垂體生長激素瘤的診斷與治療課件

1、肢端肥大癥的診治進(jìn)展 肢端肥大癥的診治進(jìn)展 內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202生 長 激 素 的 調(diào) 控 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119(11):3189-3202 N ENGL J MED 2019;355:25

2、58-73生 長 激 素 異 常 分 泌 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 分 子 機(jī) 制J C I 2009;119(11):3189-3202生J C I 2009;119(11):3189-3202生 長 激 素 瘤 發(fā) 生 的 相 關(guān) 基 因J C I 2009;119(11):3189-3202生內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病

3、、危害及臨床J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119(11):3189-3202肢端肥大癥流行病學(xué)發(fā)病率：3/百萬人年（Melmed S ，2019） 3-4/百萬人年（Cook DM，2019）患病率：60/百萬 95% 為生長激素瘤 Melmed S. N ENGL J MED 2019,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225肢端肥大癥流行病學(xué)發(fā)病率：3/百萬人年（Melmed S ，肢端肥大癥流行病學(xué)延誤診斷 7-10 年 診斷科室: 內(nèi)科醫(yī)生 40% 眼科

4、口腔科 婦科 風(fēng)濕科 呼吸科 N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大癥流行病學(xué)延誤診斷 7-10 年N ENGL J M肢端肥大癥的危害高致病率和致死率 生長激素（GH） 過度分泌導(dǎo)致的代謝后果生長激素瘤體直接壓迫作用肢端肥大癥的危害高致病率和致死率肢端肥大癥的危害高致病率頭顱局部受壓：頭痛、視野缺失、顱神經(jīng)麻痹 （80%）骨骼畸形：大關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)病(70%) 心臟結(jié)構(gòu)和功能變化：心律失常、高血壓、瓣膜病（60%）呼吸功能障礙：睡眠呼吸暫停綜合征（50%）腫瘤：有爭議 患結(jié)腸癌風(fēng)險增加2倍N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大癥的危害高致

5、病率N ENGL J MED 2019;肢端肥大癥的危害高致死率 1.48 高血壓高血糖或糖尿病心臟病睡眠呼吸暫停高GH（2-2.5ug/L)、大齡、長病程、高血壓 死亡率高高IGF-1死亡率高 獨(dú)立預(yù)測因素： GH IGF-1N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大癥的危害高致死率 1.48 N ENGL J M肢端肥大癥臨床特征 N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大癥臨床特征 N ENGL J MED 2019;35肢端肥大癥診斷顯著的臨床特征生長激素異常分泌所致生化改變病變定位肢端肥大癥診斷顯著的臨床特征內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、

6、肢端肥大癥流行病、危害及臨床特征3、肢端肥大癥的診斷指標(biāo)分析4、肢端肥大癥的治療選擇5、肢端肥大癥的隨訪策略內(nèi)容:1、生長激素的調(diào)控2、肢端肥大癥流行病、危害及臨床生化診斷指標(biāo)生長激素（GH）正常人脈沖式分泌，晝夜節(jié)律 0.6ng/ml 60ng/ml肢端肥大癥患者 多數(shù)顯著升高 ,節(jié)律缺失 范圍大 1ng/ml 100ng/ml部分患者 GH水平低，但I(xiàn)GF-1水平仍高，提示腫瘤存在 術(shù)后1/3 患者最低GH1ng/ml， IGF-1水平高GH 0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大癥 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。

7、 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會生化診斷指標(biāo)生長激素（GH）COOK D M , et al生長激素測定影響因素生長激素脈沖式分泌的特性及對睡眠的敏感性年齡和營養(yǎng)狀態(tài)的影響生長激素測定方法的差異、缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)性差 方法間差異大推薦用重組的人生長激素作為校正的參照 N ENGL J MED 2019;355:2558-73生長激素測定影

8、響因素生長激素脈沖式分泌的特性及對睡眠的敏感性生化診斷指標(biāo)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)篩選肢端肥大癥的敏感指標(biāo) 同性別、年齡段正常人群水平做標(biāo)準(zhǔn) 絕大部分肢端肥大癥患者升高，不升高者罕見 穩(wěn)定、與24小時平均GH水平顯著相關(guān) GH高到一定水平（20ug/L）呈現(xiàn)平臺 預(yù)后觀察的有效指標(biāo) COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):318

9、9-3202生化診斷指標(biāo)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)COOK D 生化診斷指標(biāo)口服葡萄糖抑制GH試驗(yàn)(75 g OGTT)應(yīng)用40余年，診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分鐘采血 測定GH水平 判定標(biāo)準(zhǔn)：有爭議 常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大癥 需結(jié)合IGF-1水平 GH 應(yīng) 3次/日 皮下注射）最大抑制作用在2小時內(nèi)，持續(xù)6小時50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢復(fù)正常 長效制劑（1次/14-28天 肌肉注射）作用與短效相似，更穩(wěn)定，順應(yīng)性提高奧曲肽對致密顆粒型生長激素瘤效果更佳COOK D M ,

10、et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 生長抑素類似物-有效性和副作用有效性COOK D M ,生長抑素類似物-有效性和副作用葡萄糖抑制后GH 1ng/ml，IGF-1水平正常1年后隨訪改善受損的心臟功能，未完全恢復(fù)部分患者前列腺縮小睡眠呼吸暫停改善肢端肥大癥癥狀改善 頭痛、出汗、關(guān)節(jié)痛 75%垂體腫瘤縮小 30-50% COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 垂體術(shù)后未緩解用藥控制腫瘤

