細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀與抗生素的選擇應(yīng)用

1、致病細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應(yīng)用一、細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀1.肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌的耐藥性增加是一個(gè)全球性的趨勢(shì)。在美國(guó)，90 年代，耐青霉素肺炎鏈球菌（ PRSP）僅 10，不到10 年則升至50以上。在我國(guó)，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率平均為 5，而廣州地區(qū)高達(dá) 11.8。目前，肺炎鏈球菌對(duì)磺胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)的耐藥率已很高，并且在不繼地上升。葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌（MRS ），包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA ），臨床分離的葡萄球菌中，其比例一直呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，在歐美國(guó)家已升至近年的 60 85。在我國(guó)， 1999 年，上海、廣州、武漢和北京的 MRS 的檢出率分別達(dá)到 70、 45

2、、28、和 50。上海檢測(cè)顯示， MRSA 、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（ MRSE ）和凝固酶陰性葡萄球菌（ MRSCN ）的檢出率分別為 64.5 、 84.2和 72.7，而 MRSA 和 MRSE 對(duì)萬(wàn)古霉素依然敏感 （ 100）。美國(guó)和日本已出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌 （ VRSA ），而我國(guó)目前尚未發(fā)現(xiàn)。3.大腸桿菌與克雷伯氏菌根據(jù)廣州地區(qū)13 家三甲醫(yī)院1999 年 2000 年分離的菌株數(shù)量來(lái)看，大腸桿菌和克雷伯氏菌（即容易產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL S）的細(xì)菌）的比率占大部分，其中產(chǎn) ESBLSR 比率逐年上升?？偘l(fā)生率由1999 年的 35.8升至 2000 年的 49

3、。對(duì)多數(shù)抗生素來(lái)說(shuō)這兩種菌的敏感率呈下降趨勢(shì)，其中產(chǎn)ESBLS 的敏感率更低。大腸桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥現(xiàn)象已十分嚴(yán)重。近十年來(lái)，我國(guó)大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率從3左右升50以上，而各種喹諾酮類(lèi)藥物（包括新一代的喹諾酮類(lèi)）之間交叉耐藥程度也極嚴(yán)重。根據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)協(xié)作組的報(bào)告，1998 1999 年大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星、 氧氟沙星、司帕沙星、曲線沙星的耐藥率分別為58.7、60.7、65.6、67.4。產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的 內(nèi)酰胺酶（ AmpC ）的細(xì)菌AmpC 酶常見(jiàn)于枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌、奇異變形桿菌等，往往在抗生素使用過(guò)程中產(chǎn)生，三代頭孢即使對(duì)少量的AmpC也無(wú)能為力。我國(guó)細(xì)菌流行

4、分布及耐藥監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示馬斯平對(duì)易產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌屬的細(xì)菌總體敏感率僅為74，對(duì)典型代表株陰溝腸桿菌的敏感性僅71， AmpC酶對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素酶抑制劑復(fù)合物也耐藥，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素高度敏感。嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，且臨床分離率逐年增高。本菌對(duì)幾乎所有 內(nèi)酰胺類(lèi)包括碳青霉烯類(lèi)抗生素均不敏感， 對(duì)其敏感率相對(duì)較高的有復(fù)方新諾明（ 87.1）、替卡西林克拉維酸（ 69.0）和二甲胺四環(huán)素。6.流感嗜血桿菌根據(jù)北京、上海、廣州三地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，流感嗜血桿菌對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素還非常敏感，只對(duì)復(fù)方新諾明和四環(huán)素的耐藥性增高。二、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生（一）細(xì)菌的耐藥性迅速

