必存的臨床應(yīng)用與研究課件

1、必存的臨床應(yīng)用與研究中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科胡學(xué)強(qiáng)必存的臨床應(yīng)用與研究中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科必存的臨床應(yīng)用與研究課件 神經(jīng)保護(hù)治療臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個(gè)變革性概念。強(qiáng)調(diào)“早期”與“保護(hù)”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進(jìn)行了許多研究，但由于治療時(shí)間窗過(guò)短而受限，僅較少患者能接受該療法。近年來(lái)更多學(xué)者把希望寄托在不同機(jī)制神經(jīng)能保護(hù)劑的應(yīng)用及開(kāi)發(fā)上。 神經(jīng)保護(hù)治療臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個(gè)變革性概念。 神經(jīng)元保護(hù)劑 系指能抑制或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。 缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑 缺血所致的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元死亡過(guò)程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱(chēng)為缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷

2、的預(yù)防、抑制制劑亦稱(chēng)神經(jīng)元保護(hù)劑。 神經(jīng)元保護(hù)劑腦動(dòng)脈閉塞缺血區(qū) 腦組織60分鐘后壞死其周邊側(cè)支循環(huán)代償半暗區(qū) 多數(shù)神經(jīng)元處于可逆生存狀態(tài)神經(jīng)元代謝維持在細(xì)胞膜泵衰竭水平之上電活動(dòng)水平之下膜結(jié)構(gòu)尚未破壞 壞死、凋亡、電抑制與正常神經(jīng)元交互雜存 腦動(dòng)脈閉塞缺血區(qū) 缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周?chē)?、功能受損、但結(jié)構(gòu)完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。半暗帶是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，隨著時(shí)間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴(kuò)展，半暗帶 向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。 缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周?chē)?、功能受損、但結(jié)構(gòu)腦缺血半暗帶(ischemic penumbra)神經(jīng)保護(hù)治療的主要目標(biāo)及時(shí)機(jī)腦缺血性病變的超早期(

3、1-6h)病變區(qū)腦組織常無(wú)明顯改變，可見(jiàn)部分血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周?chē)娜毖氚祹?ischemic penumbra) 組成。中心壞死區(qū)由于嚴(yán)重的完全性缺血致腦細(xì)胞死亡；缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)，損傷仍為可逆的，腦代謝障礙可得以恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。腦缺血半暗帶(ischemic penumbra)神經(jīng)保護(hù)治腦血流量低 缺血性神經(jīng)元損傷 能量衰竭 神經(jīng)遞質(zhì)變化， 興奮性氨基酸(EAA)釋放增加， 細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)， 自由基生成多, 細(xì)胞酸中毒、水腫、 凋亡基

4、因激活等腦血流量低 神經(jīng)保護(hù)劑干預(yù)阻斷缺血瀑布保護(hù)缺血損傷仍有活力的神經(jīng)元阻斷細(xì)胞壞死不同環(huán)節(jié)延長(zhǎng)腦細(xì)胞耐受缺血時(shí)間延長(zhǎng)治療時(shí)窗逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)減少梗死容積神經(jīng)保護(hù)劑干預(yù) 常用的神經(jīng)保護(hù)劑及可能的治療時(shí)間窗不同機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)在不同治療時(shí)間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序貫性作用，以提高臨床療效。各種神經(jīng)保護(hù)劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進(jìn)一步證實(shí)。各種神經(jīng)保護(hù)劑。 常用的神經(jīng)保護(hù)劑及可能的治療時(shí)間窗不同機(jī)制的神經(jīng)依達(dá)拉奉（必存） 新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實(shí)驗(yàn)顯示有效。依達(dá)拉奉（必存） 新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作2依達(dá)拉

5、奉：25年基于酚類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對(duì)酮-烯醇互變異構(gòu)性的多種化合物進(jìn)行研究，開(kāi)發(fā)了新型自由基清楚劑依達(dá)拉奉(三菱化學(xué))從設(shè)想開(kāi)發(fā)此藥到開(kāi)發(fā)成功經(jīng)過(guò)25年的研究歷程 (淺野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 依達(dá)拉奉：25年基于酚類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對(duì)酮必存是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液必存自2019年初上市后，到目前已累計(jì)使用患者22萬(wàn)人，使大多數(shù)患者獲益必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認(rèn)為目前臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑必存是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液必存的分子特性分子量小，只有174.2脂溶性，易透過(guò)血腦屏障酚類(lèi)物質(zhì)，具有很

