氣體信號分子硫化氫的心臟保護作用研究

1、氣體信號分子硫化氫的心臟保護作用研究【摘要】氣體信號分子家族由一氧化氮、一氧化碳和硫化氫等內(nèi)源性氣體小分子組成，發(fā)揮重要的生物學效應。已經(jīng)證實硫化氫在多個系統(tǒng)中有重要的生理調(diào)節(jié)作用，本文重點綜述其在心血管系統(tǒng)中的心臟保護作用，包括抑制心臟缺血再灌注損傷、負性調(diào)節(jié)心臟代謝消耗和抗心臟氧化應激等?！娟P鍵詞】氣體；硫化氫；心臟1內(nèi)源性氣體信號分子硫化氫硫化氫hydrgensulfide，h2s是一種無色，有很強的臭雞蛋氣味的有毒氣體。人類認識并研究其毒性作用已有300多年的歷史，然而h2s的生理作用直到上世紀90年代才被逐漸認識。h2s在生物體內(nèi)可由內(nèi)源性酶催化生成，受體內(nèi)代謝途徑的調(diào)控，生理濃度下

2、有特定生理功能，已經(jīng)證實其在神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌、消化等多個系統(tǒng)中具有特定的生理調(diào)節(jié)作用。h2s的體內(nèi)濃度遠遠低于其產(chǎn)生毒性的濃度，它和一氧化氮n、一氧化碳一并稱為氣體信號分子，組成氣體信號分子家族1，2。2硫化氫在體內(nèi)的合成調(diào)節(jié)h2s是一種弱酸，在體內(nèi)1/3以氣體h2s形式存在，2/3以硫氫化鈉nahs形式存在，h2s與nahs存在動態(tài)平衡，這樣既保證了h2s在體內(nèi)的穩(wěn)定，又不改變內(nèi)環(huán)境的ph值。h2s在脂溶性溶劑中的溶解度為水中的5倍，故可自由通過細胞膜1。內(nèi)源性h2s的代謝途徑還不非常清楚，可能通過以下途徑：大局部在血紅素氧化下變?yōu)槎嗔蚧衔铮俳?jīng)肝臟中硫化物氧化酶的氧化生成硫代硫酸鹽，

3、最后在肝、腎中被亞硫酸鹽氧化酶催化和在谷胱甘肽激發(fā)下生成硫酸鹽而經(jīng)尿排出；小局部在硫醇-s-轉(zhuǎn)甲基作用下甲基化而生成低毒性的甲硫醇和甲硫醚；另有小局部h2s以原形從呼吸道排出。內(nèi)源性h2s的生成與代謝見圖11，2。3硫化氫的心臟保護作用3.1緩解缺血再灌注損傷的心臟保護作用已經(jīng)證實h2s對缺血再灌注心臟以及心肌細胞、代謝抑制心肌細胞都有保護作用，該作用機制可能涉及心肌細胞katp通道68，通過增加心肌細胞katp通道的開放頻率，從而對缺血再灌注心臟起到保護作用8；肌漿網(wǎng)katp通道和/或線粒體katp離子通道911；katp/活化蛋白激酶pk/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶erk1/2和磷脂酰肌醇3激酶p

4、i3k/絲氨酸蘇氨酸激酶akt信號通路12；緩解缺血再灌注心肌細胞內(nèi)鈣超載，一方面促進肌漿網(wǎng)重拾胞內(nèi)游離鈣，一方面通過依賴pk的na+/a2+交換機制13；緩解缺血損傷中n的缺乏11，14；上調(diào)和活化環(huán)氧化酶-2ylxygenase-2，x-215；保護心肌細胞的線粒體功能16；抑制心肌細胞凋亡16，17。內(nèi)源性h2s對代謝抑制的心肌也有保護作用11，且參與ipisheiprenditining，缺血預適應的心臟保護作用9。心臟缺血時會內(nèi)源性合成大量的h2s來緩解心肌損傷，由se合成的內(nèi)源性h2s參與內(nèi)毒素的心肌保護作用第二時間窗10。心臟特異高表達se的小鼠-h-gl-tg鼠可以增加心臟的h

