純紅細(xì)胞再障與促紅素精選課件

1、純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用(Pure red cell aplasia, PRCA)純紅細(xì)胞再障概述，臨床表現(xiàn)及診斷純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道促紅素品名及區(qū)別純紅細(xì)胞再障發(fā)生機(jī)制及影響因素純紅細(xì)胞再障的處理純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用(Pure red cell a純紅細(xì)胞再障概述在70年前就有報(bào)道一種少見(jiàn)病，與多種疾病有關(guān)。但還沒(méi)有發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)一種血液病，有以下幾方面的特征正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少具有原幼紅細(xì)胞幾乎消失而其他兩系正常的骨髓像Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475純紅

2、細(xì)胞再障概述在70年前就有報(bào)道Casadevall et純紅細(xì)胞再障概述近年來(lái)(2019)出現(xiàn)了應(yīng)用促紅素的慢性腎衰病人中發(fā)生純紅細(xì)胞再障(PRCA)的報(bào)道大多與應(yīng)用促紅素(Eprex)有關(guān)病因是在體內(nèi)產(chǎn)生了抗紅細(xì)胞生成素中和抗體Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2019;346:1585(correction N Engl J Med 2019;347:458)純紅細(xì)胞再障概述

3、近年來(lái)(2019)出現(xiàn)了應(yīng)用促紅素的慢性腎衰純紅細(xì)胞再障臨床表現(xiàn)促紅素治療相關(guān)性PRCA 促紅素治療效果下降，血紅蛋白水平下降 病人發(fā)生嚴(yán)重貧血，需依賴于輸血純紅細(xì)胞再障臨床表現(xiàn)促紅素治療相關(guān)性PRCA純紅細(xì)胞再障診斷標(biāo)準(zhǔn)只有通過(guò)行骨髓涂片和血細(xì)胞計(jì)數(shù)才能明確診斷需符合以下特征性表現(xiàn)：正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 10,000/mm3骨髓象中的原幼紅細(xì)胞幾乎消失( 5%)原幼紅細(xì)胞在早期即發(fā)生成熟障礙能檢測(cè)出特異性的抗促紅細(xì)胞生成素抗體Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J

4、Med 2019;346:1585(correction N Engl J Med 2019;347:458)純紅細(xì)胞再障診斷標(biāo)準(zhǔn)只有通過(guò)行骨髓涂片和血細(xì)胞計(jì)數(shù)才能明確診純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道2019年11月 考慮到40例有關(guān)應(yīng)用Eprex后出現(xiàn)PRCA的 病例報(bào)告后，歐盟要求把對(duì)Eprex的警告加入SmPC2019年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13個(gè)PRCA病人的 抗促紅素中和抗體2019年5月 FDA NEJM信函中報(bào)道了從2019年7月到2019年12月期 間的82個(gè)病例 - 其中4例發(fā)生在美國(guó)國(guó)內(nèi)，為應(yīng)用促紅素(Eprex)之后 - 另外78例發(fā)生在歐洲，為應(yīng)用

5、促紅素（Eprex） 之后Casadevall et al N Engl J Med 2019;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道2019年11月 考慮到40例有關(guān)應(yīng)用純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道2019年5月 FDA在NEJM上的信中指出：促紅素的用藥劑量與純紅 細(xì)胞再障的發(fā)生無(wú)關(guān)2019年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上報(bào)道了從歐洲，澳大利 亞，加拿大的39例病人血清中檢測(cè)出抗促紅素中和抗體 - 38例應(yīng)用了促紅素(Eprex) - 只有1例應(yīng)用促紅素(羅可曼) Casadev

6、all et al N Engl J Med 2019;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2019;346:1585(correction N Engl J Med 2019;347:458)純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道2019年5月 FDA在NEJM上 02年5月31日 在應(yīng)用Eprex后共有141例可疑PRCA病 例，114例確診病例 - 與通過(guò)靜脈或皮下給藥應(yīng)用Eprex有關(guān) - 通過(guò)皮下給藥途徑的發(fā)病率高純紅細(xì)胞再障的系列報(bào)道Johnson & Johnson 2019 02年5月31日 在應(yīng)用Eprex后共有141例可疑促紅素相關(guān)

