低劑量納洛酮對氯胺酮抗局麻藥致驚厥作用的影響

1、低劑量納洛酮對氯胺酮抗局麻藥致驚厥作用的影響【摘要】目的觀察氯胺酮ketaine,KT對羅哌卡因(rpivaaine,R)、布比卡因(bupivaaine,B)、利多卡因lidaine,L致驚厥作用的影響，以及低劑量納洛酮nalxne,NL對此效應(yīng)的影響。方法腹腔注射低劑量納洛酮10ng/kg，5in后腹腔注射氯胺酮10g/kg，再過5in后腹腔注射致驚厥劑量的羅哌卡因、布比卡因、利多卡因分別為89.5g/kg、100g/kg、60g/kg，觀察小鼠驚厥的持續(xù)時間、驚厥次數(shù)和驚厥率。并用序貫法測定腹腔注射氯胺酮20g/kg5in后，羅哌卡因、布比卡因、利多卡因致驚厥ED50。結(jié)果氯胺酮20g/

2、kg能增加羅哌卡因、布比卡因、利多卡因致驚厥的ED50P0.05或P0.01；低劑量納洛酮與氯胺酮合用可以縮短利多卡因驚厥持續(xù)時間、減少驚厥次數(shù)P0.05或P0.01；低劑量納洛酮對氯胺酮抗羅哌卡因、布比卡因驚厥持續(xù)時間、驚厥次數(shù)、驚厥發(fā)生情況無明顯影響(P0.05)。結(jié)論在本實驗條件下，氯胺酮可以增強羅哌卡因、布比卡因、利多卡因致驚厥作用，低劑量納洛酮可以增強氯胺酮抗利多卡因驚厥的作用?！娟P(guān)鍵詞】低劑量納洛酮；氯胺酮；部分麻醉藥；驚厥Abstrat:bjetiveTbservetheantinvulsantatinfketaine(KT)nnvulsininduedbyrpivaaine(R

3、),bupivaaine(B)andlidaine(L)asellastheeffetsfbinedadinistratinfl-dsenalxne(NL)andKTnthenvulsininduedbyR,BandL.ethdsAldsefNL(10ng/kg)asadinisteredintraperitneally(ip),flledbyadinistratinfKT(10g/kg)atanintervalf5in,andindutindsesfR,BandL(89.5g/kg,100g/kgand60g/kg)ip.Theduratin,tiesandratefnvulsinerent

4、ed,andtheED50valuesfR,BandLeredeterined5inafterKT(20g/kg)ipinjetininiebysequentialethd.ResultsTheED50valuesfR,BandLereelevatedbyKT(20g/kg)(P0.05,P0.01).Theadinistratinfl-dseNLbinedithKTuldshrtentheL-induednvulsinduratinandreduethenvulsinties(P0.05,P0.01),hilel-dseNLhadnsignifianteffetntheantinvulsiv

5、eatinfKTntheduratin,tiesandratefnvulsininduedbyRandB(P0.05).nlusinKetaineanintensifythenvulsiveeffetinduedbyrpivaaine,bupivaaineandlidaine,hileldsesfnalxneanstrengthentheantinvulsantatinfketainenlidaine-induednvulsin.Keyrds:l-dsenalxne;ketaine;lalanesthetis;nvulsin羅哌卡因(rpivaaine,R)、布比卡因(bupivaaine,B

6、)、利多卡因lidaine,L因局麻作用強而廣泛應(yīng)用于臨床，但過量使用或誤入血管均會因為血藥濃度過高而引起驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性1-4。我們以前的研究說明氯胺酮(ketaine,KT)可以對抗小鼠電刺激引起的驚厥5，但氯胺酮對羅哌卡因、布比卡因、利多卡因等局麻藥引起的驚厥是否有影響尚未見報道。我們的研究還說明，小劑量納洛酮(nalxne,NL)可增強氯胺酮的鎮(zhèn)痛效應(yīng)6，但低劑量納洛酮能否增強氯胺酮的抗驚厥作用未見報道。本實驗旨在觀察低劑量納洛酮對氯胺酮抗羅哌卡因、布比卡因、利多卡因等局麻藥致驚厥作用的影響。1材料和方法1.1實驗動物昆明種小鼠180只，清潔級，由徐州醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，雌雄