5、2s合成，而降低缺血再灌注的損傷程度16。近來合成得到的釋放h2s的雙氯乙酚衍生物s-雙氯乙酚對于缺血再灌注心臟也有保護作用。作為外源性h2s的供體，其心臟保護作用與nahs類似，與開放katp離子通道有關，并呈現(xiàn)濃度依賴性地緩解n合成酶抑制劑惡化心肌缺血損傷的不利作用。sdhanr17等人研究h2s對約克郡yrkshire豬的缺血再灌注心臟損傷的影響，結果顯示外源性h2s對于大型哺乳動物缺血再灌注心肌損傷也有緩解改善和心臟保護作用。因為心臟對于缺血情況極其敏感，供體心臟保存一直是心臟移植的一大障礙，有研究檢測h2s保存供體心臟的才能，發(fā)現(xiàn)其心臟保護作用優(yōu)于圣thas溶液7。圖1h2s的生成與

6、代謝3.2負性調(diào)節(jié)心臟代謝消耗的心臟保護作用代謝率降低的動物，其重要器官比方大腦、腎臟以及心臟等缺血損傷會有所緩解18。gengb等42022年首次提醒外源性h2s對離體心臟和活動大鼠的心臟都有負性肌力作用，可能與開放心臟組織的katp離子通道有關。2022年發(fā)表在siene的一篇論文報道使用h2s2080pp在小鼠上能誘導出類似冬眠的狀態(tài)，吸入h2s的小鼠短時間5in內(nèi)很快就降低了超過50%的代謝率，且伴隨體溫進展性下降19。進一步研究發(fā)現(xiàn)吸入h2s對小鼠代謝率和心臟代謝功能都有一定的抑制作用，而所有發(fā)生改變的指標在停頓h2s吸入后10in內(nèi)都恢復到正常程度，說明h2s對于小鼠生理活動有局部

7、代謝抑制作用，且影響是可逆的，h2s吸入可能通過抑制竇房結活動而致心動過緩20。有人推測h2s的代謝抑制作用可能保護生物缺血或者重傷情況下的重要內(nèi)臟器官，可是對于大型哺乳動物羊的研究結果顯示，吸入h2s對小鼠的代謝抑制作用并沒有出如今羊身上，所以h2s能否保護缺血和重傷情況下重要人體內(nèi)臟還有待深化研究18。另外，h2s可以拮抗異丙腎上腺素激活大鼠心室肌-腎上腺受體的作用，且拮抗異丙腎上腺素引起的環(huán)磷酸腺苷ap程度升高和福斯高林frsklin激活ap活性的作用，說明h2s負性調(diào)節(jié)心臟的-腎上腺受體，其機制可能是通過抑制ap的活性21。3.3改善心肌氧化應激損傷的心臟保護作用研究發(fā)現(xiàn)外源性h2s對

8、異丙腎上腺素的致氧化應激作用有拮抗作用，能有效降低脂質(zhì)過氧化物的生成，體外試驗證實h2s能直接去除過氧化氫和超氧負離子22。作為同型半胱氨酸的代謝產(chǎn)物，h2s反應性抑制高同型半胱氨酸的大鼠心肌損傷作用23，該研究發(fā)現(xiàn)：高同型半胱氨酸血癥hhy大鼠的心肌組織中se活性和h2s含量都降低，體外細胞試驗結果也顯示h22呈濃度依賴性降低心肌細胞se的活性；另一方面，h2s反應性抑制hhy引起的乳酸脫氫酶ldh釋放和脂質(zhì)過氧化物的生成，逆轉(zhuǎn)其導致的心肌線粒體呼吸抑制作用，改善其誘導的心肌線粒體呼吸酶的功能異常，降低其引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激標志物糖調(diào)節(jié)蛋白78gluse|regulatedprtein78的表達

9、，說明h2s對hhy引起的心肌細胞氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激損傷有拮抗作用，對氧化應激損傷的心臟有保護作用。4展望因氣體分子獨有的理化特點和信號傳導機制特性，比方分子孝自由通過胞膜、作用可以不依賴與之對應的膜受體、細胞學效應可以依賴，也可以不依賴第二信使的介導等，氣體信號分子家族迅速成為近期的研究熱點。h2s作為第三號氣體信號分子，其生理病理意義以及在藥物開放方面的討論正得到越來越深化、越來越全面的研究。對h2s心臟保護作用更全面地理解將為心臟病理狀態(tài)或者疾病以及心臟移植手術方面提供更好的預防治療和處理方法。在新藥開發(fā)方面，目前已經(jīng)成功合成了能釋放h2s的雙氯乙酚衍生物，即s-雙氯乙酚，前期研究說明