7、性PRCA的病例報(bào)告Johnson & JohnsonGershon et al N Engl J Med 2019;346:1584-1585Johnson & Johnson 2019在此期間內(nèi)美國(guó)以外未被報(bào)道的有9例促紅素相關(guān)性PRCA的病例報(bào)告Johnson & John促紅素品名及區(qū)別促紅素 Eprex 安進(jìn)公司，美國(guó)銷售 Procrit 強(qiáng)生公司，美國(guó)銷售(腫瘤) Eprex 強(qiáng)生公司，美國(guó)以外 ESPO 日本麒麟 日本、中國(guó)促紅素 羅可曼(Recormon) 羅氏公司，東南亞 (neocormon)歐洲促紅素品名及區(qū)別促紅素羅可曼和Eprex -顯著差異活性成分結(jié)構(gòu)藥物動(dòng)力學(xué)和藥

8、效學(xué)特性生物學(xué)特性配方貯藏和使用的特殊注意事項(xiàng)羅可曼和Eprex -顯著差異活性成分活性成分的區(qū)別結(jié)構(gòu)促紅素和促紅素主要是碳水化合物的結(jié)構(gòu)和異構(gòu)體構(gòu)成的差別促紅素有6 7個(gè)異構(gòu)體，促紅素有5個(gè)異構(gòu)體促紅素堿性異構(gòu)體的比例比促紅素多Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89活性成分的區(qū)別結(jié)構(gòu)Storring et al Br J H用IEF比較異構(gòu)體的構(gòu)成Storring et al Br J Haematol 2019;100:79-89用IEF比較異構(gòu)體的構(gòu)成Storring et al Br 活性成分的差別皮下給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性促紅素

9、的半衰期更長(zhǎng)促紅素的血清濃度明顯高于促紅素促紅素的網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)明顯高于促紅素生物學(xué)特性促紅素有更高的生物學(xué)活性Storring et al Br J Haematol 2019;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712活性成分的差別皮下給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性Storri小結(jié)：活性成分的差別促紅素有不同的生物學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性促紅素比促紅素半衰期長(zhǎng)，血清濃度和網(wǎng)職紅細(xì)胞反應(yīng)顯著高于促紅素小結(jié)：活性成分的差別促紅素有不同的生物學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效純紅細(xì)胞再障發(fā)生機(jī)制多種因素(配方、儲(chǔ)存) 促紅素集聚

10、或三維機(jī)構(gòu)改變 促紅素抗原性改變 刺激機(jī)體產(chǎn)生產(chǎn)生抗促紅素抗體 抗體與促紅素結(jié)合，促紅素耗減 純紅細(xì)胞再障純紅細(xì)胞再障發(fā)生機(jī)制多種因素(配方、儲(chǔ)存)影響純紅細(xì)胞再障的因素配方的影響皮下注射的作用貯藏條件的影響影響純紅細(xì)胞再障的因素配方的影響配方的影響蛋白質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，如果劑型沒(méi)有充分穩(wěn)定化，就容易使之在溶液中具有不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性導(dǎo)致三維構(gòu)象的改變，從而發(fā)生蛋白質(zhì)的集聚或者斷裂可能改變蛋白質(zhì)的免疫原性和效能配方的影響蛋白質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，如果劑型沒(méi)有充分穩(wěn)定化，就容易配方的影響促紅素是一種強(qiáng)有力的激素，給藥濃度非常低如果沒(méi)有成分穩(wěn)定化，可能發(fā)生集聚或變性免疫原性增強(qiáng)，而生物活性降低一種合適的藥劑

11、配方要求便于安全運(yùn)輸和操作，同時(shí)沒(méi)有發(fā)生集聚和變性的危險(xiǎn)這在自我給藥的情況下尤為重要配方的影響促紅素是一種強(qiáng)有力的激素，給藥濃度非常低配方成分上的差別羅可曼和Eprex在藥劑穩(wěn)定化步驟中所用的試劑種數(shù)不同羅可曼所用試劑大于5種Eprex只用2種羅可曼和Eprex所用穩(wěn)定劑種類不同Eprex的配方在2019年后發(fā)生了改變：吐溫80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA)羅可曼從來(lái)不含人血清白蛋白，自從十余年前投產(chǎn)以來(lái)，配方中所用的穩(wěn)定劑一直保持不變，而生產(chǎn)廠址也沒(méi)有遷移過(guò)配方的影響配方成分上的差別羅可曼和Eprex在藥劑穩(wěn)定化步驟中所用促紅素生產(chǎn)中使用的主要藥劑穩(wěn)定劑 促紅素* 促紅素* 羅可曼 (