5、發(fā)展的原因不合理使用抗生素是導(dǎo)致耐藥細(xì)菌增加和細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的原因。細(xì)菌的每一種耐藥機(jī)制都由不同的耐藥基因所控制，這些耐藥基因可由突變產(chǎn)生，也可以通過(guò)增殖過(guò)程垂直傳播，或者通過(guò)質(zhì)粒、 噬菌體、 轉(zhuǎn)座子等可移動(dòng)的遺傳物質(zhì)在相同或不同種屬細(xì)菌間水平傳播。環(huán)境中細(xì)菌耐藥基因的存在和抗菌藥物的使用是影響細(xì)菌耐藥性形成和發(fā)展的兩個(gè)主要因素。在耐藥基因存在的前提下，不合理使用抗生素使細(xì)菌中的耐藥亞群逐漸發(fā)展成為優(yōu)勢(shì)群，最終導(dǎo)致耐藥菌的大量出現(xiàn)。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，過(guò)度用藥（過(guò)高檔次、過(guò)長(zhǎng)療程、或不必要的用藥）是導(dǎo)致耐藥菌增加的主要原因；在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，用量不足 （劑量不足、 療程過(guò)短、階梯式用藥或使用假冒偽

6、劣藥品）也同樣可以導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的擴(kuò)散。此外，抗生素在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)方面的濫用也是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的重要原因。自從第三代頭孢菌素被廣泛應(yīng)用以來(lái)，細(xì)菌耐藥性發(fā)展比以往任何時(shí)期更迅速，更猛烈。藥幾乎對(duì)所有的 內(nèi)酰胺抗生素都耐藥。（二）細(xì)菌耐藥性的生物化學(xué)機(jī)制滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生：（ 1） 內(nèi)酰胺酶： 質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體突變使細(xì)菌產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶 （主要有ESBL和 AmpC 酶）。通過(guò)水解或非水解方式破壞內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致抗生素失活。碳青霉烯類(lèi)藥物有效地克服了細(xì)菌滅活酶產(chǎn)生的耐藥性。2） 氨基糖苷類(lèi)鈍化酶：革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等可產(chǎn)生鈍化酶，例如：乙酰轉(zhuǎn)移酶（ AAC ）、磷酸轉(zhuǎn)移

7、酶（ APH ）、核苷轉(zhuǎn)移酶（ AAD ），它們可以滅活此類(lèi)抗生素。（ 3）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：某些革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌、D 群鏈球菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，使氯霉素失去抗菌活性。4） 紅霉素酯酶和其他滅活酶：革蘭氏陰性桿菌如大腸埃希菌中可分離到紅霉素酯酶，水解紅霉素使之失活?？咕幬餄B透障礙：1） 細(xì)菌外膜蛋白的缺失：可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，如銅綠假單胞菌失去特異必外膜蛋白 D2 后對(duì)亞胺培南發(fā)生耐藥。2） 細(xì)菌外膜上的特殊藥物泵出系統(tǒng)：使菌體內(nèi)的藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。這是需要能量的過(guò)程，能對(duì)多種抗生素發(fā)生作用，如對(duì)四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類(lèi)、氯霉素。（ 3）外膜屏障 :G

8、 細(xì)菌菌膜通透性變化轉(zhuǎn)大， 膜孔蛋白通道非常兒狹窄， 能對(duì)大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏障使細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù) G 細(xì)菌產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶，外膜屏障與 內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用，即膜通透性降低的作用可使有效的酶滅活系統(tǒng)加強(qiáng)。如綠膿桿菌的耐藥。藥物通透性改變可使細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、碳青霉烯類(lèi)抗生素敏感性降低。（ 4）細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌在不利于其生長(zhǎng)的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多糖使細(xì)菌相互粘連形成菌膜， 從而構(gòu)成一種附著于病灶表面或?qū)Ч軆?nèi)的膜狀物，其對(duì)人體的致病性表現(xiàn)為：第一，菌膜釋放浮游菌造成慢性感染急性發(fā)作，如慢性支氣管炎急性發(fā)作； 第二， 藻酸鹽