10、其能有效地緩解非類固醇類消炎藥即母體藥物的副作用，而近期研究發(fā)現(xiàn)其也具備心臟保護作用。另外還有研究說明h2s能有效保護供體心臟，其在心臟移植方面有較好的應用前景。然而對于近來才擺脫有毒氣體稱號成為內(nèi)源性氣體信號分子的h2s，有關其研究起步比擬晚，范圍還比擬局限，在心臟方面的研究主要集中于缺血保護、代謝抑制等，對于心律失常、心肌組織重構等方面研究比擬少，期望隨著硫化氫研究的深化和開展，其在心臟方面的生理調(diào)節(jié)作用將更多被提醒，在心臟疾病防治方面的應用也將獲得長足進步。【參考文獻】1firuis,distruttie，iring，etal.theeergingrlesfhydrgensulfidei

11、nthegastrintestinaltratandlivej.gastrenterlgy,2022,131(1):259-271.2angr.tspany，threesard:anh2sbethethirdendgenusgaseustransitter？j.faseb，2002;16(13):1792-1798.3henp,pddarr，tipaev，etal.hysteineetablisinardivasularellsandtissues:ipliatinsfrhyperhysteineiaandardivasulardiseasej.advenzyeregul,1999,39:93

12、-109.4gengb,yangj，qiy，etal.h2sgeneratedbyheartinratanditseffetsnardiafuntinj.biphysresun,2022,313(2):362-368.5zhuyz,angzj，hp，etal.hydrgensulfideanditspssiblerlesinyardialisheiainexperientalratsj.japplphysil,2022,102(1):261-268.6jhansend,ytrehusk，baxtergf.exgenushydrgensulfide(h2s)prtetsagainstregina

13、lyardialisheia|reperfusininjury|evidenefrarlefkatphannelsj.basiresardil,2022,101:53-60.7hux,lit，bis，etal.pssiblerlefhydrgensulfidenthepreservatinfdnrratheartsj.transplantpr,2022,39(10):3024-3029.8zhangz,huangh，liup，etal.hydrgensulfidentributestardiprtetinduringisheia|reperfusininjurybypeningkatphann

14、elsj.anjphysilpharal,2022,85(12):1248-1253.9bianjs，yngq,pantt,etal.rlefhydrgensulfideintheardiprtetinausedbyisheiprenditiningintheratheartandardiayytesj.jpharalexpther,2022,316(2):670-678.10sivarajaha,dnald，thieerann.theprdutinfhydrgensulfideliitsyardialisheiaandreperfusininjuryandntributesttheardip

15、rtetiveeffetsfprenditiningithendtxin，butntisheiaintheratj.shk,2022,26(2):154-161.11pantt,fengzn，lees，etal.endgenushydrgensulfidentributesttheardiprtetinbyetabliinhibitinprenditiningintheratventriularyytesj.jurnalfleularandellularardilgy,2022,40:119-130.12huy,henx，pantt，etal.ardiprtetininduedbyhydrge

16、nsulfideprenditininginvlvesativatinferkandpi3k/aktpathaysj.physilgialhangefvieeurjphysi,2022,455:607-616.13pantt,nekl，hulf，etal.h2sprenditining|induedpkativatinregulatesintraellularaliuhandlinginratardiyytesj.ajphysilellphysil,2022,294(1):169-177.15hulf,pantt，nekl，etal.ylxygenase-2ediatesthedelayeda

17、rdiprtetininduedbyhydrgensulfideprenditininginislatedratardiyytesj.pflugersarh,2022,455(2):971-978.17sdhanr,leentsrt，fengj，etal.theeffetsftherapeutisulfidenyardialapptsisinrespnsetisheia|reperfusininjuryj.eurjardithrasurg,2022,33(5):906-913.18hauzip,ntetv，henuelb，etal.h2sinduedhypetablisinieisissing

18、insedatedsheepj.respirphysilneurbil,2022,160(1):109-115.19erib,ike，arkbr.h2sinduesasuspendedaniatin|likestateiniej.siene,2022,308:518.20gianpv,rberts，binglany，etal.inhaledhydrgensulfide:arapidlyreversibleinhibitrfardiaandetablifuntinintheusej.anesthesilgy,2022,108:659-668.21yngq,pantt，hulf，etal.negativeregulatinfbeta|adrenergifuntinbyhydrgensulphide