11、首選？生長抑素類似物-有效性和副作用葡萄糖抑制后GH 900ng/ml） 生長抑素類似物治療后糖代謝紊亂加重COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 藥物治療生長激素受體拮抗劑Prgvisomant培維索孟多巴胺受體激動劑作用機(jī)制N ENGL J MED 2019;355:2558-73多巴胺受體激動劑作用機(jī)制N ENGL J MED 2019;藥物治療多巴胺受體激動劑Cabergoline卡麥角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% I

12、GF-1水平低于300ng/ml半數(shù)患者腫瘤顯著縮小作用效果較生長抑素類似物和GH受體拮抗劑弱與生長抑素類似物合用較單藥好不良反應(yīng)： 胃腸道不適 體位性低血壓 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 國內(nèi)只有溴隱亭可供藥物治療多巴胺受體激動劑Cabergoline卡麥角林 治療藥物特征比較COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 治療藥物特征比較COOK D M ,

13、et al. AACE放射治療垂體瘤術(shù)后常規(guī)治療方法常規(guī)治療顯效時間 10-20年近年熱點(diǎn)-立體聚焦放射治療 伽碼刀(Gamma knife) 質(zhì)子束(proton beam) 直線加速器(Linear accelerator)缺乏不同方法間比較，但聚焦放射治療較常規(guī)放療生化緩解時間早COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治療垂體瘤術(shù)后常規(guī)治療方法COOK D M , et a放射治療適應(yīng)癥垂體GH瘤術(shù)后，殘留瘤體組織者與藥物聯(lián)用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-1

14、2個月停藥物，評估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂體功能COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治療適應(yīng)癥垂體GH瘤術(shù)后，殘留瘤體組織者COOK D 放射治療注意的問題非一線治療方法依據(jù)殘存瘤體的體積和位置 立體聚焦發(fā)射治療不適用于腫瘤距離視交叉或視神經(jīng) 5mm以內(nèi)者放射治療可能影響生育 治療前患者知情同意 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治療注

15、意的問題非一線治療方法COOK D M , et放射治療方式選擇缺乏相應(yīng)的比較研究（常規(guī)Vs 立體聚焦）立體聚焦放療較常規(guī)分割放療緩解早 常規(guī)分割放療評估標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一 以往GH5-10ng/ml ， 現(xiàn)在GH 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH5ng/ml 77%(87例) 5年 GH2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例) 伽碼刀(Gamma knife) 2年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例)COOK D M , et al. AACE Acromegaly G

16、uidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治療方式選擇缺乏相應(yīng)的比較研究（常規(guī)Vs 立體聚焦）C放射治療國內(nèi)資料伽碼刀(Gamma knife) 2019-2019 41例(同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院) 癥狀改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范圍) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 問題: 觀察平均時間 GH正常標(biāo)準(zhǔn) IGF-1未列入觀測指標(biāo)林偉標(biāo),等. 立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志 2009;22(2):94-97放射治療國內(nèi)資料伽碼刀(Gamma knife)林偉標(biāo),等放射治療并發(fā)癥、復(fù)發(fā)預(yù)防可能的并發(fā)癥垂

17、體功能低下 常規(guī)分割放療 長期隨訪 100% 伽碼刀 新發(fā) 28%（63例）失明放射性壞死放射區(qū)域內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)防？復(fù)發(fā)率2-14%。若手術(shù)完整切除，不用放療預(yù)防復(fù)發(fā)COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治療并發(fā)癥、復(fù)發(fā)預(yù)防可能的并發(fā)癥COOK D M , N ENGL J MED 2019;355:2558-73不同治療方法特點(diǎn)比較N ENGL J MED 2019;355:2558-73不J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119

18、(11):3189-3202COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 治療流程COOK D M , et al. AACE Acromeg監(jiān)測與隨訪目的: 嚴(yán)格控制生化指標(biāo)(GH和IGF-1)以降低并發(fā)癥,減少死亡率時間及項(xiàng)目:術(shù)后1天及出院時，測定GH和IGF-1水平生化和臨床顯示疾病非進(jìn)展者 復(fù)查生化功能試驗(yàn)和垂體MRI 1次/年生化顯示疾病進(jìn)展，臨床無進(jìn)展者 開始治療，已治療者需調(diào)整治療方案 復(fù)查垂體MRI 1次/年有臨床癥狀者 開始或調(diào)整治療至癥狀消失N ENGL J MED 2019;355:2558-73中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會監(jiān)測與隨訪目的:N ENGL J MED 2019;355:J C I 2009;119(11):3189-3202中國肢端肥大癥診治規(guī)范 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌和神經(jīng)外科學(xué)分會根據(jù)生化結(jié)果指導(dǎo)治療我國指南：*術(shù)后3個月復(fù)查OGTT 抑制GH試驗(yàn)*術(shù)后半年復(fù)查MRI、OGTT抑制GH試驗(yàn)，評估并發(fā)癥J C I 2009;119(11):3189-3202根監(jiān)測與隨訪合并癥 垂體儲備功能：垂體-腎