9、會(huì)導(dǎo)致變態(tài)免疫疾病， 如彌漫性泛細(xì)支氣管炎。菌膜內(nèi)的細(xì)菌被藻酸鹽形成的膜包著，其毒力下降，多數(shù)抗生素很難穿透藻酸鹽膜，膜內(nèi)細(xì)菌仍然生長(zhǎng)，且與巨噬細(xì)胞無(wú)法相互作用， 一旦菌膜脫落， 裸菌脫出，就會(huì)形成致病原。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有抗藻酸鹽作用，可在菌膜上形成孔穴， 進(jìn)入菌膜內(nèi)層。 同時(shí)可聯(lián)合使用有效藥物通過(guò)孔穴穿透菌膜，達(dá)到殺滅菌膜內(nèi)部細(xì)菌的作用。碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)綠濃桿菌的膜通透性最強(qiáng)，但用10 倍 MIC的藥物作用于菌膜形成的綠膿桿菌，細(xì)菌存活率仍有70。若將克拉霉素（對(duì)綠膿桿菌無(wú)活性）與此藥物聯(lián)合，則對(duì)膜形成菌的作用效果與裸菌完全相同。藥物作用靶位的改變：紅霉素 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素紅霉素 內(nèi)酰

10、胺類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素糖肽類(lèi)抗生素青霉素氯霉素青霉素青霉素 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素喹諾酮類(lèi)抗生素青霉素耐 內(nèi)酰胺酶青霉素喹諾酮類(lèi)抗生素1） 核糖體靶位酶親和力的改變：導(dǎo)致對(duì)四環(huán)素、紅霉素、喹諾酮、氨基糖苷類(lèi)、甲氧嘧啶、磺胺類(lèi)的耐藥。2） 核糖體位點(diǎn)的改變引起對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和林可霉素類(lèi)抗生素耐藥。3） DNA 螺旋酶的改變引起腸桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)抗生素耐藥的重要機(jī)制，4） 核酸合成途徑中序列靶位酶的改變導(dǎo)致對(duì)磺胺甲氧嘧啶耐藥，二氫葉酸還原酶改變致甲氧嘧啶耐藥。5） 青霉素結(jié)合蛋白（ PBP）發(fā)生改變：抗生素不能與之結(jié)合或親和力降低，則產(chǎn)生耐藥，如金葡萄菌中 PBP 轉(zhuǎn)變?yōu)?

11、PBP2，后者為低親和力的的結(jié)合蛋白而耐藥；大腸桿菌埃希菌中 PBP3 改變，引起頭孢氨芐和其他頭孢抗生素耐藥；產(chǎn)氣腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌通過(guò)結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)亞胺培南耐藥；腸球菌基因編碼產(chǎn)生肽聚糖上一種前體蛋白，阻礙萬(wàn)古霉素和肽鏈間相互作用而導(dǎo)致耐藥；近來(lái)也發(fā)現(xiàn)了對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性下降的金葡菌，和胞漿中39KD蛋白的形成及相當(dāng)數(shù)量肽聚糖層的破壞有關(guān)。馬斯平對(duì)多種PBP 有高度親和力， 能克服以往 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素之不足。酶抑制劑復(fù)合物如頭孢哌酮舒巴坦能增強(qiáng)藥物對(duì)PBP2和 PBP的親和力，對(duì)耐甲氧西林金葡菌（MRSA ）效力增強(qiáng)。代謝途徑改變腸球菌可利用獲得的亞葉酸參與代謝過(guò)程，因而對(duì)磺胺甲氧嘧

12、啶發(fā)生耐藥。 PBP 介導(dǎo)的耐藥性在 G 菌比 G 菌中更常見(jiàn)和更要，其中最常見(jiàn)的是耐甲氧西林金葡菌（MRSA ）這種耐藥性一但出現(xiàn)，同源的PBP 染色體基因可部分轉(zhuǎn)移至相關(guān)菌株，并在細(xì)菌中迅速擴(kuò)散而對(duì)人體健康造成嚴(yán)重威脅。表 1臨床常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制菌種抗生素葡萄球菌肺炎鏈球菌腸球菌流感嗜血桿菌淋病奈瑟菌腦膜炎奈瑟菌腸桿菌科主要機(jī)制其他機(jī)制產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變青霉素結(jié)合蛋白改變藥物泵出、 DNA 螺旋酶細(xì)胞壁障礙改變核蛋白體靶位改變藥物泵出青霉素結(jié)合蛋白改變核蛋白體靶位改變低親和力青霉素結(jié)合蛋內(nèi)酰胺酶白氨基糖苷類(lèi)鈍化酶核蛋白體位點(diǎn)改變結(jié)合蛋白改變內(nèi)酰胺酶氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶內(nèi)酰