6、強(qiáng)的還原性必存的分子特性分子量小，只有174.2必存的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到血藥濃度峰值半衰期2.3小時(shí)，沒(méi)有蓄積性能充分透過(guò)血腦屏障。動(dòng)物試驗(yàn)中，血腦屏障的透過(guò)率即濃度比率為60必存的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到血藥濃度峰值40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時(shí)，體內(nèi)無(wú)蓄積Cmax(ng/ml)8881711041 106T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.170.5mg/kg/30分x 2次/日，連續(xù)2天內(nèi)靜脈給藥40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時(shí)，體內(nèi)無(wú)蓄積Cmax(ng穿透血腦屏障分子式C1

7、0H10N2O分子量174.203小時(shí)狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量大于180 u的水溶性物質(zhì)的通過(guò) 穿透血腦屏障分子式C10H10N2O3小時(shí)狗血漿和腦脊液中向自由基提供電子,清除自由基向自由基提供電子,清除自由基必存作用機(jī)制及部位必存作用機(jī)制及部位依達(dá)拉奉清除自由基和抑制過(guò)氧化抑制水楊酸和 OH反應(yīng)生成2,3-DHBA*抑制 OH所致的亞油酸的過(guò)氧化抑制大鼠腦漿在37孵化30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化*2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2019)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15

8、.3依達(dá)拉奉清除自由基和抑制過(guò)氧化*2,3-二羥基苯甲酸(2,依達(dá)拉奉對(duì)大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響對(duì)照組依達(dá)拉奉3mg/kg*P0.05對(duì)照組依達(dá)拉奉3mg/kg依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%梗死面積%皮層紋狀體 總計(jì)依達(dá)拉奉對(duì)大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響對(duì)照組依達(dá)拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉組和鹽水組明顯高于假手術(shù)組（各為P0.001和P0.05）依達(dá)拉奉組又明顯低于鹽水組(P0.05） Water content(%)74767880828486假手術(shù)組鹽水組依達(dá)拉奉日本圣瑪麗大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科系依

9、達(dá)拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉必存療效評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 評(píng)分，按照增分率*把療效分為4級(jí)：基本痊愈：增分率 86-100%顯著進(jìn)步：增分率 46-85%進(jìn)步：增分率 16-45%無(wú)效：增分率 16%有效率：以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效*增分率=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前積分)X100%必存療效評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能力缺陷(神經(jīng)功能缺損ESS評(píng)分 治療組患者，接受依達(dá)拉奉治療以后，自治療第7天起，神經(jīng)功能評(píng)分即優(yōu)于對(duì)照組，并達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；隨時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組之間差異顯著增加。神經(jīng)功能缺損ESS

10、評(píng)分 治療組患者，接受依達(dá)拉奉治療以后日常生活活動(dòng)能力ADL評(píng)分從ADL的變化觀察，治療組與對(duì)照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時(shí)間延長(zhǎng)而差異逐步明顯，至第21天時(shí)P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異；依達(dá)拉奉治療急性腦梗塞，不僅可以改善急性期臨床效果，而且還能改善90天的遠(yuǎn)期日常生活能力。 按改善率計(jì)算，亦可見(jiàn)從第7天起，ADL有效改善率達(dá)顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。 日常生活活動(dòng)能力ADL評(píng)分從ADL的變化觀察，治療組與對(duì)照組不良事件與不良反應(yīng)治療組對(duì)照組相關(guān)性死亡0 (0.00%)2 (1.92%)無(wú)關(guān)再次中風(fēng)1

11、 (0.92%)1 (0.96%)無(wú)關(guān)梗塞后出血2 (1.83%)0 (0.00%)可能無(wú)關(guān)肺栓塞1 (0.92%)0 (0.00%)可能無(wú)關(guān)房顫1 (0.92%)1 (0.96%)無(wú)關(guān)頭昏頭痛0 (0.00%)2 (1.92%)可能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)氨酶升高3 (2.75%)2 (1.92%)可能有關(guān)尿路感染0 (0.00%)1 (0.96%)無(wú)關(guān)蛋白尿1 (0.92%)0 (0.00%)無(wú)關(guān)皮疹1 (0.92%)1 (0.96%)可能有關(guān)肢體酸痛1 (0.92%)1 (0.96%)無(wú)關(guān)咳嗽1 (0.92%)0 (0.00%)無(wú)關(guān)體溫升高0 (0.00%)1 (0.96%)無(wú)關(guān)合計(jì)12 (11.01%)