12、美國(guó)) (歐洲) (促紅素)人血清白蛋白 明膠80 明膠20 甘氨酸 甘氨酸 其他5種氨基酸的復(fù)合物 氯化鈣 尿素* Epogen，Procrit，Eprex prior to 2019；* Eprex after 2019 配方的影響促紅素生產(chǎn)中使用的主要藥劑穩(wěn)定劑 促紅素* 小結(jié)：配方的重要性促紅素的配方中必須含有效的穩(wěn)定劑以防集聚和變性以及繼發(fā)免疫原性增強(qiáng)和生物活性降低以便安全運(yùn)輸和處理十余年來(lái)，羅可曼所含的劑型穩(wěn)定劑沒(méi)有任何改變Eprex所含的劑型穩(wěn)定劑在2019年后作過(guò)調(diào)整劑型穩(wěn)定劑的區(qū)別似乎決定了它們總體上不同的穩(wěn)定性，而這在羅可曼和Eprex所推薦的貯存和處理原則中得到了體現(xiàn)配方

13、的影響小結(jié)：配方的重要性促紅素的配方中必須含有效的穩(wěn)定劑配方的影響皮下給藥的作用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白，如促紅素，通常對(duì)人體沒(méi)有免疫原性皮下給藥的作用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白，如促紅素，通常對(duì)人皮下給藥的作用如果人類蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變(如變性或集聚)，從而被機(jī)體認(rèn)作異體蛋白，那么它就會(huì)產(chǎn)生免疫原性當(dāng)一種結(jié)構(gòu)改變的蛋白采用皮下注射的方式進(jìn)入人體時(shí)，這種產(chǎn)生免疫原性的過(guò)程更容易被觸發(fā)皮下給藥的作用如果人類蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變(如變性或集聚)，從所觀察到的病例的純紅細(xì)胞再障模式是否由促紅素的皮下給藥誘發(fā)？?jī)身?xiàng)獨(dú)立的觀察評(píng)論的結(jié)果提示，有其他因素能更好的解釋最近純紅細(xì)胞再障病例的急劇上升所觀察到的

14、病例的純紅細(xì)胞再障模式是否由促紅素的皮下給藥誘發(fā)？加拿大腎臟病協(xié)會(huì)委員會(huì)的觀點(diǎn)雖然報(bào)道的絕大多數(shù)PRCA病例牽涉到促紅素的皮下注射，但是相當(dāng)系列的證據(jù)并不支持把給藥途徑本身作為主要因素：給藥途徑可能增強(qiáng)免疫原性，但并不會(huì)產(chǎn)生免疫原性 1. 2019年以前，也就是Eprex主要采用皮下給藥途徑 的時(shí)候，這種病例相當(dāng)少見(jiàn) 2. 在使用其他促紅細(xì)胞生成物質(zhì)的人群中很少有 PRCA 病例的報(bào)道，而這些藥物同樣廣泛的采用皮 下注射途徑Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019加拿大腎臟病協(xié)會(huì)委員會(huì)的觀點(diǎn)雖然報(bào)道的絕

15、大多數(shù)PRCA病例牽促使Eprex產(chǎn)生免疫原性的潛在因素PRCA病例與不含人血清白蛋白的預(yù)注式注射器的引入存在時(shí)間上的相關(guān)性預(yù)注式注射器中含有的硅油小滴在一定條件下可能促進(jìn)蛋白的集聚，從而誘導(dǎo)抗促紅素抗體的產(chǎn)生藥品分發(fā)環(huán)節(jié)中操作不當(dāng)以及缺乏溫度控制Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2019促使Eprex產(chǎn)生免疫原性的潛在因素PRCA病例與不含人

16、血 小結(jié)：皮下給藥的作用安全給予一種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵在于這種蛋白在溶液中的穩(wěn)定性日益風(fēng)行的皮下給藥途徑不可能促發(fā)PRCA病例數(shù)的上升給藥途徑不會(huì)賦予免疫原性2019年以前或是使用其他皮下注射的促紅細(xì)胞生成的藥物，都鮮有患者發(fā)生純紅細(xì)胞再障因此更大的可能是，九十年代末Eprex配方的改變導(dǎo)致了它相對(duì)的不穩(wěn)定性，而皮下給藥則加劇了這種不穩(wěn)定性 小結(jié)：皮下給藥的作用安全給予一種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵在于這種蛋白在貯藏的影響Eprex 貯存于2 8，不宜冷凍與振蕩，避光保存柜藏期限18(注射器中)或24個(gè)月(玻璃瓶中)羅可曼 貯存于2 8 可離開(kāi)冰箱達(dá)3(注射器中)或5天(玻璃瓶和暗盒中)柜藏期限24(注射器和暗盒

