糖尿病及其并發(fā)癥防治新思路

1、著眼餐后 超越餐后 心臟收益著眼餐后 作用于代謝流的最上游第一部分食物特殊動力效應(yīng)喚醒睡眠代謝率基礎(chǔ)代謝率運(yùn)動應(yīng)對寒冷產(chǎn)熱能量攝入能量貯存能量利用即時利用延時 利用碳水化合物蛋白質(zhì)脂類能量調(diào)定點(diǎn) 基因背景決定代謝流的“源”與“流”Fuel economy: 能量的“源” NutritionGlycogenGlucoseTaubes G. Science. 2009 Jul 17;325(5938):256-60. ATP為表現(xiàn)形式的代謝流（metabolic flux）調(diào)節(jié)：膽固醇、蛋白質(zhì)、微量元素、礦物質(zhì)循環(huán)池葡萄糖： 能量利用最完全，利用速率最快脂肪酸： 能量利用最高效，利用速率中等分抗炎

2、和促炎兩大類儲備池甘油三酯：能量貯存最高效，利用速率最慢蛋白質(zhì)： 能量利用儲存均中等貢獻(xiàn)脂肪酸提供葡萄糖甘油三酯“代謝流” 的去向碳水化合物的去向第1優(yōu)先 合成糖原儲存在肌肉和肝臟第2優(yōu)先提供能量物質(zhì)氧化合成 ATP第3優(yōu)先過量的碳水化合物合成甘油三酯 ，儲存在脂肪組織代謝彈性：“代謝流”的開關(guān)效應(yīng)E. Corpeleijn,et al. obesity review.2009. 10, 178193代謝流（metabolic flux）角度糖尿病病因及其治療策略的啟示進(jìn)餐后的碳水化合物代謝Monnier L. Eur J Clin Invest. 2000;30(suppl 2):3-11.

3、血糖2小時碳水化合物吸收來自糖儲備中的肝糖原分解來自乳酸、丙氨酸和甘油的肝糖異生進(jìn)食血糖血糖乳酸+丙氨酸血漿胰島素糖原胰島素反應(yīng)4-5小時10小時狀態(tài)餐后（4-5小時）吸收后（6小時）空腹吸收后和延長饑餓狀態(tài)的能量代謝外源性糖原糖異生葡萄糖利用(克/小時)小時天血糖來源組織利用 葡萄糖外源性全部利用腦組織能量來源葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖酮體酮體葡萄糖糖原 肝糖異生 除肝臟，肌肉，脂肪外全部利用（利用速率進(jìn)行性降低）肝糖異生糖原肝臟和腎臟糖異生腦，紅細(xì)胞腎髓質(zhì)，少量肌肉肝臟和腎臟糖異生紅細(xì)胞，腎髓質(zhì)腦利用速率降低）George F. Cahill,Annu. Rev. Nutr. 2006. 2

4、6:122運(yùn)動過程中不同的能量利用方式糖原葡萄糖FFA攝取外源性 FFA，葡萄糖攝取 肌糖原 游離脂肪酸攝取 血糖攝取Wilkin TJ, et al. J R Soc Med. 2004 Nov;97(11):511-20. “代謝流”的方向胃腸道肝臟體循環(huán)骨骼肌脂肪細(xì)胞代謝流在預(yù)防2型糖尿病的應(yīng)用生活方式/藥物糖尿病前期的病理生理學(xué)理解2型糖尿病的窗口病理生理i-IFGiIGTIFG / IGT骨骼肌胰島素敏感性肝臟胰島素敏感性肝糖輸出胰胰島素早相分泌或處置指數(shù)胰高糖素分泌腸GLP-1 分泌或或?GIP 分泌或？脂肪組織胰島素敏感性？NEFA 釋放？脂肪因子釋放？腦？腎？K. Frch,e