12、12 (11.54%)不良事件與不良反應(yīng)治療組對(duì)照組相關(guān)性死亡0 (0.00%)2不良事件與不良反應(yīng)治療組與對(duì)照組各有12次不良事件；治療組病人沒(méi)有死亡，其余不良事件兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，對(duì)照組為2.73%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良事件與不良反應(yīng)治療組與對(duì)照組各有12次不良事件；入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對(duì)照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對(duì)照組。至21天時(shí)兩組有顯著差異(P0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠(yuǎn)優(yōu)于

13、對(duì)照組。治療組的MDA、SOD、過(guò)氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標(biāo)兩組未見(jiàn)顯著差異。從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見(jiàn)明顯不良事件和不良反應(yīng)，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對(duì)照組，可能與該藥合并應(yīng)用阿司匹林有關(guān)。入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組結(jié) 論必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠(yuǎn)期日常生活能力。未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。必存是一種新型的治療急性缺血性中風(fēng)的有效而安全的藥物。結(jié) 論必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改依達(dá)拉奉在日本期臨床試驗(yàn)：1987年12月1988年1

14、1月期前期臨床試驗(yàn)：1988年12月1991年8月(全國(guó)12個(gè)驗(yàn)證中心)期后期臨床試驗(yàn)(雙盲劑量研究試驗(yàn))：1991年10月1993年3月(全國(guó)93個(gè)驗(yàn)證中心)期安慰劑對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)：1993年12月2019年3月(全國(guó)108個(gè)驗(yàn)證中心)依達(dá)拉奉在日本期臨床試驗(yàn)：1987年12月1988年11期臨床試驗(yàn)前期發(fā)病后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30mg、60mg依達(dá)拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥整體改善率達(dá)到改善以上的比例為20mg組52%，30mg組為64%，60mg組為64%，腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開(kāi)始用藥的時(shí)間在72小時(shí)以內(nèi)較為合適。 期臨床試驗(yàn)前期發(fā)病

15、后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30期后期臨床試驗(yàn)發(fā)病后72小時(shí)以內(nèi)、雙盲整體改善率存在劑量相關(guān)性，各組間安全性無(wú)差別 劑量組有效率副作用10mg ： 47% 4/12030mg ： 67% 3/11345mg ： 68% 7/112以意識(shí)障礙水平、自覺(jué)癥狀、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動(dòng)作障礙為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標(biāo)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.83期后期臨床試驗(yàn)發(fā)病后72小時(shí)以內(nèi)、雙盲期對(duì)照的雙盲對(duì)照試驗(yàn)治療組對(duì)照組差值神經(jīng)癥狀72hr以內(nèi)55%33%22%日常生活動(dòng)作障礙72hr以內(nèi)50%34%16%整體改善率72hr以內(nèi)65%32%33%24hr以內(nèi)73.8%25.6

16、%48%48hr以內(nèi)36%mRS無(wú)癥狀三個(gè)月22%10% 0.05P0.05P0.05 入院后 P0.05上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志,2019年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍 高俊鵬 王駿 刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2019(2):3必存與胞二磷膽堿治療急性腦梗死的臨床療效比較兩組治療前后A依達(dá)拉奉降低腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度2561311130（1）1（0）2（2）合計(jì)13553（23%）使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度1560541020（0）0（0）0（0）合計(jì)12930北川 泰久等，依達(dá)拉奉的臨床報(bào)告五：依達(dá)拉奉對(duì)心源性腦梗死的臨床療效依達(dá)拉奉

17、降低腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達(dá)依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血腦梗死患者：治療組（依達(dá)拉奉+甘油） n=30, 甘油組 n=31治療后2天，CT檢查：梗死體積(P0.02)及中線位移 (P0.02) 顯著小于對(duì)照組治療組的出血，顯著低于對(duì)照組(P0.03). 5-7天： 治療組梗死體積(P0.0001)及中線位移 (P0.0001) 顯著小于第2天的情況。14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%) ，對(duì)照組14個(gè)人(45%) ，具有顯著差異(P0.03). J Neurol Sci. 04 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血腦梗死患者：治療組（依達(dá)拉

