離子通道藥理學(xué)

1、離子通道藥理學(xué)第1頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五離子通道按激活方式分為兩類：（1）電壓門控離子通道（voltage gated channels），即膜電壓變化激活的離子通道。通道開、關(guān)一方面是與膜電位有關(guān)（voltage-dependent），另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān)（time-dependent），按通過的離子命名。如鈉通道、鈣通道、鉀通道和氯通道四大類。 （2）化學(xué)門控離子通道（ligand gated channels），由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合而開啟，按遞質(zhì)或受體命名。二、離子通道的分類第2頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59

2、分，星期五IonChannelsReceptorsas EnzymesG Protein-Coupled receptor systemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTP GDP G Protein-Coupled Receptor Effect 配體門控性離子通道，也稱作受體型離子通道存在于快反應(yīng)細(xì)胞膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細(xì)胞膜形成1個(gè)亞單位，約45個(gè)這樣的亞單位組成跨膜離子通道，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，產(chǎn)生興奮或抑制效應(yīng)。N型乙酰膽堿、- 氨基丁酸(GABA) 受體等。第3頁，共20頁，2022年，5月20日，1

3、0點(diǎn)59分，星期五（一）鈉通道 鈉通道（sodium channels）是選擇性允許Na+ 跨膜通過的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道均為電壓門控離子通道，主要功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。因而心肌細(xì)胞動(dòng)作電位（action potential, AP）的上升相取決于鈉通道，即0期?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。 鈉通道的分類 根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑TTX和-conotoxin (CTX)的敏感性不同分為3類：（1）神經(jīng)類鈉通道：對(duì)TTX敏感性高，而對(duì)CTX敏感性低。（2）骨骼肌類鈉通道：對(duì)TTX和CTX敏感性均高。（3）心肌類鈉通道：對(duì)TTX和CTX敏感性

4、均低。 心肌鈉通道，激活所需要的電壓高、失活速度快、引起動(dòng)作電位（action potential, AP）的0期去極化 。 離子電流以正離子流動(dòng)的方向確定離子流方向。正離子內(nèi)流，引起膜去極化；外流，膜產(chǎn)生超極化。 第4頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五（二）鈣通道 鈣通道（calcium channels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（Ca2+o）內(nèi)流的離子通道。它存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+（Ca2+i）濃度的主要途徑。 1.電壓門控鈣通道（voltage-gated Ca2+ channels）：目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6種亞型的電壓依

5、賴性鈣通道。第5頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五 這類通道存在于細(xì)胞器如肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum, SR）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。由于三磷酸肌醇（inositol triphosphate, IP3）或Ca2+等第二信使激活細(xì)胞器上相應(yīng)受體而引起通道開放，故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道。當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，電壓門控鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)Ca2+突然增加而觸發(fā)Ca2+釋放，從而引起細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)等生理活動(dòng)，這一過程稱為Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放。 2.受體調(diào)控性鈣通

6、道（receptor-operated Ca2+ channels）第6頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五（三）鉀通道 鉀通道（potassium channel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。自1987年成功地克隆出第一個(gè)鉀通道基因后，現(xiàn)已克隆出幾十種亞型。其中，鉀通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活性中起重要作用。 鉀通道按其電生理特性不同分為電壓依賴性鉀通道、鈣依賴性鉀通道及內(nèi)向整流鉀通道。第7頁，共20頁，2022年，5月20日，1

7、0點(diǎn)59分，星期五1電壓依賴性鉀通道（voltage-dependent K+ channels）（1）延遲整流鉀通道（delayed rectifier K+ channels） 此類通道稱為Kv通道，其電流為Ik。Kv通道共有9個(gè)亞型，Kv1、Kv2、Kv3Kv9。Kv通道在去極化時(shí)激活而產(chǎn)生外向電流。這類通道廣泛分布于各種組織細(xì)胞，與膜的復(fù)極化有關(guān)。 在心肌細(xì)胞，存在兩種主要的延遲整流鉀通道，它們參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過程，其電流為Iks、Ikr。根據(jù)其激活動(dòng)力學(xué)，Iks為慢激活整流鉀電流，其激活時(shí)間大于3s， Ikr為快激活整流鉀電流，激活時(shí)間僅150ms。Iks、Ikr為心肌細(xì)

8、胞動(dòng)作電位復(fù)極3期的主要離子流。類抗心律失常藥物選擇性阻滯Ikr，使動(dòng)作電位時(shí)程延長。第8頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五（2）瞬時(shí)外向鉀通道（transient outward K+ channels） 此類鉀通道被稱為KA通道，其電流為IA或Ito。KA通道在去極化明顯時(shí)才能激活，其產(chǎn)生外向電流無整流特性，參與動(dòng)作電位1期的復(fù)極過程。該通道激活迅速、失活快。Ito可分為對(duì)4-氨基吡啶（4-AP）敏感的鉀電流Ito1，以及對(duì)鈣敏感的Ito2，實(shí)為鈣依賴性氯電流。Ito1可被4-AP阻滯，Ito2可被ryanodine阻滯。 第9頁，共20頁，2022年，5月20日，