5、t al.Diabetologia.2009 52:17141723生活方式干預(yù)預(yù)防糖尿病的循證成就Schwarz.P Diabetes prevention in practice 223. BMC Public Health 2009, 9:3422型糖尿病發(fā)病相對危險下降(）飲食控制能量物質(zhì)信息運(yùn)動鍛煉節(jié)源增流生活方式干預(yù)對“代謝流”的干預(yù)：最佳的預(yù)防能量物質(zhì)信息人體早期采用促泌劑長期干預(yù)糖尿病前期NONAVIGATOR研究主要干預(yù)餐后血糖的那格列奈干預(yù)IGT人群隨訪5年Fasting hyperglycemia study主要干預(yù)空腹血糖的格列齊特干預(yù)IFG人群(FPG切點(diǎn)7.8mmo

6、l/L)隨訪6年Holman RR et al, N Engl J Med, 2010Placebo1580 events (33.9%)Nateglinide1674 events (36.0%)糖尿病發(fā)病率O.M. Herlihy,et al.Diabetologia (2000); 43: Suppl 1: A73阿卡波糖作用示意圖降低餐后血糖阿卡波糖餐后高血糖, 無 阿卡波糖餐后高血糖,阿卡波糖血糖NGT無 阿卡波糖腸道葡萄糖吸收01234小時01234小時Zick R, Schnitger F. Mainz: Verlag Kircheim; 2001.作用于代謝流的最上游（胃腸道）

7、改善代謝流的振幅降低胰島素分泌負(fù)荷小結(jié)：不同藥物對代謝流的影響促泌劑 增加胰島素分泌，增加能量貯存阿卡波糖 作用于代謝流的最上游改善代謝流的振幅ACEI /ARB 擴(kuò)張微循環(huán)，增進(jìn)外周 組織能量交換和利用增敏劑 改善外周組織胰島素敏感性 增加脂肪、肌肉能量交換二甲雙胍 改善肝臟胰島素敏感性 增進(jìn)能量交換和利用堵疏胃腸道肝臟體循環(huán)骨骼肌脂肪細(xì)胞代謝流方向小結(jié)疏：因勢利導(dǎo)直接競爭性抑制腸道糖苷酶模擬藥物分餐作用，降低胰島素分泌負(fù)荷不依賴于血糖的血管內(nèi)皮功能改善堵模擬減重手術(shù)的激素反應(yīng)，增加GLP-1、PYY的水平，從而改善胰島素分泌反應(yīng)改善胃腸道微環(huán)境，產(chǎn)氣產(chǎn)生飽脹感2型糖尿病的藥物治療策略生活方

8、式干預(yù)阿卡波糖二甲雙胍Incretin促泌劑TZD胰島素著眼餐后 著眼于防治并發(fā)癥的治療策略第二部分糖尿病的診斷及治療藥物的評價是基于血糖水平與微血管病變的關(guān)系糖尿病診斷 是基于 視網(wǎng)膜病變患病率 拐點(diǎn) “血糖”切點(diǎn)Eugene Braunwald et al.Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th Edition ,p2111 David Nathan. Diabetes Care. 2009. 32 (7):1327-1334 流行學(xué)證據(jù)UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.DCCT Research

9、Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Slide from Kendall D, International Diabetes Center, Minneapolis. DCCT和UKPDS 對微血管病變的降低已經(jīng)明確并發(fā)癥的 相對危險04812166789101112HbA1c120150180210240270300平均血糖基于隨機(jī)臨床證據(jù)的線性關(guān)系 糖尿病暴露的不同維度高血糖高胰島素血癥脂代謝異常AGE生成 血流異常 慢性并發(fā)癥Joslins diabetes mellitus,14th Edition, Chapter 47Diabetes exp

10、osureDCCT：糖尿病、高血糖暴露和 HbA1c 高血糖暴露可解釋視網(wǎng)膜并發(fā)癥總危險的11HbA1c只能解釋強(qiáng)化組與常規(guī)組之間在視網(wǎng)膜病變發(fā)病率差別的6.5高血糖暴露（HbA1c *病程）可解釋視網(wǎng)膜病變發(fā)病危險的11DCCT/EDIC Research Group,Diabetes, 2008,57:9951001高血糖的不同維度血糖的三棱錐FPGPPG AUCppHbA1cFluctuation最近3月的血糖每日血糖變化的起點(diǎn)每日血糖因進(jìn)餐引起的變化日內(nèi)/日間血糖變化幅度和頻度血糖的三角關(guān)系FPGPPG AUCppHbA1c最近3月的血糖每日血糖變化的起點(diǎn)每日血糖因進(jìn)餐引起的變化血糖慢