18、奉+甘油）必存治療急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海醫(yī)學(xué) 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科指標(biāo)：卒中評(píng)分（減分）必存治療急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.111安全性 應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組安全性方面無(wú)顯著性差異；國(guó)內(nèi)二期臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組安全性方面無(wú)顯著性差異必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會(huì)引起或加重出血必存國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，尚沒(méi)有一例因?yàn)閱为?dú)使用必存而死亡的報(bào)道安全性 應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗(yàn)組與對(duì)照組安全副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此對(duì)腎功能不全的患者要密切監(jiān)測(cè)腎功能必

19、存可能會(huì)引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復(fù)正常；必存不會(huì)引起心肌損害，但滴速過(guò)快，可能會(huì)加重心臟的負(fù)擔(dān)，對(duì)心功能不全的患者，宜減慢滴速副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此對(duì)腎功能不全的患者要密用法用量用法用量： 30mg, 溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注30分鐘（心功能不全患者可適當(dāng)減慢滴速），一天兩次 , 714天為一個(gè)療程推薦用法： 越早使用、足量使用、足程使用，療效越 好用法用量用法用量：聯(lián)合用藥 必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、咪唑衍生物，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒(méi)有因?yàn)楹嫌昧吮卮娑哟?。但與先鋒唑

20、啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時(shí)，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時(shí)需進(jìn)行多次腎功能檢測(cè)。聯(lián)合用藥 必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、應(yīng)用前景必存是新型自由基清除劑，因此，對(duì)凡是產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應(yīng)用價(jià)值必存對(duì)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應(yīng)用前景應(yīng)用前景必存是新型自由基清除劑，因此，對(duì)凡是產(chǎn)生自由基的缺血與會(huì)專(zhuān)家2019.03.12 成都 呂傳真、王新德、饒明俐、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀(jì)佐、索愛(ài)琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進(jìn)勝、何俐等 與會(huì)專(zhuān)家2019.03.12 成都 呂傳真

21、、王新德、饒缺血性卒中指南藥物治療與神經(jīng)保護(hù)評(píng)價(jià)缺血性卒中指南藥物治療與神經(jīng)保護(hù)評(píng)價(jià)神經(jīng)保護(hù)劑興奮性氨基酸（受體）拮抗劑N甲基D天冬氨酸拮抗劑的臨床試驗(yàn)大多數(shù)是陰性。 NMDA拮抗劑ARR15896AR的副作用，包括精神紊亂癥，是病人無(wú)法忍受的。 ZK201975的先期試驗(yàn)表明該藥物導(dǎo)致意識(shí)降低和可能的神經(jīng)學(xué)惡化。 蘆貝魯唑在一些臨床試驗(yàn)中，包括評(píng)價(jià)該藥物和rtPA合并給藥的試驗(yàn)。盡管試驗(yàn)性的研究表明該試劑是安全的且可能降低死亡率，但是隨后的更大的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其沒(méi)有降低死亡或改善卒中預(yù)后。 神經(jīng)保護(hù)劑興奮性氨基酸（受體）拮抗劑N甲基D天冬氨酸拮神經(jīng)保護(hù)劑 清除自由基神經(jīng)保護(hù)性劑NXY059（C

22、erevive）在急性卒中的臨床試驗(yàn)中顯示了理想結(jié)果的比率的變化。但改進(jìn)的Rankin評(píng)分用在NXY059治療的病人中，沒(méi)有改善預(yù)后。第二個(gè)研究的結(jié)果也沒(méi)有表明使用NXY059的有效性。神經(jīng)保護(hù)劑 清除自由基神經(jīng)保護(hù)性劑NXY059神經(jīng)保護(hù)劑 鎂在一系列臨床研究中測(cè)試了鎂。盡管先期的研究表明鎂可以很好的耐受且可改善結(jié)果，隨后的更大的臨床試驗(yàn)是陰性的。但該試驗(yàn)是在卒中發(fā)生后12h給的藥。另一個(gè)研究正在測(cè)試在早期給藥的作用。 神經(jīng)保護(hù)劑 鎂在一系列臨神經(jīng)保護(hù)劑 膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿在一些臨床研究中沒(méi)有表明治療的益處。隨后的meta分析報(bào)道如果該藥物在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始可能對(duì)具有中等程度到嚴(yán)重卒中的