13、胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變產(chǎn)生 ESBL氨基糖苷類(lèi)鈍化酶 DNA 螺旋酶改變銅綠假單胞菌 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白改變氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)鈍化酶核蛋白體位點(diǎn)改變喹諾酮類(lèi)抗生素DNA 螺旋酶改變胞壁障礙三、抗生素的應(yīng)用（一）應(yīng)用抗生素的原則：1） 熟悉選用藥物的適應(yīng)癥、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)。2） 按照患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理選用，即所謂經(jīng)驗(yàn)用藥。3） 及早確立感染性疾病的病原診斷 （確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)用藥） ，分離和鑒定病原體后必須作細(xì)菌藥敏試驗(yàn)，為先用窄譜抗生素提供依據(jù)。4） 在下列情況下，嚴(yán)加控制或盡量避免應(yīng)用抗生素：A 預(yù)防用藥B 皮膚和

14、粘膜等局部用藥C 病毒性感染和發(fā)熱原因不明者D 聯(lián)合用藥必須有明確指征（二）關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性用藥1.經(jīng)驗(yàn)性用藥：在抗感染治療中仍有一定地位。但是，所謂經(jīng)驗(yàn)性用藥絕不是簡(jiǎn)單盲目地采用廣譜抗生素， 而必須建立在臨床醫(yī)生對(duì)特定區(qū)域特定人群致病的流行情況和耐藥情況充分了解的基礎(chǔ)上。 當(dāng)然， 在治療過(guò)程中， 仍必須及時(shí)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)治療方案進(jìn)行認(rèn)證或修改。 對(duì)免疫功能低下的病人， 為了避免感染擴(kuò)散， 經(jīng)驗(yàn)用藥顯得更為重要。2.對(duì)危重病人的用藥：一但診斷確立就開(kāi)始應(yīng)用廣譜抗生素，劑量要足，即所謂猛擊。過(guò)去在抗生素治療上曾有個(gè)誤區(qū)， 即所謂階梯或升級(jí)治療， 其中包括按醫(yī)生級(jí)別、 按藥物檔次等。要一

15、步到位（當(dāng)然不能越位） ，開(kāi)始不足（包括劑量、療程、藥物檔次）將給治療帶來(lái)難于彌補(bǔ)的結(jié)果。3.降階梯治療：即是抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，它具有兩個(gè)特點(diǎn)：其一，開(kāi)始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有的致病菌；其二，隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，更有針對(duì)性。 第 22 屆國(guó)際化療會(huì)議闡述了對(duì)ICU 中院內(nèi)獲得性感染適當(dāng)起始治療的明確概念，對(duì)降階梯治療予以充分肯定。使之（三）關(guān)于預(yù)防用藥有人認(rèn)為， 清潔的非植入性外科或婦產(chǎn)科手術(shù)應(yīng)盡量避免預(yù)防性應(yīng)用抗生素。 需要使用者一般選擇第二代頭孢菌素，用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，于術(shù)前半小時(shí)（一般主張?jiān)诼樽碚T導(dǎo)期）給一次劑量， 術(shù)期超過(guò)小時(shí)者可追加一個(gè)劑量。 所謂術(shù)前

16、三天， 術(shù)后三天的用法是一個(gè)誤區(qū)。（四）關(guān)于二重感染長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素后， 敏感菌受到抑制， 而未被抑制者則乘機(jī)大量繁殖， 出現(xiàn)抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程的新感染，此外免疫功能低下的病人也易繼發(fā)感染，這些統(tǒng)稱為二重感染。在廣譜抗生素中，泰能99經(jīng)腎排泄，極少排入膽和胃腸道，不引起腸道菌群失調(diào)。因而不會(huì)導(dǎo)致腸道二重感染。要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)， 結(jié)合臨床情況并判斷是否用抗真菌藥，如病人是否有免疫功能下降、應(yīng)用激素等?？拐婢詈脩?yīng)用二性霉素B，可從小劑量開(kāi)始。（五）關(guān)于聯(lián)合用藥1.聯(lián)合用藥應(yīng)用的條件：（ 1）抗菌譜應(yīng)盡量廣，聯(lián)合應(yīng)用的兩種藥物，其抗菌譜相互補(bǔ)充；2） 聯(lián)合的兩者至少一種對(duì)病原菌具有高度的抗菌活性，另一種