7、并用，體重223g。實驗前1天使小鼠熟悉實驗室環(huán)境，自由攝食飲水，每日下午2：00進(jìn)展給藥與實驗。1.2藥物鹽酸氯胺酮注射液(江蘇省恒瑞股份消費,批號：H32022820)，納洛酮注射液北京凱因生物技術(shù)，批號：20221105，甲磺酸羅哌卡因注射液海南斯達(dá)制藥，批號：0706030，鹽酸布比卡因注射液上海禾豐制藥，批號：080206，鹽酸利多卡因注射液(上海朝暉藥業(yè)，批號：071211)。各藥均以生理鹽水NS稀釋至所需濃度，注射容積均為0.1l/kg。1.3動物分組及處理1.3.1氯胺酮對羅哌卡因、布比卡因、利多卡因驚厥ED50的影響按分層隨機區(qū)組設(shè)計，將90只小鼠均分為6組n=15：NS組N

8、S+R、NS+B、NS+L組，腹腔注射，KT組KT+R、KT+B、KT+L，腹腔注射。采用序貫法7測定預(yù)先腹腔注射氯胺酮20g/kg或生理鹽水(0.1l/kg)5in后，再腹腔注射羅哌卡因89.5kg/kg、布比卡因(100g/kg)、利多卡因(60g/kg)局麻藥的驚厥ED50。1.3.2低劑量納洛酮對氯胺酮抗3種局麻藥驚厥作用的影響按分層隨機區(qū)組設(shè)計，將120只小鼠分為3大組，每大組40只，分別用于3種局麻藥實驗，每大組再均分為4小組，每組10只?？沽_哌卡因致驚厥作用的實驗：NL組、NL+KT組皮下注射納洛酮(10ng/kg)、其余組注射生理鹽水；5in后KT組、NL+KT組腹腔注射氯胺酮

9、(10g/kg),其余組注射生理鹽水，再5in后各組腹腔注射羅哌卡因89.5g/kg?？估嗫ㄒ蝮@厥作用的實驗：操作同前，只是將羅哌卡因交換為腹腔注射利多卡因100g/kg。抗布比卡因驚厥作用的實驗：分為NS、NL11ng/kg、NL210ng/kg、NL3100ng/kg組；NS組注射生理鹽水、NL組皮下注射各劑量納洛酮，5in后各組腹腔注射氯胺酮，再5in后各組腹腔注射布比卡因60g/kg。1.3.3驚厥判斷指標(biāo)8動物興奮性明顯增高，活動增強、跳躍、奔跑，因肢體痙攣體位不能平衡而倒地。驚厥持續(xù)時間：從第一次驚厥開場到末次驚厥完畢為止。1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0進(jìn)展數(shù)據(jù)處理和分析。

10、實驗數(shù)據(jù)以s表示，組間比擬用單因素方差分析和q檢驗，兩組ED50比擬采用t檢驗，率的比擬采用似然比2檢驗，P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1氯胺酮對羅哌卡因、布比卡因、利多卡因驚厥ED50的影響與NS組NS+R、NS+B、NS+L比擬，KT組KT+R、KT+B、KT+L致驚厥ED50明顯進(jìn)步P0.05或P0.01。說明氯胺酮有拮抗羅哌卡因、布比卡因、利多卡因致小鼠驚厥的作用。見表1。表1氯胺酮對羅哌卡因、布比卡因、利多卡因驚厥ED50影響與各NS組比擬：*P0.05，*P0.01轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.2低劑量納洛酮對氯胺酮抗羅哌卡因驚厥作用的影響低劑量納洛酮對氯胺酮抗羅哌卡因致驚厥

11、作用影響無統(tǒng)計學(xué)意義P0.05。見表2。表2低劑量納洛酮對氯胺酮抗羅哌卡因驚厥作用的影響2.3低劑量納洛酮對氯胺酮抗利多卡因驚厥作用的影響低劑量納洛酮與氯胺酮合用可以縮短利多卡因驚厥持續(xù)時間，減少驚厥次數(shù)P0.05或P0.01。見表3。表3低劑量納洛酮對氯胺酮抗利多卡因驚厥作用的影響與NL+KT比擬：*P0.05，*P0.012.4低劑量納洛酮對氯胺酮抗布比卡因驚厥作用的影響與NS組比擬,NL+KT合用各組小鼠驚厥持續(xù)時間、驚厥次數(shù)、未驚厥數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)意義P0.05。見表4。表4低劑量納洛酮對氯胺酮抗布比卡因驚厥作用的影響3討論驚厥是局麻藥中毒常見而又重要的病癥，在臨床上時有發(fā)生。一般認(rèn)為是局