9、10點(diǎn)59分，星期五（3）起博電流（pacemaker channels, If） If是非特異性陽離子電流，即由一種以上單價(jià)陽離子，如K+和Na+共同攜帶的離子電流。是竇房結(jié)、房室結(jié)和希浦系統(tǒng)的起搏電流之一。 If電生理特性：If是由膜超極化激活的隨時(shí)間而逐漸增加的內(nèi)向電流，其閾電位在-50-70mV左右；If對(duì)Cs+敏感，0.5mM Cs+幾乎將If完全阻滯； 腎上腺素（Adr）促進(jìn) If的激活，If電流增加，這是交感神經(jīng)刺激加快心率的離子基礎(chǔ)之一；If受乙酰膽堿（Ach）的調(diào)節(jié)，Ach可抑制If，使心率減慢，故一般認(rèn)為副交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)減慢心率的機(jī)制是因?yàn)锳ch抑制If的結(jié)果。Ach的

10、作用與Adr正相反。 第10頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五 此類鉀通道為KCa，其電流為Ik(Ca)。ICa是一類具有電壓和Ca2+依賴性的鉀通道。去極化和提高Ca2+i濃度均可激活而使其開放，K+外流使膜復(fù)極化或超極化。分布于血管平滑肌，直接參與血管張力的調(diào)節(jié)，具有較大的生理意義。該通道開放時(shí)，K+外流使膜復(fù)極化或超極化，同時(shí)引起血管擴(kuò)張。因此當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞去極化和Ca2+進(jìn)入細(xì)胞時(shí)， KCa將起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。2鈣依賴性鉀通道(Ca2+-dependent K+ channels)第11頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五3內(nèi)向整流鉀通

11、道（inward rectifier K+ channels）這類鉀通道都具有內(nèi)向整流特性，其中比較重要的有三種：內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。（1）內(nèi)向整流鉀通道（inward rectifier K+ channels）：該通道在心肌細(xì)胞稱為KIR（Kir2.1），其電流為Ik1。在心肌細(xì)胞（心室?。琄IR通道也參與AP的3相復(fù)極，但主要維持4相靜息電位，防止由于Na+-K+泵的作用使膜超極化大于鉀平衡電位（EK）。第12頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五 該通道被稱為KATP（Kir6.2）通道，其電

12、流為IK(ATP)，KATP為代謝性調(diào)節(jié)K+外流通道。 KATP通道激活和失活受細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP的比率影響，在正常生理情況下，該通道處在失活狀態(tài)，只有在缺氧、能量耗竭及ATP減少時(shí)，通道才逐漸被激活而開放。阻滯劑為格列本脲（glibenclamide）和甲苯磺丁脲（tolbutamide）等。通常所稱的鉀通道開放劑就是指激活KATP通道的藥物，代表藥物有吡那地爾（pinacidil）等 。（2）ATP敏感的鉀通道（ATP-sensitive K+ channels）第13頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五（3）乙酰膽堿激活的鉀通道（acetylcholine-act

13、ivated K+ channels） 該類通道稱為KAch（Kir3）通道，其電流為Ik(Ach)。它存在于心臟的竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞。主要由Ach和GTP激活，亦可被超極化激活。Ach作用于M受體而激活此通道，增加舒張電位而導(dǎo)致負(fù)性頻率作用。Ach的濃度升高增加其開放概率。第14頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五第15頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五三、離子通道的分子結(jié)構(gòu)及門控機(jī)制 1電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu) 鈉、鈣和鉀電壓門控通道在分子結(jié)構(gòu)上有許多相似之處，離子通道蛋白是多亞基（subunits）構(gòu)成的復(fù)合體。其中，構(gòu)成孔道部分的

14、是亞基。各種電壓依賴的離子通道的亞基均在膜上形成四個(gè)跨膜區(qū)（D1-D4）,鈉、鈣通道的四個(gè)跨膜區(qū)由共價(jià)鍵連接成四倍體位于同一肽鏈，整個(gè)亞基只有一個(gè)N-末端和一個(gè)C-末端。鉀通道的亞基只有一個(gè)跨膜區(qū)，功能性鉀通道是四個(gè)亞基由非共價(jià)鍵連接而成的四聚體。每個(gè)跨膜區(qū)由6個(gè)呈螺旋式的跨膜片段（transmembrane segmants, S1-S6）及其間的連結(jié)肽鏈所組成。連接S5-S6的肽鏈部分貫穿于膜內(nèi)，是形成親水性孔道而有選擇性地讓離子通過的部分，稱為孔道區(qū)（pore region）或P區(qū)。另一個(gè)重要的肽段是S4 , S4共帶48個(gè)正電荷，當(dāng)膜電位變化時(shí)，S4螺旋構(gòu)型即發(fā)生變化，通道開放，故S4

15、被稱為電壓門控性離子通道的電壓感受器（voltage sensor）。 第16頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五第17頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五2內(nèi)向整流鉀通道的分子結(jié)構(gòu) 具有內(nèi)向整流性鉀通道，主要指KIR，KACh，KATP等，他們與Kv通道一樣由4個(gè)亞單位對(duì)稱排列而成，但每個(gè)亞單位只有2個(gè)跨膜螺旋片段（M1和M2），兩者由H5連接。第18頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五3.離子通道的門控機(jī)制電壓依賴性鈉通道受膜電位的影響，在不同電壓影響下，通道蛋白發(fā)生構(gòu)象變化而使通道不斷轉(zhuǎn)換于靜息態(tài)（resting state）、開放狀態(tài)（open state）和失活狀態(tài)（inactive state）。第19頁，共20頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)59分，星期五通道內(nèi)側(cè)有m激活閘門和h失活閘門來控制通道的開啟和關(guān)閉。靜息時(shí)，m門位于通道內(nèi)，使通道處于關(guān)閉狀態(tài)，即靜息態(tài)；興奮時(shí)，在去極化作用下，m閘門激活而移出通道外，使通道開放，Na+內(nèi)流，即為激活態(tài)；但在去極化作用下，原