11、性暴露空腹血糖和餐后血糖的對比空腹血糖占優(yōu)餐后血糖占優(yōu)胰島細(xì)胞基礎(chǔ)胰島素分泌胰島細(xì)胞早相分泌外周胰島素抵抗 (肌肉、脂肪組織)肝臟胰島素抵抗診斷高血糖的敏感性診斷高血糖的特異性與心血管事件的關(guān)系與心血管死亡和全因死亡的關(guān)系有證據(jù)支持可預(yù)防延緩2型糖尿病拜唐蘋在國內(nèi)臨床研究中的主要證據(jù)研究人群樣本量分組隨訪時間HbA1c (%)HbA1c2hPPG (mmol/L)PPGFPG (mmol/L)FPG新診斷青年2型糖尿病94阿卡波糖格列吡嗪二甲雙胍36周9.82-8.01 9.37-7.68 9.88-8.151.81 1.69 1.7316.2-10.1 16.1-11.3 16.3-9.84

12、.1 4.8 6.511.8-8.6 11.1-8.3 11.7-8.73.2 2.8 4 磺脲合并二甲雙胍繼發(fā)失效50阿卡波糖安慰劑12周9.4-8.3 10-101.1 05.7-5.4 5.8-5.90.3 +0.114.7-10.8 14.7-14.43.9 0.3注冊試驗(yàn)237阿卡波糖那格列奈12周7.8-6.9 7.7-6.870.9 0.83 13.8-11.6 14.1-12.72.2 1.48.87-7.77 8.83-7.870.9 0.83 注冊試驗(yàn)601阿卡波糖維格列汀24周8.66-7.3 8.65-7.251.36 1.44未報未報10.1-7.77 9.96-8.

13、441.52 1.25陳璐璐,鄭涓,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20(5):449-450 寧光,陳家倫等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,1998,14(2):100-102 潘長玉,高妍等,中華內(nèi)科雜志,2009 ,48(4):304-307 潘長玉,楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2009;25(4):386-390血糖的三角關(guān)系FPG PPGFluctuation每日血糖變化的起點(diǎn)每日血糖因進(jìn)餐引起的變化AUCpp 餐后血糖曲線下面積PPGE 餐后血糖波動幅度 TPGE 餐后血糖波動時間 TPGS 餐后血糖達(dá)峰時間 PGS 餐后血糖峰值血糖變化的幅度和頻度 日間血糖變異 MODD 日間血糖平均絕

14、對差CV-FPG 空腹血糖變異系數(shù) 日內(nèi)血糖變異 血糖谷值，血糖峰值 SDBG 血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差 MAGE 平均血糖波動幅度 LAGE 日內(nèi)血糖波動極差 NGE 日內(nèi)血糖波動次數(shù) 高血糖時間百分比 低血糖時間百分比 低血糖曲線下面積 M值 夜間低血糖 LBGI 低血糖指數(shù) 夜間低血糖次數(shù) 夜間低血糖幅度 夜間低血糖曲線下面積血糖的即時變化Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17. 7%HbA1c 10%篩選 入組 OGTT格列吡嗪控釋片格列吡嗪控釋片 + 阿卡波糖CGMSCGMS OGTTV1V2V3拜唐蘋與格列吡嗪控釋片聯(lián)合的“

