放氣1次，拔管時(shí)機(jī)應(yīng)在血止后24 h，一般先放氣觀察24 h若仍無(wú)出血即可拔管。內(nèi)鏡治療目的是控制急性食管靜脈曲張出血，并盡可能使靜脈曲張消失或減輕以防止其再出血。內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)、硬

12、化劑或組織黏合劑（氰基丙烯酸鹽）注射治療。藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療是目前治療急性靜脈曲張出血的主要方法之一，可提高止血成功率。套扎治療（EVL）適應(yīng)證：急性食管靜脈曲張出血；外科手術(shù)后食管靜脈曲張?jiān)侔l(fā)；中重度食管靜脈曲張雖無(wú)出血史但存在出血危險(xiǎn)傾向（一級(jí)預(yù)防）；既往有食管靜脈曲張破裂出血史（二級(jí)預(yù)防）。 禁忌證：有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌證；出血性休克未糾正；肝性腦病期；過(guò)于粗大或細(xì)小的靜脈曲張。套扎治療（EVL）療程：首次套扎間隔1014 d可行第2次套扎，直至靜脈曲張消失或基本消失。建議療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，然后每隔3個(gè)月復(fù)查第2、3次胃鏡；以后每612個(gè)月進(jìn)行胃鏡檢查，如有復(fù)發(fā)則在必要時(shí)行追加治

13、療。 術(shù)后處理：術(shù)后一般禁食24 h，觀察有無(wú)并發(fā)癥如：術(shù)中出血（曲張靜脈套勒割裂出血）、皮圈脫落（早期再發(fā)出血）、發(fā)熱及局部哽噎感等。常規(guī)使用抗生素和制酸劑治療 硬化治療（EIS）適應(yīng)證：同套扎治療。對(duì)于不適合套扎治療的食管靜脈張者，也可考慮應(yīng)用EIS。 禁忌證：有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌證；出血性休克未糾正；肝性腦病期；伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、大量腹水或出血搶救時(shí)應(yīng)根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)院情況而定。硬化治療（EIS）療程：第1次硬化治療后，再行第2、3次硬化治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。每次硬化治療間隔時(shí)間約1周。第1療程一般需35次硬化治療。建議療程結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，每隔3個(gè)月復(fù)查第2、3次

14、胃鏡，612個(gè)月后再次復(fù)查胃鏡。發(fā)現(xiàn)靜脈再生必要時(shí)行追加治療。 硬化治療（EIS）術(shù)后處理：禁食68 h后可進(jìn)流質(zhì)飲食；注意休息；適當(dāng)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染；酌情應(yīng)用降門(mén)靜脈壓力藥物及抑酸劑；嚴(yán)密觀察出血、穿孔、發(fā)熱、敗血癥及異位栓塞等并發(fā)癥征象。組織黏合劑治療適應(yīng)證：急性胃靜脈曲張出血；胃靜脈曲張有紅色征或表面糜爛且有出血史（二級(jí)預(yù)防）。方法：三明治夾心法?？偭扛鶕?jù)胃曲張靜脈的大小進(jìn)行估計(jì)，最好一次將曲張靜脈閉塞。1周、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)復(fù)查胃鏡?？芍貜?fù)治療直至胃靜脈閉塞。術(shù)后處理：同硬化治療，給予抗生素治療57 d，注意酌情應(yīng)用抑酸藥。組織黏合劑療法有效而經(jīng)濟(jì)，但組織黏合劑治療后可發(fā)生排

15、膠出血、敗血癥和異位栓塞等并發(fā)癥，且有一定的操作難度及風(fēng)險(xiǎn)。 小 結(jié)套扎治療、硬化治療和組織黏合劑注射治療均是治療食管胃靜脈曲張出血的一線療法，但臨床研究證明，其控制效果與生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物相似，因此在活動(dòng)性食管胃靜脈曲張出血時(shí)，應(yīng)首選藥物治療或藥物聯(lián)合內(nèi)鏡下治療。有研究顯示，聯(lián)用套扎和硬化治療有一定的優(yōu)勢(shì)，并發(fā)癥較少、根除率較高、再出血率較低。 小 結(jié)選用何種內(nèi)鏡治療方法應(yīng)結(jié)合醫(yī)院具體條件、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和患者病情綜合考慮。硬化和套扎療法以其安全有效、并發(fā)癥少成為食管靜脈曲張的一線療法。對(duì)于胃底靜脈曲張出血患者，有條件時(shí)建議使用組織黏合劑進(jìn)行內(nèi)鏡下閉塞治療，在某些情況下也可使用內(nèi)鏡下套扎治療。對(duì)不

16、能控制的胃底靜脈曲張出血，介入治療或外科手術(shù)亦是有效的搶救措施 。介入治療 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)-體靜脈支架分流術(shù)（TIPS）： 能在短期內(nèi)明顯降低門(mén)靜脈壓，因此推薦用于治療門(mén)靜脈高壓和食管胃靜脈曲張破裂出血。與外科門(mén)-體分流術(shù)相比，TIPS具有創(chuàng)傷小、成功率高、降低門(mén)靜脈壓力效果可靠、可控制分流道直徑、能同時(shí)行斷流術(shù)（栓塞靜脈曲張）、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。TIPS對(duì)急診靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達(dá)9099。 但其中遠(yuǎn)期（1年）療效尚不十分滿意。影響療效的主要因素是術(shù)后分流道狹窄或閉塞，主要發(fā)生在術(shù)后612個(gè)月。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)-體靜脈支架分流術(shù)（TIPS）適應(yīng)證：食管、胃底靜脈曲張破裂大出血保守治

17、療（藥物、內(nèi)鏡下治療等）效果不佳；外科手術(shù)后再發(fā)靜脈曲張破裂出血；終末期肝病等待肝移植術(shù)期間靜脈曲張破裂出血等待處理。有爭(zhēng)議的適應(yīng)證：肝功能Child-Pugh C級(jí)，尤其是血清膽紅素、肌酐和凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值高于正常值上限者，除非急診止血需要，不宜行TIPS；門(mén)靜脈高壓性胃病，經(jīng)保守治療無(wú)效者等。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)-體靜脈支架分流術(shù)（TIPS）禁忌證：救治急診靜脈曲張破裂大出血時(shí)TIPS無(wú)絕對(duì)禁忌證。但在下列情況下應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度：重要臟器（心、肺、肝、腎等）功能?chē)?yán)重障礙者；難以糾正的凝血功能異常；未能控制的感染性疾病，尤其存在膽系感染者；肺動(dòng)脈高壓存在右心功能衰竭者；頑固性肝性腦病；多囊肝或多發(fā)性肝囊腫（容易導(dǎo)致囊腔內(nèi)出血）；肝癌合并重度靜脈曲張；門(mén)靜脈海綿樣變性。其他介入療法經(jīng)球囊導(dǎo)