23、病人有幫助。此結(jié)果不認(rèn)為是確定性的，GM1神經(jīng)節(jié)苷脂也是可穩(wěn)定細(xì)胞膜，沒(méi)有表明治療的改善了的結(jié)果。對(duì)此藥物的綜述沒(méi)有表明任何收益。神經(jīng)保護(hù)劑 膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿在一些臨床吡拉西坦也在一些臨床試驗(yàn)中被測(cè)試，具有混合的結(jié)果。對(duì)此藥物的綜述也是矛盾的；盡管此藥物在一些缺血性卒中病人中可能是有效的，在用吡拉西坦治療的病人中可能有增加了的死亡的風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。目前，數(shù)據(jù)不足以清晰地對(duì)該藥物的有效性作一個(gè)結(jié)論。吡拉西坦也在一些臨床試驗(yàn)中被測(cè)試，具有混合的結(jié)果。對(duì)此藥物的神經(jīng)保護(hù)劑 抗炎恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分子1拮抗劑）的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了包括死亡在內(nèi)較差的結(jié)果，在接受該藥物的病人中增加。另一個(gè)試驗(yàn)測(cè)試了一個(gè)中性粒細(xì)

24、胞抑制因子，盡管該藥物是安全的，它沒(méi)有改善結(jié)果。神經(jīng)保護(hù)劑 抗炎恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分神經(jīng)保護(hù)劑 其他腦活素小規(guī)模試驗(yàn)，認(rèn)為其是一個(gè)具有潛在的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，是安全的且可改善結(jié)果。曲弗明（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）早期研究顯示矛盾的結(jié)果。一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)該試劑是可以忍受的，但是另一個(gè)研究顯示了治療的病人中的較高的死亡率。其它的神經(jīng)保護(hù)劑正在被試驗(yàn)，包括促紅細(xì)胞生成素，干擾素，腺苷A，受體拮抗劑，和一氧化氮合成酶抑制劑。在急性缺血中體溫降低是潛在的方法，可降低腦代謝和保護(hù)神經(jīng)元。但是一個(gè)綜述發(fā)現(xiàn)物理的或化學(xué)的降溫沒(méi)有改善急性缺血性卒中后的結(jié)果。 神經(jīng)保護(hù)劑 其他腦活素小規(guī)模試驗(yàn)，認(rèn)為其神經(jīng)保護(hù)

25、劑 依達(dá)拉奉一個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)（日本三期臨床試驗(yàn)，108個(gè)中心）發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可改善預(yù)后。但美國(guó)還沒(méi)有該藥物。神經(jīng)保護(hù)劑 依達(dá)拉奉一個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)【推薦】作為腦梗塞（血栓病、栓塞?。┘毙云诘闹委煼?，建議使用具有腦保護(hù)作用的藥物（依達(dá)拉奉）（ I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。 【推奨】 脳梗塞（血栓癥、塞栓癥）急性期治療法脳保護(hù)作用期待薬剤（，依達(dá)拉奉）投與勧（B）【依據(jù)】具有腦保護(hù)作用的藥物依達(dá)拉奉，在臨床上正式用于腦梗塞急性期的治療，目前只有我國(guó)有報(bào)告。在國(guó)內(nèi)期臨床試驗(yàn)中，對(duì)腦梗塞急性期（發(fā)72小時(shí)以內(nèi)）患者的預(yù)后改善，顯示有效。進(jìn)一步分析，認(rèn)為對(duì)發(fā)病24小時(shí)以內(nèi)的腦梗塞患者的治療更有效，在日本的

26、使用被認(rèn)可（b）。日本卒中處理指南 依達(dá)拉奉【推薦】日本卒中處理指南 依達(dá)拉奉神經(jīng)保護(hù)劑的研究匯總作用靶點(diǎn)(target) 神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant) 結(jié)果(result) Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h)Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Sodium cha

27、nnel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h)NXY-059 (1722/3195) (6h)依達(dá)拉奉 (252) (24h/72h)Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGFOthers 胞磷膽堿 （272/259/394/899/100) (24h-14d)Neuropharmacol xx (2019) 1-27神經(jīng)保護(hù)劑的研究匯總作用靶點(diǎn)(target) 神經(jīng)保護(hù)劑(n作用