12、麻藥的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反響使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮作用與抑制作用的平衡失調(diào)有關(guān)3，9，抗驚厥是防治局麻藥中毒的重要措施。我們以往的研究說明，氯胺酮有抗驚厥的作用5，11，在本實驗中也說明20g/kg的氯胺酮可增大利多卡因、布比卡因、羅哌卡因的驚厥ED50。但其抗局麻藥致驚厥確實切機制尚無定論，有文獻(xiàn)報道，氯胺酮的抗驚厥作用與阻斷NDA受體濃度極度相近12，還有實驗證明這種抗驚厥作用可能與GABA-BDZ受體有關(guān)，故推測氯胺酮的抗驚厥作用可能與NDA和GABA系統(tǒng)有關(guān)13。我們以往的研究說明，小劑量40ng/kg的納洛酮能增強氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用。在本實驗中，我們分別用89.5g/kg、100g/kg、60

13、g/kg的利多卡因、布比卡因、羅哌卡因制作驚厥模型，在預(yù)先腹腔注射低劑量10ng/kg納洛酮后5in，再腹腔注射低于可以抗局麻藥致驚厥作用的氯胺酮10g/kg，觀察低劑量納洛酮能否增強氯胺酮抗局麻藥的致驚厥作用。結(jié)果說明，低劑量納洛酮可以增強氯胺酮抗利多卡因致驚厥作用，可能是納洛酮通過影響內(nèi)阿片肽到達(dá)改變GABA能神經(jīng)元活動，進(jìn)而產(chǎn)生對驚厥發(fā)作的調(diào)節(jié)14，但詳細(xì)機制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。但是對羅哌卡因、布比卡因的致驚厥作用無明顯影響，可能因為納洛酮的劑量偏低，要想到達(dá)一個既能增強氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用，又能增強其抗驚厥作用的劑量需要繼續(xù)探索。綜上所述，氯胺酮可拮抗局麻藥的致驚厥毒性，因此氯胺酮與

14、局麻藥復(fù)合麻醉可能是合理的，且低劑量納洛酮能增強氯胺酮抗利多卡因的致驚厥作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1戴體俊麻醉藥理學(xué)2版北京：人民衛(wèi)生出版杜，2022：92-942DiianniS,Rssi,asatiA,etal.Spinalanesthesia:anevergreentehniqueJAtaBied，2022，79(1)：9-17.3pelandSE,LaddLA,GuXQ,etal.TheeffetsfgeneralanesthesiantheentralnervusandardivasularsystetxiityflalanesthetisJAnesthAnalg，2022，106(5):1

15、429-1439.4SatsuaeT,Tanaka,SaitS,etal.nvulsinsafterrpivaaine300gfrbrahialplexusblkJBrJAnaesth，2022，101(6):860-862.5孟晶，戴體俊，段世明,等.氯胺酮、依托咪酯、異丙酚抗電驚厥的實驗研究J.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2022，244：283-285.6卓九五，龐訓(xùn)雷，張麗，等.小劑量納洛酮對氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的影響J.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2022，271:5-7.7孫瑞元.定量藥理學(xué).北京：人民教育出版社，1987：203-214.8徐叔云，卞如濂，陳修.藥理學(xué)實驗方法學(xué).3版,北京:人民衛(wèi)生出版社，2022：863.9葛志軍，戴體俊，曾因明.羅哌卡因在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展J.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2022,27(2):103-105.10LeneS,DiianniS,asatiA，etal.Pharalgy，txilgy，andlinialusefnelngatinglalanesthetis,rpivaaineandlevbupivaaineJAtaBied，2022，79(2)：92-105.11孟晶，段世明，戴體俊.氯胺酮的抗驚厥作用及對兔呼吸、血壓的影響J