15、消峰去谷”作用Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17. 拜唐蘋與格列吡嗪控釋片聯(lián)合的“消峰去谷”作用單用格列吡嗪控釋片格列吡嗪控釋片 + 阿卡波糖聯(lián)合用藥糖尿病并發(fā)癥的不同維度如果沒有并發(fā)癥，糖尿病不會成為臨床課題急性并發(fā)癥里，高血糖是主要矛盾胰島素大規(guī)模應(yīng)用后，急性并發(fā)癥不再是臨床難題慢性并發(fā)癥，高血糖扮演角色不同微血管并發(fā)癥線性相關(guān)心血管并發(fā)癥部分相關(guān)其它 未知微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥其它并發(fā)/合并癥惡性腫瘤精神神經(jīng)疾病睡眠呼吸障礙等糖尿病以大血管事件為評價維度高血糖與糖尿病心血管事件/死亡密切相關(guān)糖尿病增加冠心病事件危險

16、約2倍Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究 冠心病死亡風(fēng)險增加主要是由于餐后高血糖空腹血糖 (mmol/L)經(jīng)2小時血糖校正2小時血糖(mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡冠心病死亡6.16.16.97.07.87.811.011.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多變量風(fēng)險率DCCT/EDIC研究：強(qiáng)化干預(yù)對

17、血管事件的影響危險因素/標(biāo)記物臨床前病變靶器官損害臨床事件cIMT 冠狀動脈鈣化臨床蛋白尿肌酐水平視網(wǎng)膜病變HbA1c / FPG/餐后血糖Glucose variability (血糖波動)Glucose exposure (血糖暴露)BP TC TG LDL-C Apo-B ICAM HDL-C*體重BMI增殖/出血性視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病糖尿病神經(jīng)病變心血管死亡#非致死性心肌梗死/卒中/TIA#心絞痛#冠脈/周圍血管重建#間歇性跛行/截肢#膠原組織氧化損傷微量白蛋白尿靜息心率踝肱指數(shù)*僅在二級預(yù)防隊(duì)列達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義#大血管終點(diǎn)，在合并后達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義DCCT/EDIC,et al.N En

18、gl J Med 2005;353:2643-2653RCTUKPDS研究：心肌梗死與微血管病變UKPDS 33. Lancet 1998: 352: 837-853UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12流行病主要臨床試驗(yàn)研究者 對強(qiáng)化降糖與心肌梗死關(guān)系的薈萃分析致死性及非致死性心肌梗死CONTROL Group. Diabetologia 2009;52:2288-2298血糖與心血管事件/死亡的線性關(guān)系流行病學(xué)HbA1c YESFPG YES（僅在Framingham研究中女性IFG） Emerging Risk Factors Collaboration 薈萃分析

19、相關(guān)但是未校正餐后血糖PPG YES臨床試驗(yàn)HbA1c NOFPG NOPPG NO血糖變異HbA1c 變異性 YES Finnish Diabetic Nephropathy Study 即時血糖變異性 NO 尚無手段進(jìn)行長期隨訪即時血糖變異性Yamini S. Levitzky,et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:26470Per-Henrik Groop,et al.Diabetes , 2009. 58:26492655有關(guān)血糖與冠心病事件的悖論糖尿病增加冠心病事件發(fā)生危險 2 倍強(qiáng)化降糖治療降低心肌梗死發(fā)生危險約 15CONTROL Group. Diab

20、etologia 2009;52:2288-2298Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識慢性低度炎癥糖毒性脂毒性氧化應(yīng)激胰島 、細(xì)胞胃腸道肝臟脂肪組織肌肉遺傳、增齡、宮內(nèi)發(fā)育因素/易感基因環(huán)境因素能量攝入過量能量消耗不足能量持續(xù)正平衡下丘腦胰島細(xì)胞分泌缺陷病理性胰島素抵抗2型糖尿病線粒體功能障礙高胰島素血癥適應(yīng)的級聯(lián)失效（cascading failure of adaptation)適應(yīng)不良（maladaptation）葡萄糖穩(wěn)態(tài)交感神經(jīng)長期 過度 興奮 過度警覺滿足不足腎

21、臟胰島素分泌調(diào)節(jié)的不同維度抑制信號啟動信號（觸發(fā), 擴(kuò)增等)胰島素 分泌增強(qiáng)信號觸發(fā)信號 葡萄糖依賴的胰島素分泌 其它如氨基酸、FFA擴(kuò)增信號 磺脲類藥物增強(qiáng)信號 GLP-1對胰島素分泌的增強(qiáng)作用抑制信號 生長抑素對胰島素分泌的抑制作用Caumo A, Luzi L.First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep.287(3):E371-E385 胰島素抵抗的不同維度胰島素抵