28、機(jī)制 依達(dá)拉奉必存新型自由基清除劑：抑制腦缺血后梗塞區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，縮小梗塞面積抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，減輕腦水腫抑制自由基所致的腦血管痙攣 作用機(jī)制 依達(dá)拉奉必存新型自由基清除缺血性中風(fēng)不同階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇缺血性中風(fēng)不同階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇 1腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。主要表現(xiàn)為興奮性氨基酸受體的激活和Ca2細(xì)胞內(nèi)超載，可累及細(xì)胞信息傳遞的各個(gè)環(huán)節(jié)，如自由基、白細(xì)胞、免疫細(xì)胞因子、基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡離心等。推薦用自由基清除劑如依達(dá)拉奉，Ca2拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。 1腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。 2再灌

29、注期的神經(jīng)保護(hù)劑包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類(lèi)。如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)保護(hù)效果可能更好。 2再灌注期的神經(jīng)保護(hù)劑包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類(lèi)。 缺血性腦損害的預(yù)防性腦保護(hù) 近年對(duì)缺血性腦損害提出了預(yù)防性腦保護(hù)的概念，即指針對(duì)消除卒中易患者的高危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級(jí)聯(lián)，提高腦組織對(duì)抗缺血時(shí)的耐受能力以及增加神經(jīng)元存活的一系列措施。 缺血性腦損害的預(yù)防性腦保護(hù) 近年對(duì)缺血性腦損害提1短期神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險(xiǎn)的心臟手術(shù)患者(如冠脈搭橋術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)者)；有多發(fā)性栓塞發(fā)生

30、可能并導(dǎo)致認(rèn)知缺陷或肢體癱瘓者(如脂肪或空氣栓塞者)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險(xiǎn)的患者。方法：手術(shù)前后給予短期神經(jīng)保護(hù)劑治療(12周)，可能預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。1短期神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：2長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：腦血管病的高危患者，有缺血性腦血管病的高危因素并有TIA發(fā)作史；風(fēng)濕性心臟病或冠心病伴有房顫；已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險(xiǎn)的高危人群。用法：除應(yīng)用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，長(zhǎng)期間歇應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可能預(yù)防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。2長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：3雙重作用的

31、神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象：正在進(jìn)行基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、腦動(dòng)脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病如高血壓、糖尿病、腦動(dòng)脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病又有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，可減少在基礎(chǔ)疾病治療中發(fā)生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)、支架植入術(shù)等，手術(shù)不僅治療原發(fā)病，同時(shí)亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)。3雙重作用的神經(jīng)保護(hù)治療主要對(duì)象： 神經(jīng)保護(hù)干預(yù)的展望1嚴(yán)把治療時(shí)間窗，保護(hù)半暗帶神經(jīng)細(xì)胞。對(duì)缺血性卒中當(dāng)作急癥中的急癥作出迅速而正確反應(yīng)，盡早治療。在數(shù)小時(shí)的治療時(shí)間

32、窗內(nèi)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑可能減少半暗帶神經(jīng)細(xì)胞死亡，但各神經(jīng)保護(hù)劑的有效治療時(shí)間窗仍需進(jìn)一步研究。 神經(jīng)保護(hù)干預(yù)的展望1嚴(yán)把治療時(shí)間窗，保護(hù)半暗帶神經(jīng)細(xì) 2聯(lián)合治療有更好的協(xié)同效果。由于缺血性腦損傷機(jī)制的多重性和瀑布效應(yīng)，單獨(dú)使用任何一種藥物僅有輕微作用。應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥的重要前提是通過(guò)溶栓、抗凝或降纖治療使缺血區(qū)再灌注或建立適當(dāng)?shù)膫?cè)支循環(huán)。如果主要供血?jiǎng)用}閉塞，神經(jīng)保護(hù)藥就不能充分地到達(dá)治療區(qū)而發(fā)揮作用。而神經(jīng)保護(hù)的應(yīng)用可使梗死體積縮小并延長(zhǎng)治療時(shí)間窗。應(yīng)注重時(shí)效性、安全性和個(gè)體化。神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)機(jī)及相互作用仍需進(jìn)一步研究。 2聯(lián)合治療有更好的協(xié)同效果。由于缺血性腦損傷機(jī)制的 3神經(jīng)保護(hù)劑可防止或減輕溶栓后的再灌注損傷，擴(kuò)大治療時(shí)間窗。但神經(jīng)保護(hù)劑能為溶栓爭(zhēng)取多少時(shí)間窗有待確