17、也不宜為細(xì)菌對(duì)之呈高度耐藥者；3） 細(xì)菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈現(xiàn)協(xié)同或累加作用。4） 兩者具有相似的藥物動(dòng)力學(xué)特征，即吸收、分布、代謝、排泄基本一致。2.聯(lián)合用藥的指征：1） 病因未明的嚴(yán)重感染；2） 單一藥物不能控制的混合感染；3） 較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥性的可能者；4） 聯(lián)合后使毒性較大的藥物劑量得以減少。聯(lián)合用藥實(shí)例：碳青霉烯類(lèi)抗生素克拉霉素形成菌膜的綠膿桿菌 內(nèi)酰胺類(lèi)氯霉素腦脊液藥物濃度增加磷霉素抗生素骨組織藥物濃度增加（六）幾種常見(jiàn)耐藥致病菌的抗生素選擇耐青霉素肺炎葡萄球菌（ PRSP）：對(duì)低中度感染可加大青霉素用量或改用廣譜頭孢菌素；對(duì)高度耐藥菌感染可選用三代頭孢菌素中的

18、頭孢噻肟或頭孢曲松，必要時(shí)聯(lián)用萬(wàn)古霉素，也可選擇第四代頭孢或碳青霉烯類(lèi)亞胺培南、米洛培南、必安培南、帕尼培南。耐甲氧西林金葡菌（ MRSA ）：萬(wàn)古霉素為首選，嚴(yán)重病例單用無(wú)效時(shí)加用阿米卡星、磷霉素、或利福平。超廣譜 內(nèi)酰胺酶（ ESBL ）細(xì)菌：選用 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物替卡西林克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦，頭霉素類(lèi)（頭霉素） 、氧頭孢烯類(lèi)（拉氧頭孢） 、碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南） 、氨基糖苷類(lèi)。4. 質(zhì)粒介導(dǎo)的 內(nèi)酰胺酶 （ Amp ）細(xì)菌： 選用第四代頭孢菌素馬斯平、 碳青霉烯類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)。綠膿桿菌：選用頭孢他啶、碳青霉烯類(lèi)、哌拉西林、阿米卡星。嗜麥芽窄食單胞菌： 選用復(fù)方新諾明、替卡西林克拉

19、維酸、 二甲胺四環(huán)素。本菌對(duì) 內(nèi)酰胺類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)耐藥。屎腸球菌： 選用萬(wàn)古霉素。 個(gè)別耐藥菌采用萬(wàn)古霉素、 氨基糖苷類(lèi)和 內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合用藥。陰溝腸桿菌：選用碳青霉烯類(lèi)、第四代頭孢菌素馬斯平或阿米卡星。9.不動(dòng)桿菌： 選用碳青霉烯類(lèi)或 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物替卡西林克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦。10. 什么情況下碳青霉烯類(lèi)可作首選藥：碳青霉烯類(lèi)是目前最有效的抗生素，本著一步到位不要越位的原則，正確使用對(duì)治療、對(duì)病人、對(duì)保護(hù)藥物本身都有好處。對(duì)有危重病人而不是多重感染時(shí)暫不用，若有綠膿桿菌耐藥菌株出現(xiàn)即是用藥指征。有以下情況之一者可作首選：1） 危及生命的感染、多器官感染；2） 明確的 ESBL 感染；3） 免疫功能不足的患者；4） 已用過(guò)多種抗生素?zé)o效時(shí)。四、藥械科的任務(wù)加強(qiáng)合理用藥的宣傳定期總結(jié)本機(jī)構(gòu)的用藥情況堅(jiān)持藥師下臨床了解合理用藥情況加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)建立藥物咨詢服務(wù)。鐘子期聽(tīng)懂了俞伯牙的琴音