22、抗胰島胃腸道肝臟脂肪組織骨骼肌下丘腦腎臟以終為始關(guān)注大血管病變的降糖治療策略知易行難糖化血紅蛋白源于蛋白非酶糖化蛋白非酶糖化是動脈粥樣硬化/心血管疾病發(fā)病機(jī)制的一部分心血管相對危險04812166789101112HbA1c流行病學(xué)研究 +RCT 研究 ？超越餐后 心臟獲益第三部分拜唐蘋降低心血管事件風(fēng)險的證據(jù)Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 相對危險下降（）P=0.012P=0.0061p=0.0226p=0.0326心血管終點(diǎn)證據(jù)無法完

23、全解釋的部分阿卡波糖的證據(jù)預(yù)防或延緩IGT人群進(jìn)展為2型糖尿病降低心血管事件的發(fā)生危險強(qiáng)化降糖試驗(yàn)單一研究未發(fā)現(xiàn)降低心血管事件的證據(jù)薈萃分析降低心肌梗死發(fā)生危險約15樣本量更大 隨訪時間更長樣本量相對小 隨訪時間相對短ACE試驗(yàn)正在進(jìn)行中阿卡波糖的某些作用機(jī)制是否未被認(rèn)識到餐后代謝紊亂的危害H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49代謝效應(yīng)血管效應(yīng)穩(wěn)態(tài)進(jìn)食IGT2型糖尿病高血糖高血脂針對血管壁的應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞功能異常動脈粥樣硬化和遲發(fā)的并發(fā)癥阿卡波糖延緩無碳水化合物餐的胃排空阿卡波糖延遲

24、胃排空的作用無法被已知機(jī)制解釋Acarbose -Acarbose +Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.228 kcal carbohydrate-free meal476kcal 混合餐：蛋類50g、黃油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 無碳水化合物餐：蛋類100g、黃油10g餐前120min給予50g蔗糖水阿卡波糖顯著增加2型糖尿病患者CCK分泌Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.476kcal 混

25、合餐：蛋類50g、黃油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 無碳水化合物餐：蛋類100g、黃油10g餐前120min給予50g蔗糖水未服拜唐蘋服用阿卡波糖未服阿卡波糖2.52.01.51.00.50 15 30 60 90 120 150時間 （分）時間 （分）0 30 60 90 120 150 180 210 240CCK（ pmol/L ）CCK（pmol/L）3.02.52.01.51.00.5P0.05, *P0.01, P0.001*阿卡波糖顯著增加2型糖尿病患者PYY分泌Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:

26、G752G763, 2001.476kcal 混合餐：蛋類50g、黃油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 無碳水化合物餐：蛋類100g、黃油10g餐前120min給予50g蔗糖水P0.05, *P0.01, P0.001未服阿卡波糖服用阿卡波糖0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2622181410時間 （分）時間 （分）0 30 60 90 120 150 180 210 240PYY（ pmol/L ）PYY（pmol/L）1197531*217kcal 無碳水化合物餐：蛋類50g、黃油5g、奶酪70gAm J Physiol Gast

27、rointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.P65 歲 見于2名患者混合餐 有/無 阿卡波糖 25,50,100mgDeLeon MJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 56:101-106, 200210名 2型糖尿病患者 混合餐 有/無 阿卡波糖 100mgHucking K, et al Diabet Med 22:470-476, 2005餐后代謝紊亂的危害H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49代謝效應(yīng)血管效應(yīng)穩(wěn)態(tài)進(jìn)食IGT2型糖尿病高血糖高血脂針對血管壁的應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞功能異常動脈粥樣硬化和遲發(fā)的并發(fā)癥2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能受損Antonio Ceriello,Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:26068與安慰劑對照，阿卡波糖改善血管內(nèi)皮功能Wascher T, et al. Eur J C