17、中)或36個(gè)月(玻璃瓶中)Eprex and NeoRecomon SmPCs貯藏的影響Eprex Eprex and NeoReco導(dǎo)致Eprex免疫原性的潛在因素PRCA的發(fā)生和無(wú)HAS的Eprex注射劑應(yīng)用之間的暫時(shí)關(guān)系注射器中的硅油滴在特定條件下可能導(dǎo)致促紅素的聚集，從而導(dǎo)致抗促紅素抗體的形成在Eprex分發(fā)過(guò)程中缺乏溫度控制以及不合理的使用Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Informat

18、ion No. 5;27 August 2019導(dǎo)致Eprex免疫原性的潛在因素PRCA的發(fā)生和無(wú)HAS的皮下給藥的優(yōu)勢(shì)比靜脈給藥更有效在相對(duì)較低的劑量下就能將血紅蛋白維持在相同的靶目標(biāo)水平所需劑量的減少導(dǎo)致治療成本的降低最近對(duì)27項(xiàng)前瞻IV/SC對(duì)比研究的meta分析(n=916)在皮下注射促紅素的患者中平均劑量的減少達(dá)48IU/千克體重/周平均每年每位患者節(jié)約$ 1,761Besarab et al Am J Kidney Dis 2019;40:439-446皮下給藥的優(yōu)勢(shì)比靜脈給藥更有效Besarab et al A皮下給藥的優(yōu)勢(shì)皮下給藥途徑允許自我給藥，從而有利于患者的獨(dú)立并能增進(jìn)依

19、從性皮下給藥的羅可曼能夠通過(guò)一種用戶友好的自我給藥裝置(Reco-Pen)1,2給予皮下給藥的羅可曼可以每周一次給藥3,4從而減少患者針刺之苦而且對(duì)患者更方便1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Invest 2000;20:151-1582 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 2019;16:A1373 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-20194 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-125皮下給藥的優(yōu)勢(shì)皮下給藥途

20、徑允許自我給藥，從而有利于患者的獨(dú)立每周一次皮下給藥的羅可曼 在穩(wěn)定血液透析病人中的兩項(xiàng)羅可曼 研究(combined n=331)Weiss et 2019：羅可曼每周一次與每周2 3次給藥，在維持血紅蛋白水平方面同樣安全有效Locatelli et al 2019：羅可曼每周一次與沒(méi)周3次治療，在維持紅細(xì)胞比容方面療效一致，劑量需求相當(dāng)Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-2019Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-125每周一次皮下給藥的羅可曼 在穩(wěn)定血液透析病人中的兩項(xiàng)羅可曼

21、每周一次皮下給藥的羅可曼羅可曼每周一次的皮下給藥與每周3次給藥同樣耐受性良好1,2沒(méi)有注射局部疼痛的報(bào)道1,2強(qiáng)有力的臨床證據(jù)表明，與促紅素相比，相當(dāng)劑量的羅可曼皮下給藥所引起的局部不適要輕得多31 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2019-20192 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2019;40:119-1253 Veys et al Clin Nephrol 2019;49:41-44每周一次皮下給藥的羅可曼羅可曼每周一次的皮下給藥與每周3對(duì)于透析病人和慢性腎臟病病人，美國(guó)和歐洲的指南都傾向于采用皮下

22、給藥的方式EBPG Nephrol Dial Transplant 2019;14(Suppl 5)NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 2019;30(Suppl 3):192-240NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2019;37(Suppl 1):182-238對(duì)于透析病人和慢性腎臟病病人，美國(guó)和歐洲的指南都傾向于采用皮小 結(jié)美國(guó)和歐洲的指南都傾向皮下給藥所需劑量和減少似的治療成本降低鼓勵(lì)自我給藥羅可曼皮下給藥能通過(guò)Reco-Pen自我給藥能夠每周一次給藥比促紅素皮下給藥所引起的注射部位疼痛明顯輕微由于與Eprex相關(guān)的PRCA病例越來(lái)越多，因此，為了保護(hù)皮下給藥途徑的益處，在檢測(cè)到抗促紅素抗體之前，我們有必要考慮更換促紅素種類小 結(jié)美國(guó)和歐洲的指南都傾向皮下給藥歐盟所采取的管理模式國(guó)家模式傳統(tǒng)